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NEUROBIOLOGÍA
del
AMOR
Sustrato biológico
de la
MONOGAMIA
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
AMOR
Infidelidad
receptores
Humanos
genes
Motivación
Pasión
Afecto duradero
Microsatélites
Pálido ventral
MONOGAMIA
DOPAMINA
fMRI
Emociones
VASOPRESINA
SALUD
Núcleo accumbens
Apareamiento
Sistemas de Recompensa
Lazos de pareja
OXITOCINA
Reproducción
Cuidado de los hijos
Roedores
de la pradera
ESTRÉS
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
I.
INTRODUCCIÓN
II.
NEUROBIOLOGÍA DEL AMOR
III. NEUROBIOLOGÍA DE LA MONOGAMIA
IV. BASES GENÉTICAS LAZOS DE PAREJA
V.
APLICACIONES EN MEDICINA
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
III. NEUROBIOLOGÍA DE LA MONOGAMIA
Estudios en roedores
1. Concepto
2. Roedores monógamos y promiscuos
3. Historia de los roedores de la Pradera
4. Sustrato neuroquímico de la monogamia
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Habilidad para amar y
establecer vínculos duraderos
Áreas cerebrales
Circuitos neurales
de recompensa
Moléculas!!
OXITOCINA (OT)
VASOPRESINA (AVP)
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
OT y AVP
MEMORIA SOCIAL
(reconocimiento de los individuos)
ESTABLECIMIENTO
APEGO DURADERO
MONOGAMIA
VÍNCULOS DURADEROS...
“ AMOR DE POR VIDA”
“AMOR ETERNO”
“HASTA QUE LA MUERTE LOS SEPARE”
¿quiénes?
Entonces…
¿habrá amor eterno en todos los individuos?
NO…
/. . \
^
Parejas que establecen fuertes lazos emocionales
y sociales duraderos
no son la regla!!
Sólo el 3% de los mamíferos son monógamos
y.... en serie!
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Aunque,
todos los individuos
tienen suficiente OT y AVP
¿Por qué sólo unos expresan
apego social duradero y
otros no?
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
1. Concepto
MONOGAMIA
• Arcaico: “práctica de casarse una vez en la vida”
• “El estado de estar casado con una sola persona a la vez”
• “La condición o práctica de tener una sola pareja en un
período de tiempo”
• “Un sistema de apareamiento”
• “Un sistema social con énfasis en la asociación a largo
plazo o enlace de pareja macho-hembra y el cuidado de
la cría por ambos padres”
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
MONOGAMIA
Definición operacional
Conjunto de conductas no frecuentes con
características reproductivas
que juntas definen monogamia
MONOGAMIA
•
Cohabitación de macho y hembra y
asociación selectiva de la pareja a largo
plazo en períodos de crianza o no
•
Agresión selectiva dirigida hacia miembros
no familiares de la especie
•
Atención intensa de la pareja a la cría
•
Regulación social de procesos de
reproducción tales como inducción de estro y
ovulación
•
Prevención de incesto y actividad
reproductiva de individuos adultos dentro de
un grupo familiar
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Animales
Monógamos
Animales Monógamos
Aves:
Albatros
Águila
Cuervos
Loros
Pinguinos
Mamíferos:
Orcas
Roedores de la Pradera
Hombre
Crustáceos
Camarones Tiger Pistol
Isopados
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
2. Roedores “ratoncitos del campo”
monógamos y promiscuos
Los roededores Microtinae
excelente modelo para estudiar el sustrato
neural de la monogamia y apego social
Microtinae de la Pradera y
Microtinae de la Montaña
exhiben fascinantes
diferencias en conducta social,
pero con una
homología genética de más del 99%!!
Estos roedores además están relacionados con otros como
ratas y ratones para más estudios de comparación
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Ratoncitos campestres
(Roedores Microtus)
• Monógamos
Prairie (de la Pradera)
Pine
• Promiscuos
Montane (de la Montaña)
Meadow
Roedores Microtinae
Roedor de la PRADERA
(Microtus ochrogaster)
Conducta sexual MONÓGAMA
Sue Carter
Roedor DE LA MONTAÑA
(Microtus montane)
Conducta sexual PROMISCUA
> 99% homología genética con los de
la PRADERA
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Género Microtus
Roedores de la PRADERA
Roedores de la MONTAÑA
Microtus ochrogaster
Microtus montane
MONÓGAMOS
PROMISCUOS
Muy sociables
Forman relaciones duraderas
después del apareamiento
Viven en sitios con escasos
recursos
Solitarios, No sociables
Promiscuos
No muestran preferencia de pareja
después del apareamiento
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
MONOGAMIA Y ECONOMIA
Conducta adaptativa ECONÓMICA cuando
el ambiente es hostil con pocos recursos de
comida
Roedores Microtus meadow promiscuos
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Macho y hembra
Roedor monógano
de la pradera
Orden: Rodentia vole
Familia: Cricetidae
Género: Microtus
Especie: Microtus ochrogaster
Estos animalitos son un
excelente modelo
de MONOGAMIA en el
campo y en el laboratorio
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Macho y hembra
Roedor monógano
de la Pradera
Desde inicios de los años 90 varios
grupos se han dedicado al estudio
de la formación de apego
de pareja en estos roedores
Susan Carter OT y monogamia
Thomas Insel OT AVP
en conducta social compleja
Larry Young y Zuoxin Wang
biología molecular, genética
T. Insel NIMH
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
El roedor de la PRADERA
Microtinae ochrogaster
• Es muy sociable y forma después del
apareamiento lazos duraderos con la pareja
• El macho prefiere la compañia de la pareja y
exhibe una conducta agresiva hacia otros
miembros de la especie
• La pareja cuida del nido, da atención intensa
y prolongada a la cria, ésta se queda en el
nido, incluso varias semanas después del
destete.
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Roedores de la PRADERA
con una cría
Lazos de por vida
con la pareja y cuidado de
la cría por ambos padres
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Roedores de la PRADERA
El macho se muestra agresivo
ante un intruso en el nido
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Roedores de la PRADERA
El macho cuidando una cría
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
DIFERENCIAS ENTRE ROEDORES Microtinae
CONDUCTA
PRADERA
MONTAÑA
SISTEMA DE
APAREAMIENTO
Monógamo
Promiscuo
CUIDADO DE LA CRIA
Ambos padres
Madre
PREFERENCIA DE
PAREJA
Alta 
Baja 
AGRESIÓN SELECTIVA
Alta 
Baja 
CONTACTO SOCIAL
Alto 
Bajo 
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Así…
Los roedores de la PRADERA monógamos
están unidos de por vida a su pareja!!
Mientras que…
Los roedores de la MONTAÑA están
“felizmente” libres de la adicción conocida
como AMOR
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
3. La historia de los
ratoncitos “fieles” de la pradera…
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Historia de amor
en los Roedores de la Pradera
• Primer encuentro
“Amor a primera olida”
Exploración olfativa – Feromonas –
Liberación de NE, estado de manía, pérdida de sueño,
Estrés, aumento de cortisol
Típico de las primeras fases de amor apasionado
•
Habituación a la pareja luego del reconocimiento
Se reduce cortisol y estrés
Relajación de la pareja
•
Apareamiento 48 hs después del encuentro,
Inicio del estro, cambios neuroquímicos masivos
Apareamiento por 24 hs consecutivas!!
Aumento DA, OT yAVP
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
“amor a primera olida”
Neurogénesis y migración de la zona subventricular
al bulbo olfatorio en roedores de la pradera
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Historia de amor
en los Roedores de la Pradera
• Formación
•
de preferencia de pareja
– Adicción a la pareja –
Conducta monógama
-hippies a conservadores-
La pareja construirá y defenderá el nido, criará
los hijos y permanecerá junta de por vida…
colorin…colorado… ?
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
¿Cuál es la Química
detrás de
esta conducta compleja??
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
4. Sustrato neuroquímico de la monogamia
1. DA y Sistemas de recompensa
2. Neuropéptidos OT y AVP
Establecimiento de preferencia de pareja
-reconocimiento social-
3. Distribución de receptores OT y AVP
4. Resumen Pradera vs Montaña
5. Circuito neural de la monogamia
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Otros
• Hormonas gonadales
Apego social SIN esteroides,
¿ “amor platónico” ??
• Opioides en apego y recompensa
acciones a través de óxido nítrico
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Para que ocurra APEGO DE PAREJA se necesita:
1. Sistema de RECOMPENSA (DA)
- PLACER 2. Sistema de RECONOCIMIENTO de la pareja (OT, AVP)
- MEMORIA SOCIAL-
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
4.1 Dopamina y sistemas de recompensa
DA en núcleo accumbens (N. Acc)
y el apareamiento en machos de la PRADERA
DOPAC/DA
control
no apareado
apareado
N. Accumbens
NAcc
Aragona et al J. Neurosci 23: 3483, 2003
El apareamiento aumenta el turnover DA en N. Acc,
pero no en caudado putamen ni en NPV (micropunchs)
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Se han desarrollado Modelos para
estudiar cuantitativamente componentes
conductuales de la MONOGAMIA,
como:
Formación de preferencia de pareja
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
MEDICIÓN DE PREFERENCIA DE LA PAREJA
(Test conductual)
Se hace después del apareamiento o cohabitación con
una “pareja”
El roedor experimental se coloca en un espacio con libre
acceso a tres cámaras
• En una está la PAREJA (verde)
• En otra está un roedor CONTROL “extraño” (amarilla)
• Neutral
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Cámara de la
PAREJA
Cámara neutral
Cámara del
EXTRAÑO
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Tiempo pasado en la cámara (MIN)
No hay preferencia
Preferencia de la pareja
X
N
X
P
Más tiempo en cámara
neutral
Más tiempo en cámara
con la pareja
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
El roedor de la PRADERA
Pasa más tiempo en la cámara de la pareja (verde)
que en las cámaras neutral o del extraño (amarillo)
lo que indica preferencia por la pareja.
El roedor de la MONTAÑA
No muestran preferencia alguna, indicando
ausencia de apego social inducido por el
apareamiento.
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
4.1 Dopamina en sistemas de recompensa
Tiempo de contacto (min)
Drogas DA
ip
en machos de la PRADERA
pareja
extraño
Salina
Halo 0.4mg Halo 4.0 mg
pareja
extraño
Salina
Apo 0.5mg Apo 5.0mg
Apo 50mg
J. Neurosci 23: 3483, 2003
Antagonistas DA BLOQUEAN la preferencia de la pareja
luego del apareamiento.
Agonistas DA AUMENTAN la preferencia de la pareja a dosis
bajas aun sin apareamiento previo
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Drogas DA
en N. Acc
Tiempo de contacto (min)
pareja
extraño
CSF
Halo 4ng
en machos de la PRADERA
N.Acc
CSF
Apo 0.04 ng Apo 4 ng
pareja
extraño
CP
Apo+Halo
Apo 0.04 ng
J. Neurosci 23: 3483, 2003
Antagonistas DA BLOQUEAN la preferencia de pareja luego del apareamiento
Agonistas DA INDUCEN preferencia de pareja a dosis bajas aun sin apareamiento
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
DA Sistema de Recompensa
es crítica
para la formación de preferencia de pareja
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
4.2 Neuropéptidos
Afecto,
apego,
fidelidad,
monogamia
NEUROPÉPTIDOS
OXITOCINA y VASOPRESINA
NEUROHORMONAS
y
NEUROMODULADORES
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
NEUROPÉPTIDO
OXITOCINA
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gln
NEUROPÉPTIDO
VASOPRESINA
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gln
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Hipotálamo
ANT
POST
HIPÓFISIS
OT y AVP
como neurohormonas
Hipófisis
posterior
Acción sobre blancos
periféricos
OT: mus uterino, contracción
Hipófisis
anterior
mamas, secreción leche
AVP: riñón, retención de agua
vasos, constricción
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
NEURONAS
SINAPSIS
FUNCIÓN CEREBRAL
CONDUCTA
OT y AVP
como NEUROMODULADORES
Actúan en
ÁREAS CEREBRALES ESPECÍFICAS
sobre
RECEPTORES ESPECÍFICOS
para
MODULAR
FUNCIÓN NEURONAL
Y
CONDUCTA
OXITOCINA
VASOPRESINA
Inducción contacto social
Conductas sociales positivas
Lazos de Formación preferencia de
pareja
pareja
Selección de pareja
Lazos sociales y de pareja
Formación de apego social
Procesamiento sensorial,
memoria
Recompensa, atención,
aprendizaje , memoria
Disminuye agresión (más en
hembras)
Conducta territorial (más en
machos)
Seguridad Relajación y bienestar
emocional
Disminuye ansiedad y estrés
Disminuye glucorticoides
Reproducción, conducta sexual
Acción
periférica Liberación al nacimiento,
contracción uterina
Atracción
Disminuye ansiedad
Componentes de respuesta de
estrés
Modula liberación de corticoides
Aumenta presión arterial
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
OXITOCINA
Hace al animal más sociable
(S.Carter 1992)
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
OXITOCINA icv
CONDUCTAS
OXITOCINA
Conducta de afiliación
+++
Conducta sexual
+++
Maternal
+++
Memoria social
++
Young et.a l; 1998. Trends in Neuroscience.
OT se asocia con seguridad emocional!
OT es clave en la conducta sexual y reproductiva
Desde el inicio de “enamoramiento” a sus consecuencias….
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Para que ocurra APEGO DE PAREJA se necesita:
Sistema de RECONOCIMIENTO de la pareja (OT, AVP)
- MEMORIA SOCIALCada vez que los ratoncitos de la Pradera
se reencuentran se activan estos circuitos
de memoria social
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Uso Ratones knock-out en
estudio de la conducta
Para estudiar la conducta social
Young y col. han usado ratones knock-out
con deleciones nulas en genes de:
oxitocina
receptores OT
receptores AVP
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Ratones k-o OT tienen AMNESIA SOCIAL
La misma hembra
Nueva
hembra
OT ausente
OT presente
Ratón wt muestra habituación a la pareja, rápido reconocimiento
Ratón k-o de OT no muestra habituación a la pareja
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Ratones knock out sin OT AMNÉSICOS
No pueden reconocer o recordar a nadie,
No pueden formar lazos de pareja,
No pueden ser monógamos!!
Inyecciones de OT en estos animales producen
reconocimiento social temporal!!
OT en la amígdala medial
es necesaria
para el reconocimiento social
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
RECOMPENSA y RECONOCIMIENTO SOCIAL
En los roedores de Pradera una vez “flechados”,
Circuitos OT y AVP
hacen un puente al
Circuito de Recompensa (N. Acc)
Esto hace que se repitan las conductas
que producen placer y satisfacción con
la misma pareja
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Un poco de cocaína
o
apareamiento por 24 h
Aumenta la liberación
de
DA en N. Acc
y esto hace
“sentirse bien”
a todo mamífero
incluido el hombre
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Pero,
Por qué unos ratoncitos campestres
son monógamos y otros no?
Si ambos tienen DA, OT y AVP!!!
Cuál es la diferencia???
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
LA DIFERENCIA
ESTÁ
EN LA
DISTRIBUCIÓN
DE LOS
RECEPTORES OT Y AVP !!
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
4.3 Diferente distribución de receptores OT y AVP
en R. Pradera vs. Montaña
T. Insel 1992 distribución de receptores OT
T. Insel 1994 distribución de receptores AVP
L. Young 1999 ratón transgénico con el receptor AVP V1aR
DISTRIBUCIÓN DE RECEPTORES
OT Y AVP
DIFERENTE
CONDUCTA SOCIAL DIFERENTE
EN
RATONCITOS CAMPESTRES!!!
Técnicas empleadas en Microtus y ratones,
DISTRIBUCIÓN DE RECEPTORES OT y AVP
Y FORMACIÓN DE APEGO DURADERO
• Enlace de receptores con antagonistas marcados
• Manipulación farmacológica: inyecciones de drogas
• Manipulación genética:
transferencia genética por vectores virales
animales knock out
Young et al en Emory University
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Receptores para Oxitocina (OT)
R. PRADERA
R. MONTAÑA
N. Acc tiene receptores OT
N. Acc NO tiene receptores OT
Con el apareamiento se libera
DA y OT
También siente placer por DA
liberada con el apareamiento.
Esto le produce gran placer
con la pareja
Pero,
no lo relaciona con la pareja,
porque OT no tiene donde actuar!
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Diferente distribución de Receptores OT
PRADERA
MONTAÑA
Young et.al; 1998. Trends in Neuroscience
Hay más receptores de OT en N. Acc
(S. Recompensa) en R. PRADERA
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
El R. de la MONTAÑA diría,
“el sexo es fabuloso”
Pero,
el de la PRADERA diría,
“el sexo con ESTA pareja es
grandioso!!
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Para el RECONOCIMIENTO
se necesita de:
SOCIAL,
1. Receptores OT en N. Acc
hembras de la pradera
Y
2. Receptores AVP (V1aR) en pálido ventral
(PV) machos de la pradera
Receptores para Arginina Vasopresina (AVP)
PV
Roedor de la PRADERA
Abundantes receptores
en pálido ventral
Roedor de la MONTAÑA
NO tiene receptores
en pálido ventral
Diferente distribución de Receptores de AVP
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
R. OT
PRADERA
MONTAÑA
PRADERA
N. Acc
Young et.al; 1998. Trends in
Neuroscience
R. AVP
PV
MONTAÑA
Diferente distribución
de Receptores Peptidérgicos
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Los
MONÓGAMOS de la Pradera
Tienen:
receptores OT en N. Acc y
receptores AVP en pálido ventral!!
Los
PROMISCUOS de la Montaña
Carecen de ellos en esas áreas!!
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Receptores V1aR para AVP
PRADERA
Vs.
MONTAÑA
MÁS receptores
Pálido ventral
Tálamo medial
Amígdala
Lim et al. J. Neuroendocrinol 16: 3225-332, 2004
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
VARIACIONES INDIVIDUALES V1aR en R. PRADERA
En bulbo olfatorio
Corteza cingulada,
Tálamo y corteza
Cerebro posterior
N. geniculado lat. del tálamo
Lim et al. J. Neuroendocrinol 16: 3225-332, 2004
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
VARIACIONES INDIVIDUALES V1aR
¿Explicación para variaciones de fidelidad en los monógamos?
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Uso de VECTORES VIRALES para inyectar transgenes
El laboratorio de Larry Young ha utilizado esta tecnología
en el estudio de la conducta social monogámica
Gen de interés: V1aR de R. Pradera
Vectores virales: Virus adeno-asociados (AAV)
Sobreexpresión de V1aR en pálido ventral y
conductas sociales en R. Pradera
Expresión endógena V1aR
Afiliación juvenil
Agruparse
Reconocimiento
PV
Olf.
Expresión V1aR-AAV
en PV AUMENTA
conductas sociales
Sobreexpresión V1aR-AAV
Preferencia de pareja
pareja
extraño
PV
vs.
Controles en
caudado y con gen
LacZ en PV/CP
Lim et al. J. Neuroendocrinol 16: 3225-332, 2004
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Para la formación de lazos de pareja
se necesita primero
RECONOCIMIENTO
de los individuos
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
V1aR en Septum lateral y Reconocimiento social
en ratones cepa salvaje (wt)
SEPTUM LATERAL
Antag V1aR
vehículo
ENSAYOS
NUEVA
HEMBRA
Tiempo en investigación olfativa (seg)
Tiempo en investigación olfativa (seg)
Inyecciones de antagonistas V1aR
Amígdala medial
Antag V1aR
vehículo
ENSAYOS
NUEVA
HEMBRA
Bielski et al 2004 Neuron
En ratón wt disminuye la actividad de investigación olf. con la habituación.
Antagonistas V1aR en septum lateral hace desaparecer esa disminución
pero no en amígdala medial
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
El Septum Lateral puede ser punto de convergencia
en el circuito social olfatorio por recibir información sensorial
de los congéneres
“amor a primera olida”
y enviarla a:
Hipotálamo (conducta sexual) e
Hipocampo (memoria y aprendizaje)
Parte integral de respuestas conductuales a estímulos sociales
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
* OT en amígdala medial en ratón wt
* AVP en septum lateral en ratón wt
Son necesarias para el reconocimiento social
REEXPRESIÓN de V1aR en septum lateral ratones V1aR K-O
tratados con NSE-V1aR AAV
LacZ-AAV
NSE-V1aR-AAV
wt
Potencia
Reconocimiento
Social
V1aR K-O
Rescata
Deterioro
Reconocimiento
Social
Reconocimiento
Social
Bielski et al 2004 Neuron
Autoradiografía de antagonista V1aR I125
en septum medial en ratones tratados con AAV
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
El ratón
* sin V1aR tiene profundo deterioro social
* K-O reexpresando V1aR en septum lateral
restablece el reconocimientos social
* wt sobreexpresando V1aR en septum
lateral potencia la conducta social
El V1aR es necesario y suficiente para
el reconocimiento social normal
Bielski et al 2004 Neuron
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
4.4 Resumen DA, OT, AVP
Pradera Vs. Montaña
Pradera hembra vs. Pradera macho
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
R. de la PRADERA
Vs.
R. de la MONTAÑA
Receptores
OXITOCINA
Receptores
VASOPRESINA
(machos)
Young & Wang Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
Distribución diferencial de receptores
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Hembras monógamas de la pradera
Antagonista selectivo de R. de OT
en N.Acc y PFC
bloquean la formación de
preferencia de pareja,
Machos monógamos de la pradera
Antagonista selectivo de R. de AVP
en Pálido Ventral
bloquean la formación de
preferencia de pareja
en el macho
Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Cambio concentración de DA
Hembras de la pradera
El apareamiento aumenta
la liberación de DA en N. Acc
Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Caudado putamen y N. Acc de los roedores de Pradera hembras
Tirosinhidroxilasa
Transportador de DA
Receptores DA
Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Tiempo de contacto (min/3h)
Antagonista receptor D2 ip
bloquea la formación de
preferencia de pareja en
hembras de la pradera después
de 24 h de apareamiento
La DA regula la formación de lazos de pareja en la hembra de la pradera
Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Tiempo de contacto (min/3h)
Antagonista D2 inyección local
en N. Acc
bloquea la formación de preferencia
de pareja en hembras luego del
apareamiento
Hembras de la pradera
Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Tiempo de contacto min/3h prueba
En N. Acc de hembras de la pradera
Agonista D2 en induce
la formación de preferencia
de pareja luego de 6h de cohabitación
con macho sin apareamiento
Pero la aplicación de
antagonista D2 o de
antagonista de OT
bloquea la formación de lazos
de pareja
La concurrencia de activación de receptores D2 y de OT es
ESENCIAL para la formación de preferencia de pareja
Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
4.5 Anatomía – Vías – Lazos de Pareja
Hay al menos tres sistemas neurales distintos e interconectados
para el establecimiento de los lazos de pareja
• Circuitos que llevan información somatosensorial de los
genitales al cerebro durante la actividad sexual
• Circuitos DA mesolímbicos de recompensa y reforzamiento
• Circuitos peptidérgicos implicados en la formación de lazos
sociales
Young et al
J. Comp Neurol 2005 493: 51-7
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Con el apareamiento aumenta la
liberación de DA, OT y AVP en áreas
particulares del cerebro
CONEXIONES NEURALES
PLACER
(sistema de recompensa DA)
Y
MEMORIA SOCIAL
(sistemas peptidérgicos OT yAVP)
en desarrollo de
Preferencia y Apego duradero de Pareja
FORMACIÓN de LAZOS de PAREJA
roedores de la PRADERA
Young & Wang Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
La activación concurrente del sistema DA, OT y AVP en el N. Acc o VP
resulta en el desarrollo condicionado de preferencia de pareja
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
CIRCUITO NEURAL PARA FORMACION DE LAZOS DE PAREJA
Tálamo
md
Bulbo Olf.
NAcc
PV
3
1
1.
2.
3.
4.
AVT
Amígdala
medial
2
4
Información social olfatoria del bulbo olf. a la amígdala
Amígdala m envía proyecciones AVP a PV
El PV esta muy interconectado con N. Acc
El PV proyecta a otras regiones de recompensa como
el tálamo md y el AVT
La convergencia de entradas a amígdala
medial (memorias sociales) y pálido ventral
(recompensa), refuerza asociación
entre reconocimiento de pareja y placer
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Circuito neural de apego de pareja
en macho de la PRADERA
Bulbo olfatorio, pálido ventral, amígdala medial, tálamo dorsal
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Gen V1aR pradera
Ratones cepa salvaje
promíscuos
Roedores de la Pradera
monógamos
Se puede convertir un
individuo promiscuo en
monógamo?
Ratón transgénico con
gen V1aR del roedor de
la PRADERA
L. Young
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
L. Young et al
Nature 400:766-768, 1999
Ratón transgénico con gen
V1aR del roedor de la
PRADERA, se vuelve
Más Social!!!
AVP icv aumenta conducta social en R. Pradera pero no
en R. Montaña
Ratón Tg con V1aR de la Pradera aumenta la conducta
social de afiliación con AVP icv !!!
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
FIDELIDAD
American Scientist May-June 2002
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
El conocer los sustratos químicos de estas conductas
hace pensar en las posibilidades de
modificarlas con drogas
Suprimir el apego?
Aumentar el apego?
Convertir
unos individuos promiscuos
en padres más fieles??
Todavía se está lejos de esto…
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Después de todo,
los románticos han dicho que
el amor es una especie de QUÍMICA
lo que los neurocientíficos están
comenzando a mostrar que es verdad!!
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Entonces,
¿Todo el “amor” depende de la
distribución de un receptor en
determinadas áreas cerebrales???
¿cómo ocurre eso??
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
IV. BASES GENÉTICAS
1. Gen V1aR en R. de la Pradera vs. Montaña
2. Roedores vs. Humanos
3. Genes- Ambiente
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
La relación duradera de pareja
depende de la
distribución singular de
receptores OT y AVP
¿QUÉ son los receptores?
¿QUÉ gobierna la distribución de receptores?
Los GENES!!!
Distribución de una proteína
por instrucción genética
produce cambio de la
conducta social
del animal
1. Gen receptor AVP V1aR
Tiempo de contacto (min/3h)
Preferencia de pareja en machos transgénicos de Montaña con
V1aR Pradera en PV
r. Montaña
Vs.
r. Montaña
Transgénico
V1aR-pv
Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
Sobreexpresión de receptores de V1aR en el pálido ventral AUMENTA la
preferencia de pareja inducida por el apareamiento en R. Montaña
El antagonista D2 antes del apareamiento ELIMINA la formación de preferencia de
pareja en el r. tg
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Gen V1aR en R. Pradera vs. Montaña
No hay diferencias en la proteína receptora
Por tanto, no debería haber diferencias en la porción
codificadora, sino en la reguladora
Efectivamente,
Las secuencias codificadoras son idénticas en 99%
Pero veamos que pasa
en la porción reguladora…
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Estructura del gen del receptor de AVP (V1aR)
MONTAÑA
PRADERA
Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
Cuál es la diferencia??
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Estructura del gen del receptor de AVP (V1aR)
MONTAÑA
PRADERA
Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004
En gen V1aR Pradera hay sorprendente diferencia a 660 bp
arriba del comienzo de sitio de transcripción
Hay 550 bp de secuencias REPETIDAS casi ausentes en R. Montaña
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
MICROSATÉLITE O EXPANSIÓN REPETITIVA
Secuencias repetidas de ADN útiles como
marcadores para distinguir individuos
1. En regiones codificadoras
Ej.: Enf. Neurodegenerativas,
Huntington
Ataxias espinocerebelosas (Friedreich)
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
MICROSATÉLITE O EXPANSIÓN REPETITIVA
2. En regiones reguladoras
Crítica en la generación de variaciones morfológicas
alteran el tiempo y localización de la expresión
genética
Puede significar aumento de la velocidad de evolución
de los patrones de la expresión genética y de los
rasgos fenotípicos seleccionables
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Las diferencias en la expresión genética
de receptores OT y AVP
están asociadas con
diferencias en la estructura de los
promotores de esos genes
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
La biología molecular y la genética han mostrado…
diferencias en la
estructura del gen
diferencias en la
distribución de receptores
diferencias en la
conducta social!!!
Nahir & Young Physiology 21: 146-52, 2006
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
GENES Y CONDUCTA
Tamaño del microsatélite y conducta social
Macho solitario
corto
Macho cuidando la cría
largo
GEN V1aR
GEN V1aR
Mutaciones al azar a lo largo de regiones microsatélites ADN del gen V1aR
modifican la conducta social de roedores Microtinae!!
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Relación entre
variación individual en la secuencia promotora
y variación en patrones de expresión del V1aR
Relación entre
variabilidad del promotor del gen
y la variabilidad en la conducta social!!!
Nahir HP & Young LJ Physiology 21: 146-152, 2006
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Los roedores de la PRADERA
con microsatélite largo
reconocen a la pareja luego del apareamiento
Ellos se vuelven adictos o se enamoran de su pareja
Los roedores de la MONTAÑA
con microsatélite corto
no asocian la pareja con sentirse bien luego del
apareamiento
Ellos están felizmente libres de la adicción AMOR
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Entonces,
La diferencia entre MONOGAMIA y PROMISCUIDAD
está en el GEN!!
Y no en todo el GEN y su información codificadora,
sino en el PROMOTOR
Estructura genes
la distribución de unos receptores
El roedor de la Pradera
sea social y monógamo
El roedor de la Montaña
sea solitario y promiscuo
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
El gen V1aR regula la conducta social en roedores Microtus
Ojo!!
La variabilidad del microsatélite podría
explicar diversidad en personalidad social en
humanos y animales
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Los microsatélites son inestables y mutan a gran
velocidad
Pueden contribuir a la rápida evolución de conductas
típicas
Los microsatélites en el gen del V1aR del Roedor de la
PRADERA mutan rápido in vitro
Las diferencias en microsatélites in vivo predicen las
diferencias individuales en la distribución del receptor y
la conducta
Hammock & Young Science 308:1630-4 2005
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Diferencias individuales
en la expresión genética
por microsatélites polimórficos en las
regiones reguladoras de los genes
La variación normal en
rasgos conductuales
La rápida evolución social!!!
Hammock & Young Science 308:1630-4 2005
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
2. Roedores vs. humanos
Continuación de la Historia de amor
de los “fieles de la Pradera”…
Luego de mantener su pareja preferida, con su nido
y cría,
Sucedieron algunas cosas…
- Dos de los hijos, no son del padre “fiel” que
cuida el nido!
- Por allí cerca una viuda alimenta a su cría, tres
son del “fiel” de la pradera!!!
y ¿qué pasó aquí??
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Que los roedores fieles como otros monógamos,
prefieren
compartir el nido
con una pareja de por vida
Pero,
sólo una fracción pequeña del 3-5%
de monógamos,
pasa la vida apareándose con la misma pareja!!
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Los de la Pradera están con su pareja
“hasta que la muerte los separe”
Pero…
mientras tanto, pueden “ïr y venir”…
Pero resulta que
unos “van y vienen” más que otros !!
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Variaciones individuales en la
FIDELIDAD
en
ratones de Pradera y HUMANOS
podría estar en
diferencias
en el promotor del gen V1aR!
Los humanos
más propensos a monogamia serial,
¿tendrán alteraciones en el gen V1aR??!!!
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Cambios de distribución de V1aR
“igual” a
Cambios de fidelidad!!
El interés de estudiar esta conducta social en
los ratoncitos campestres se debe a que es
posible que,
lo que ocurre en
GENES, CEREBRO Y NIDOS
de estos roedores monógamos
se pueda parecer
a lo que ocurre en los
GENES, CEREBRO Y CASAS
de los humanos!!
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
3. Genes y Ambiente
Pero,
el AMOR es más que sólo genes…
hay factores culturales, sociales, aprendizaje…
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Se aprende de experiencias…
Para un apareamiento exitoso a largo plazo
se requiere conocer factores que inciden en
sexo, amor y apego duradero
En algunos casos puede ser que funcione,
flores,
chocolates y
palabras dulces…
lo que es todo APRENDIDO
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
V. APLICACIONES EN MEDICINA
1. Conducta social de apego y Autismo
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
AUTISMO Y SUSTRATO NEURAL DE
INTERACCIÓN SOCIAL
* AUTISMO enfermedad neurológica del desarrollo
caracterizada por conductas repetitivas, déficit de la
interacción social y del lenguaje.
* Defectos en sistemas OT y AVP
Niños con reducción de OT y alteración en las zonas
promotoras de los genes OT y AVP que es trasmitida
a alta frecuencia en estos niños
No se sabe si hay alteraciones en la distribución
de los receptores OT y/o AVP
* OT revierte temporalmente movimientos repetitivos
en autistas adultos
Hollander y col. Neuropsychopharmacology 28: 193-198, 2003
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
AUTISMO Y SUSTRATO NEURAL DE
INTERACCIÓN SOCIAL
El principio dilucidado con el estudio de los ratones
del campo:
- La confluencia de los sistemas peptidérgicos OT o
AVP con los sistemas de recompensa cerebrales
es crítica para el apego social –
según Insel merece estudio cuidadoso en el
AUTISMO
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
VI. CONCLUSIONES
Neurociencia social
de los
GENES a la CONDUCTA
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
VI. CONCLUSIONES
 Roedores monógamos tienen una particular distribución cerebral
de receptores para OT y AVP, péptidos con funciones
reproductiva y social.
 Esta distribución que se debe a diferencias en genes para esos
receptores, coincide con el sistema de recompensa
 El estudio multidisciplinario de esta conducta social compleja
recompensante biológicamente beneficiosa, es un ejemplo de
cómo se puede llegar a conocer sus bases genéticas
y pensar en posibles aplicaciones en la conducta humana normal
y alterada
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006
Estos resultados en roedores y humanos
nos acercan a las bases neurales
de uno de los más formidables instintos de la evolución
“AMOR”
que hace que
la procreación de las especies y su mantenimiento
sean una experiencia placentera
que asegura su supervivencia y perpetuación
X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006