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Sesión Monográfica Procesos linfoproliferativos postTPH e infecciones por VEB Isidro Jarque 14 de febrero de 2008 Virus respiratorios comunitarios (todos los periodos, incidencia epidémica) Aspergilosis, CMV Alo-TPH Mieloablativo (con EICH) No Mieloablativo (con EICH) Virus herpes simplex Bacterias encapsuladas Bacteriemia por mucositis Bacteriemia de CVC, Candidemia CGP & BGN VHH-6, ADV VVZ VEB Pneumocystis Aspergilosis, CMV, VVZ Bacteriemia de CVC, Candidemia Bacterias encapsuladas VHS Aspergilosis, VHH-6, ADV TSCU Bacteriemia Candidemia VEB Bacteriemia de CVC, Candidemia Aspergilosis Candidemia Auto-TPH CMV, VVZ Neutropenia Inmunidad celular / EICH aguda Mucositis Mucositis asociada a EICH RIESGOS Inmunidad celular y humoral / EICH crónica CVC 0 - Preinjerto Alta incidencia 30 – Post-injerto Baja incidencia 100 - Tardía 360 Días post-TPH Infección por VEB Lítica Latente Células epiteliales Celular Control inmune Humoral VEB y linfomagénesis ELPT Introducción • Complicación conocida desde hace más de tres décadas (Penn et al, 1969) • Amplio espectro de trastornos linfoproliferativos, generalmente de células B • La mayoría de ELPT se asocian a la infección por VEB CAJÓN DE SASTRE + Incidencia de ELPT según el órgano trasplantado Órgano Incidencia (%) Riñón 1 Hígado 2,2 Corazón 3,4 Pulmón 1,8-7,9 Corazón-Pulmón 9,4 Intestinal 7-11 Multivisceral 13-33 Medula ósea <1 ELPT-VEB Clínica • Presentación variable – Adenopatías – Hepatoesplenomegalia – Masas extraganglionares – Inespecífica (fiebre, pérdida incremento de LDH) de peso, dolor, • Diagnóstico diferencial con infecciones o EICH ELPT-VEB Clínica • Mayor incidencia de enfermedad diseminada y de curso fulminante en receptores de alo-TPH (comparando con TOS) • Elevada mortalidad (80-90%) • Afectación del SNC ( 15%) • Momento de presentación: primeros 6 meses post-TPH (mediana de 70-90 días). – Desde 1 semana a 9 años post-trasplante ELPT tras TPH Estudio Período Tipo de TPH Baker, 2003 1974-2001 Auto-TPH y aloTPH (U. Minnesota) N 3.372 (2.179 alo) Incidencia acumulada 1,4% a los 20 años (71% de pts <1 año) todos menos 1 en alo-TMO 0,6% a los 15 años (75% de pts <1 año) Socie, 2000 (IBMTR/U. Washington) 1964-1992 Alo-TPH por LA infantil 3.182 alo Curtis, 1999 (IBMTR/U. Washington) 1964-1992 Alo-TMO 18.014 alo 1% a los 10 años (82% de pts <1 año) Witherspoon, 1989 (U. Washington) 1970-1987 Alo-TPH y autoTPH por leucemia o AA 2.246 (1.993 alo) 0,7% a los 18 años (auto y alo) (75% de pts <1 año) ELPT-VEB Factores de Riesgo • Durante el primer año: – DNE o disparidad HLA (RR=4,1) – Depleción de células T (RR=12,7) – Uso de ATG (RR=6,4) o AcMo anti-CD3 (RR=43,2) para profilaxis o tratamiento de EICH. • Incidencia de ELPT: 8% con dos factores de riesgo y 22% con tres factores de riesgo • Después del primer año: EICH crónica (RR=4). Curtis RE, et al. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood 1999; 94: 2208–16. ELPT-VEB Factores de Riesgo Alo-TPH no mieloablativo • • • • • • N=70 1999-2003 2 casos de ELPT (incidencia de ELPT 3%). Acondicionamiento con Flu/Cy/alemtuzumab. VEB positivo, LDCGB, origen del donante. Presentación 6-7 meses post-TPH, rápidamente mortales. Snyder MJ, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder following nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation. Am J Surg Pathol 2004;28:794-800. ELPT-VEB Factores de Riesgo TSCU • • • • N=272 1993-1999 5 ELPT (incidencia: 2% a los 2 años). Presentación post-TSCU – Mediana: 6 meses – Extremos: 4-14 meses • 1 diagnosticado en la autopsia. Barker JN, et al. Low incidence of Epstein-Barr virus-associated posttransplantation lymphoproliferative disorders in 272 unrelated-donor umbilical cord blood transplant recipients. Biol Blood Marrow Transplant 2001;7:395-9. ELPT-VEB Factores de Riesgo TSCU • Universidad de Minnesota • N=335 • Incidencia global de complicaciones por el VEB 4,5% (total 15 casos, con 5 adultos) • Incidencia global de ELPT: 3% – Acondicionamiento mieloablativo 3,3% – Acondicionamiento no mieloablativo 7% – Uso de ATG 21% Brunstein C, et al. Marked increased risk of Epstein–Barr virus-related complications with the addition of antithymocyte globulin to a nonmyeloablative conditioning prior to unrelated umbilical cord blood transplantation. Blood 2006; 108: 2874–80. ELPT-VEB Factores de Riesgo • • • • • • • • TSCU Período de estudio: 1997-2007 N=124 Acondicionamiento con ATG ELPT: 4 pacientes (incidencia global: 3%). Edad: 31-49 años. Todos seropositivos para VEB Presentación entre el 2º y 7º mes post TSCU Tratamiento con rituximab (375 mg/m2) • Sólo una paciente completó las 4 dosis previstas (sigue viva más de 2 años después) Paciello ML, et al. Enfermedad linfoproliferativa post-trasplante (ELPT) asociada a virus de Epstein-Barr (VEB) tras trasplante de sangre de cordón umbilical. XLIX Reunión Nacional AEHH. Pamplona, 2007. ELPT-VEB Factores de Riesgo TSCU • 7 casos de ELPT en niños (4 niñas) tras TSCU (1 múltiples unidades, 1 no mieloablativo). • Median de edad 3 años (extremos, 1-16). • Intervalo hasta ELPT 4 meses (extremos, 2 semanas-9 meses). • Monomorfa 5 casos • Antecedentes de infección en los receptores • No se detectó genoma en las muestras de cordón • Origen investigado en 5 casos – Origen del huésped en 2 con fallo de injerto – Origen del donante en 3 con injerto completo Gong JZ, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder after umbilical cord blood transplantation in children. Am J Surg Pathol. 2006;30:328-36. ELPT-VEB Monitorización 1 gEq/105 CMSP= 3 gEq/mg ADN= 20 gEq/mL Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46. ELPT-VEB Monitorización Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46. ELPT-VEB Monitorización Equivalencias 1 gEq/105 CMSP= 3 gEq/mg ADN= 20 gEq/mL Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46. ELPT-VEB Monitorización Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46. ELPT-VEB Monitorización • Viremia por VEB ELPT • Tras alo-TPH, viremia por VEB frecuente (29%65%) • Las pruebas de PCR detectan diferentes loci en el genoma del VEB. • El tiempo de duplicación de la carga viral del VEB puede ser de 46–56 h, por lo que la PCR debe hacerse al menos cada semana. ELPT-VEB Monitorización • El componente de la sangre periférica (células mononucleares de sangre periférica, sangre total, plasma o suero) usado para la PCR difiere entre estudios. • Cuantificación en plasma – Rápida y simple – Factible en pacientes con linfocitopenia ELPT-VEB Monitorización • Sensibilidad en pacientes con clínica de ELPT: 78-100% • Sensibilidad en pacientes sin clínica (diagnóstico precoz): 50-80%. – Valor predictivo positivo muy variable (reactivación subclínica del VEB detectable por PCR hasta en 2/3 de receptores de TPH). ELPT-VEB Monitorización • • • • 39 alo-TPH seguidos durante 1 año Umbral: > 100 gEq/mL en sangre o plasma Positivización: 16 (41%) a los 34 días (extremos 1-139). Enfermedad por VEB: 7/16 (18% de los TPH) – – – – 3 ELPT (8% de los TPH) 1 mielitis 1 encefalitis 2 reactivaciones con fiebre • ELPT en 20 pacientes de alto riesgo (disparidad HLA, DNE, intensidad reducida): 3 (15%) • Asociación significativa al acondicionamiento con ATG. Kinch A, et al. Post-transplant lymphoproliferative disease and other Epstein-Barr virus diseases in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation after introduction of monitoring of viral load by polymerase chain reaction. Scand J Infect Dis 2007;39:235-44. ELPT-VEB Monitorización • La carga viral en plasma se asoció mejor con la enfermedad por VEB que la carga viral en sangre. • El corte en 1.000 gEq/mL de plasma distinguió la enfermedad por VEB de la viremia asintomática, pero no la ELPT de otras enfermedades por VEB. • Monitorización semanal en plasma en pacientes de alto riesgo en los 3 meses tras TPH. Kinch A, et al. Post-transplant lymphoproliferative disease and other Epstein-Barr virus diseases in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation after introduction of monitoring of viral load by polymerase chain reaction. Scand J Infect Dis 2007;39:235-44. ELPT-VEB Opciones terapéuticas • Incremento de la actividad de linfocitos T citotóxicos – Reducción de la inmunosupresión – Terapia con células T específicas • Reducción de la masa tumoral – Terapia anti-células B: rituximab – Quimioterapia • Reducción/Erradicación de la infección por VEB – Antivíricos: Cidofovir ELPT-VEB Tratamiento anticipado Rituximab (375 mg/m2, dosis única) Estudio N Tipo de TPH Van Esser, 2002 49 Depleción T Dominietto, 2004 77 Disparidad HLA y DNE Método PCR-RT semanal en plasma Umbral 1000 gEq/mL Pacientes tratados Curación (%) 15 (31%) 93 11 (14%) 91 Enfermedad linfoproliferativa posttrasplante (ELPT) asociada a virus de Epstein-Barr (VEB) tras trasplante de sangre de cordón umbilical Paciello ML, Jarque I, Sempere A, Sanz J, Alberola C, Senent L, Pérez-Sirvent ML, Cervera J, Sanz MA, Sanz GF. Servicios de Hematología y Anatomía Patológica, Hospital Universitario La Fe, Valencia. ELPT asociada a VEB tras TSCU Métodos • • • • • • Período de estudio: 1997-2007 N=124 Acondicionamiento: BU, TT, ATG, con CY o FLU Profilaxis de la EICH: CsA + PDN Profilaxis con valganciclovir en CMV-positivos Diagnóstico de ELPT: citometría de flujo, clonalidad B, PCR positiva para VEB, histopatología ELPT asociada a VEB tras TSCU Resultados • • • • • • ELPT: 4 pacientes (3 mujeres) Incidencia global: 3%. Edad: 31-49 años. Todos seropositivos para VEB Presentación entre el 2º y 7º mes post TSCU Tratamiento con rituximab (375 mg/m2) • Sólo una paciente completó las 4 dosis previstas (sigue viva más de 2 años después) ELPT asociada a VEB tras TSCU Resultados Caso Dx Edad/ Sexo HLA Régimen Día 0 Día ELPT Evolución 1 LMA 38/F 5/6 BU-CY-TT-ATG 23-06-00 +220 Muerte (+241) 2 AA 31/F 4/6 FLU-CY-ATG 28-07-05 +116 Viva en RC 3 LMMC 49/M 5/6 BU-TT-FLU-ATG 20-07-06 +177 Muerte (+202) 4 EH 33/F 4/6 BU-TT-FLU-ATG 20-02-07 +59 Muerte (+59) ELPT-VEB Conclusiones • La ELPT es una complicación grave pacientes sometidos a alo-TPH • El principal factor de riesgo es el uso de ATG • La precocidad del tratamiento es crucial para el éxito terapéutico • La monitorización frecuente de la carga viral por PCR en plasma (desde el día +30) permite el tratamiento anticipado con anti-CD20