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NEUROBIOLOGÍA del AMOR Sustrato biológico de la MONOGAMIA X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 AMOR Infidelidad receptores Humanos genes Motivación Pasión Afecto duradero Microsatélites Pálido ventral MONOGAMIA DOPAMINA fMRI Emociones VASOPRESINA SALUD Núcleo accumbens Apareamiento Sistemas de Recompensa Lazos de pareja OXITOCINA Reproducción Cuidado de los hijos Roedores de la pradera ESTRÉS X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 I. INTRODUCCIÓN II. NEUROBIOLOGÍA DEL AMOR III. NEUROBIOLOGÍA DE LA MONOGAMIA IV. BASES GENÉTICAS LAZOS DE PAREJA V. APLICACIONES EN MEDICINA X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 III. NEUROBIOLOGÍA DE LA MONOGAMIA Estudios en roedores 1. Concepto 2. Roedores monógamos y promiscuos 3. Historia de los roedores de la Pradera 4. Sustrato neuroquímico de la monogamia X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Habilidad para amar y establecer vínculos duraderos Áreas cerebrales Circuitos neurales de recompensa Moléculas!! OXITOCINA (OT) VASOPRESINA (AVP) X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 OT y AVP MEMORIA SOCIAL (reconocimiento de los individuos) ESTABLECIMIENTO APEGO DURADERO MONOGAMIA VÍNCULOS DURADEROS... “ AMOR DE POR VIDA” “AMOR ETERNO” “HASTA QUE LA MUERTE LOS SEPARE” ¿quiénes? Entonces… ¿habrá amor eterno en todos los individuos? NO… /. . \ ^ Parejas que establecen fuertes lazos emocionales y sociales duraderos no son la regla!! Sólo el 3% de los mamíferos son monógamos y.... en serie! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Aunque, todos los individuos tienen suficiente OT y AVP ¿Por qué sólo unos expresan apego social duradero y otros no? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 1. Concepto MONOGAMIA • Arcaico: “práctica de casarse una vez en la vida” • “El estado de estar casado con una sola persona a la vez” • “La condición o práctica de tener una sola pareja en un período de tiempo” • “Un sistema de apareamiento” • “Un sistema social con énfasis en la asociación a largo plazo o enlace de pareja macho-hembra y el cuidado de la cría por ambos padres” X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 MONOGAMIA Definición operacional Conjunto de conductas no frecuentes con características reproductivas que juntas definen monogamia MONOGAMIA • Cohabitación de macho y hembra y asociación selectiva de la pareja a largo plazo en períodos de crianza o no • Agresión selectiva dirigida hacia miembros no familiares de la especie • Atención intensa de la pareja a la cría • Regulación social de procesos de reproducción tales como inducción de estro y ovulación • Prevención de incesto y actividad reproductiva de individuos adultos dentro de un grupo familiar X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Animales Monógamos Animales Monógamos Aves: Albatros Águila Cuervos Loros Pinguinos Mamíferos: Orcas Roedores de la Pradera Hombre Crustáceos Camarones Tiger Pistol Isopados X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 2. Roedores “ratoncitos del campo” monógamos y promiscuos Los roededores Microtinae excelente modelo para estudiar el sustrato neural de la monogamia y apego social Microtinae de la Pradera y Microtinae de la Montaña exhiben fascinantes diferencias en conducta social, pero con una homología genética de más del 99%!! Estos roedores además están relacionados con otros como ratas y ratones para más estudios de comparación X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Ratoncitos campestres (Roedores Microtus) • Monógamos Prairie (de la Pradera) Pine • Promiscuos Montane (de la Montaña) Meadow Roedores Microtinae Roedor de la PRADERA (Microtus ochrogaster) Conducta sexual MONÓGAMA Sue Carter Roedor DE LA MONTAÑA (Microtus montane) Conducta sexual PROMISCUA > 99% homología genética con los de la PRADERA X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Género Microtus Roedores de la PRADERA Roedores de la MONTAÑA Microtus ochrogaster Microtus montane MONÓGAMOS PROMISCUOS Muy sociables Forman relaciones duraderas después del apareamiento Viven en sitios con escasos recursos Solitarios, No sociables Promiscuos No muestran preferencia de pareja después del apareamiento X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 MONOGAMIA Y ECONOMIA Conducta adaptativa ECONÓMICA cuando el ambiente es hostil con pocos recursos de comida Roedores Microtus meadow promiscuos X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Macho y hembra Roedor monógano de la pradera Orden: Rodentia vole Familia: Cricetidae Género: Microtus Especie: Microtus ochrogaster Estos animalitos son un excelente modelo de MONOGAMIA en el campo y en el laboratorio X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Macho y hembra Roedor monógano de la Pradera Desde inicios de los años 90 varios grupos se han dedicado al estudio de la formación de apego de pareja en estos roedores Susan Carter OT y monogamia Thomas Insel OT AVP en conducta social compleja Larry Young y Zuoxin Wang biología molecular, genética T. Insel NIMH X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 El roedor de la PRADERA Microtinae ochrogaster • Es muy sociable y forma después del apareamiento lazos duraderos con la pareja • El macho prefiere la compañia de la pareja y exhibe una conducta agresiva hacia otros miembros de la especie • La pareja cuida del nido, da atención intensa y prolongada a la cria, ésta se queda en el nido, incluso varias semanas después del destete. X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Roedores de la PRADERA con una cría Lazos de por vida con la pareja y cuidado de la cría por ambos padres X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Roedores de la PRADERA El macho se muestra agresivo ante un intruso en el nido X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Roedores de la PRADERA El macho cuidando una cría X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 DIFERENCIAS ENTRE ROEDORES Microtinae CONDUCTA PRADERA MONTAÑA SISTEMA DE APAREAMIENTO Monógamo Promiscuo CUIDADO DE LA CRIA Ambos padres Madre PREFERENCIA DE PAREJA Alta Baja AGRESIÓN SELECTIVA Alta Baja CONTACTO SOCIAL Alto Bajo X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Así… Los roedores de la PRADERA monógamos están unidos de por vida a su pareja!! Mientras que… Los roedores de la MONTAÑA están “felizmente” libres de la adicción conocida como AMOR X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 3. La historia de los ratoncitos “fieles” de la pradera… X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Historia de amor en los Roedores de la Pradera • Primer encuentro “Amor a primera olida” Exploración olfativa – Feromonas – Liberación de NE, estado de manía, pérdida de sueño, Estrés, aumento de cortisol Típico de las primeras fases de amor apasionado • Habituación a la pareja luego del reconocimiento Se reduce cortisol y estrés Relajación de la pareja • Apareamiento 48 hs después del encuentro, Inicio del estro, cambios neuroquímicos masivos Apareamiento por 24 hs consecutivas!! Aumento DA, OT yAVP X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 “amor a primera olida” Neurogénesis y migración de la zona subventricular al bulbo olfatorio en roedores de la pradera X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Historia de amor en los Roedores de la Pradera • Formación • de preferencia de pareja – Adicción a la pareja – Conducta monógama -hippies a conservadores- La pareja construirá y defenderá el nido, criará los hijos y permanecerá junta de por vida… colorin…colorado… ? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 ¿Cuál es la Química detrás de esta conducta compleja?? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 4. Sustrato neuroquímico de la monogamia 1. DA y Sistemas de recompensa 2. Neuropéptidos OT y AVP Establecimiento de preferencia de pareja -reconocimiento social- 3. Distribución de receptores OT y AVP 4. Resumen Pradera vs Montaña 5. Circuito neural de la monogamia X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Otros • Hormonas gonadales Apego social SIN esteroides, ¿ “amor platónico” ?? • Opioides en apego y recompensa acciones a través de óxido nítrico X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Para que ocurra APEGO DE PAREJA se necesita: 1. Sistema de RECOMPENSA (DA) - PLACER 2. Sistema de RECONOCIMIENTO de la pareja (OT, AVP) - MEMORIA SOCIAL- X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 4.1 Dopamina y sistemas de recompensa DA en núcleo accumbens (N. Acc) y el apareamiento en machos de la PRADERA DOPAC/DA control no apareado apareado N. Accumbens NAcc Aragona et al J. Neurosci 23: 3483, 2003 El apareamiento aumenta el turnover DA en N. Acc, pero no en caudado putamen ni en NPV (micropunchs) X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Se han desarrollado Modelos para estudiar cuantitativamente componentes conductuales de la MONOGAMIA, como: Formación de preferencia de pareja X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 MEDICIÓN DE PREFERENCIA DE LA PAREJA (Test conductual) Se hace después del apareamiento o cohabitación con una “pareja” El roedor experimental se coloca en un espacio con libre acceso a tres cámaras • En una está la PAREJA (verde) • En otra está un roedor CONTROL “extraño” (amarilla) • Neutral X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Cámara de la PAREJA Cámara neutral Cámara del EXTRAÑO X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Tiempo pasado en la cámara (MIN) No hay preferencia Preferencia de la pareja X N X P Más tiempo en cámara neutral Más tiempo en cámara con la pareja X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 El roedor de la PRADERA Pasa más tiempo en la cámara de la pareja (verde) que en las cámaras neutral o del extraño (amarillo) lo que indica preferencia por la pareja. El roedor de la MONTAÑA No muestran preferencia alguna, indicando ausencia de apego social inducido por el apareamiento. X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 4.1 Dopamina en sistemas de recompensa Tiempo de contacto (min) Drogas DA ip en machos de la PRADERA pareja extraño Salina Halo 0.4mg Halo 4.0 mg pareja extraño Salina Apo 0.5mg Apo 5.0mg Apo 50mg J. Neurosci 23: 3483, 2003 Antagonistas DA BLOQUEAN la preferencia de la pareja luego del apareamiento. Agonistas DA AUMENTAN la preferencia de la pareja a dosis bajas aun sin apareamiento previo X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Drogas DA en N. Acc Tiempo de contacto (min) pareja extraño CSF Halo 4ng en machos de la PRADERA N.Acc CSF Apo 0.04 ng Apo 4 ng pareja extraño CP Apo+Halo Apo 0.04 ng J. Neurosci 23: 3483, 2003 Antagonistas DA BLOQUEAN la preferencia de pareja luego del apareamiento Agonistas DA INDUCEN preferencia de pareja a dosis bajas aun sin apareamiento X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 DA Sistema de Recompensa es crítica para la formación de preferencia de pareja X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 4.2 Neuropéptidos Afecto, apego, fidelidad, monogamia NEUROPÉPTIDOS OXITOCINA y VASOPRESINA NEUROHORMONAS y NEUROMODULADORES X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 NEUROPÉPTIDO OXITOCINA Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gln NEUROPÉPTIDO VASOPRESINA Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gln X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Hipotálamo ANT POST HIPÓFISIS OT y AVP como neurohormonas Hipófisis posterior Acción sobre blancos periféricos OT: mus uterino, contracción Hipófisis anterior mamas, secreción leche AVP: riñón, retención de agua vasos, constricción X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 NEURONAS SINAPSIS FUNCIÓN CEREBRAL CONDUCTA OT y AVP como NEUROMODULADORES Actúan en ÁREAS CEREBRALES ESPECÍFICAS sobre RECEPTORES ESPECÍFICOS para MODULAR FUNCIÓN NEURONAL Y CONDUCTA OXITOCINA VASOPRESINA Inducción contacto social Conductas sociales positivas Lazos de Formación preferencia de pareja pareja Selección de pareja Lazos sociales y de pareja Formación de apego social Procesamiento sensorial, memoria Recompensa, atención, aprendizaje , memoria Disminuye agresión (más en hembras) Conducta territorial (más en machos) Seguridad Relajación y bienestar emocional Disminuye ansiedad y estrés Disminuye glucorticoides Reproducción, conducta sexual Acción periférica Liberación al nacimiento, contracción uterina Atracción Disminuye ansiedad Componentes de respuesta de estrés Modula liberación de corticoides Aumenta presión arterial X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 OXITOCINA Hace al animal más sociable (S.Carter 1992) X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 OXITOCINA icv CONDUCTAS OXITOCINA Conducta de afiliación +++ Conducta sexual +++ Maternal +++ Memoria social ++ Young et.a l; 1998. Trends in Neuroscience. OT se asocia con seguridad emocional! OT es clave en la conducta sexual y reproductiva Desde el inicio de “enamoramiento” a sus consecuencias…. X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Para que ocurra APEGO DE PAREJA se necesita: Sistema de RECONOCIMIENTO de la pareja (OT, AVP) - MEMORIA SOCIALCada vez que los ratoncitos de la Pradera se reencuentran se activan estos circuitos de memoria social X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Uso Ratones knock-out en estudio de la conducta Para estudiar la conducta social Young y col. han usado ratones knock-out con deleciones nulas en genes de: oxitocina receptores OT receptores AVP X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Ratones k-o OT tienen AMNESIA SOCIAL La misma hembra Nueva hembra OT ausente OT presente Ratón wt muestra habituación a la pareja, rápido reconocimiento Ratón k-o de OT no muestra habituación a la pareja X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Ratones knock out sin OT AMNÉSICOS No pueden reconocer o recordar a nadie, No pueden formar lazos de pareja, No pueden ser monógamos!! Inyecciones de OT en estos animales producen reconocimiento social temporal!! OT en la amígdala medial es necesaria para el reconocimiento social X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 RECOMPENSA y RECONOCIMIENTO SOCIAL En los roedores de Pradera una vez “flechados”, Circuitos OT y AVP hacen un puente al Circuito de Recompensa (N. Acc) Esto hace que se repitan las conductas que producen placer y satisfacción con la misma pareja X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Un poco de cocaína o apareamiento por 24 h Aumenta la liberación de DA en N. Acc y esto hace “sentirse bien” a todo mamífero incluido el hombre X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Pero, Por qué unos ratoncitos campestres son monógamos y otros no? Si ambos tienen DA, OT y AVP!!! Cuál es la diferencia??? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 LA DIFERENCIA ESTÁ EN LA DISTRIBUCIÓN DE LOS RECEPTORES OT Y AVP !! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 4.3 Diferente distribución de receptores OT y AVP en R. Pradera vs. Montaña T. Insel 1992 distribución de receptores OT T. Insel 1994 distribución de receptores AVP L. Young 1999 ratón transgénico con el receptor AVP V1aR DISTRIBUCIÓN DE RECEPTORES OT Y AVP DIFERENTE CONDUCTA SOCIAL DIFERENTE EN RATONCITOS CAMPESTRES!!! Técnicas empleadas en Microtus y ratones, DISTRIBUCIÓN DE RECEPTORES OT y AVP Y FORMACIÓN DE APEGO DURADERO • Enlace de receptores con antagonistas marcados • Manipulación farmacológica: inyecciones de drogas • Manipulación genética: transferencia genética por vectores virales animales knock out Young et al en Emory University X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Receptores para Oxitocina (OT) R. PRADERA R. MONTAÑA N. Acc tiene receptores OT N. Acc NO tiene receptores OT Con el apareamiento se libera DA y OT También siente placer por DA liberada con el apareamiento. Esto le produce gran placer con la pareja Pero, no lo relaciona con la pareja, porque OT no tiene donde actuar! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Diferente distribución de Receptores OT PRADERA MONTAÑA Young et.al; 1998. Trends in Neuroscience Hay más receptores de OT en N. Acc (S. Recompensa) en R. PRADERA X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 El R. de la MONTAÑA diría, “el sexo es fabuloso” Pero, el de la PRADERA diría, “el sexo con ESTA pareja es grandioso!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Para el RECONOCIMIENTO se necesita de: SOCIAL, 1. Receptores OT en N. Acc hembras de la pradera Y 2. Receptores AVP (V1aR) en pálido ventral (PV) machos de la pradera Receptores para Arginina Vasopresina (AVP) PV Roedor de la PRADERA Abundantes receptores en pálido ventral Roedor de la MONTAÑA NO tiene receptores en pálido ventral Diferente distribución de Receptores de AVP X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 R. OT PRADERA MONTAÑA PRADERA N. Acc Young et.al; 1998. Trends in Neuroscience R. AVP PV MONTAÑA Diferente distribución de Receptores Peptidérgicos X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Los MONÓGAMOS de la Pradera Tienen: receptores OT en N. Acc y receptores AVP en pálido ventral!! Los PROMISCUOS de la Montaña Carecen de ellos en esas áreas!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Receptores V1aR para AVP PRADERA Vs. MONTAÑA MÁS receptores Pálido ventral Tálamo medial Amígdala Lim et al. J. Neuroendocrinol 16: 3225-332, 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 VARIACIONES INDIVIDUALES V1aR en R. PRADERA En bulbo olfatorio Corteza cingulada, Tálamo y corteza Cerebro posterior N. geniculado lat. del tálamo Lim et al. J. Neuroendocrinol 16: 3225-332, 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 VARIACIONES INDIVIDUALES V1aR ¿Explicación para variaciones de fidelidad en los monógamos? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Uso de VECTORES VIRALES para inyectar transgenes El laboratorio de Larry Young ha utilizado esta tecnología en el estudio de la conducta social monogámica Gen de interés: V1aR de R. Pradera Vectores virales: Virus adeno-asociados (AAV) Sobreexpresión de V1aR en pálido ventral y conductas sociales en R. Pradera Expresión endógena V1aR Afiliación juvenil Agruparse Reconocimiento PV Olf. Expresión V1aR-AAV en PV AUMENTA conductas sociales Sobreexpresión V1aR-AAV Preferencia de pareja pareja extraño PV vs. Controles en caudado y con gen LacZ en PV/CP Lim et al. J. Neuroendocrinol 16: 3225-332, 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Para la formación de lazos de pareja se necesita primero RECONOCIMIENTO de los individuos X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 V1aR en Septum lateral y Reconocimiento social en ratones cepa salvaje (wt) SEPTUM LATERAL Antag V1aR vehículo ENSAYOS NUEVA HEMBRA Tiempo en investigación olfativa (seg) Tiempo en investigación olfativa (seg) Inyecciones de antagonistas V1aR Amígdala medial Antag V1aR vehículo ENSAYOS NUEVA HEMBRA Bielski et al 2004 Neuron En ratón wt disminuye la actividad de investigación olf. con la habituación. Antagonistas V1aR en septum lateral hace desaparecer esa disminución pero no en amígdala medial X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 El Septum Lateral puede ser punto de convergencia en el circuito social olfatorio por recibir información sensorial de los congéneres “amor a primera olida” y enviarla a: Hipotálamo (conducta sexual) e Hipocampo (memoria y aprendizaje) Parte integral de respuestas conductuales a estímulos sociales X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 * OT en amígdala medial en ratón wt * AVP en septum lateral en ratón wt Son necesarias para el reconocimiento social REEXPRESIÓN de V1aR en septum lateral ratones V1aR K-O tratados con NSE-V1aR AAV LacZ-AAV NSE-V1aR-AAV wt Potencia Reconocimiento Social V1aR K-O Rescata Deterioro Reconocimiento Social Reconocimiento Social Bielski et al 2004 Neuron Autoradiografía de antagonista V1aR I125 en septum medial en ratones tratados con AAV X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 El ratón * sin V1aR tiene profundo deterioro social * K-O reexpresando V1aR en septum lateral restablece el reconocimientos social * wt sobreexpresando V1aR en septum lateral potencia la conducta social El V1aR es necesario y suficiente para el reconocimiento social normal Bielski et al 2004 Neuron X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 4.4 Resumen DA, OT, AVP Pradera Vs. Montaña Pradera hembra vs. Pradera macho X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 R. de la PRADERA Vs. R. de la MONTAÑA Receptores OXITOCINA Receptores VASOPRESINA (machos) Young & Wang Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004 Distribución diferencial de receptores X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Hembras monógamas de la pradera Antagonista selectivo de R. de OT en N.Acc y PFC bloquean la formación de preferencia de pareja, Machos monógamos de la pradera Antagonista selectivo de R. de AVP en Pálido Ventral bloquean la formación de preferencia de pareja en el macho Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Cambio concentración de DA Hembras de la pradera El apareamiento aumenta la liberación de DA en N. Acc Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Caudado putamen y N. Acc de los roedores de Pradera hembras Tirosinhidroxilasa Transportador de DA Receptores DA Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Tiempo de contacto (min/3h) Antagonista receptor D2 ip bloquea la formación de preferencia de pareja en hembras de la pradera después de 24 h de apareamiento La DA regula la formación de lazos de pareja en la hembra de la pradera Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Tiempo de contacto (min/3h) Antagonista D2 inyección local en N. Acc bloquea la formación de preferencia de pareja en hembras luego del apareamiento Hembras de la pradera Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Tiempo de contacto min/3h prueba En N. Acc de hembras de la pradera Agonista D2 en induce la formación de preferencia de pareja luego de 6h de cohabitación con macho sin apareamiento Pero la aplicación de antagonista D2 o de antagonista de OT bloquea la formación de lazos de pareja La concurrencia de activación de receptores D2 y de OT es ESENCIAL para la formación de preferencia de pareja Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 4.5 Anatomía – Vías – Lazos de Pareja Hay al menos tres sistemas neurales distintos e interconectados para el establecimiento de los lazos de pareja • Circuitos que llevan información somatosensorial de los genitales al cerebro durante la actividad sexual • Circuitos DA mesolímbicos de recompensa y reforzamiento • Circuitos peptidérgicos implicados en la formación de lazos sociales Young et al J. Comp Neurol 2005 493: 51-7 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Con el apareamiento aumenta la liberación de DA, OT y AVP en áreas particulares del cerebro CONEXIONES NEURALES PLACER (sistema de recompensa DA) Y MEMORIA SOCIAL (sistemas peptidérgicos OT yAVP) en desarrollo de Preferencia y Apego duradero de Pareja FORMACIÓN de LAZOS de PAREJA roedores de la PRADERA Young & Wang Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004 La activación concurrente del sistema DA, OT y AVP en el N. Acc o VP resulta en el desarrollo condicionado de preferencia de pareja X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 CIRCUITO NEURAL PARA FORMACION DE LAZOS DE PAREJA Tálamo md Bulbo Olf. NAcc PV 3 1 1. 2. 3. 4. AVT Amígdala medial 2 4 Información social olfatoria del bulbo olf. a la amígdala Amígdala m envía proyecciones AVP a PV El PV esta muy interconectado con N. Acc El PV proyecta a otras regiones de recompensa como el tálamo md y el AVT La convergencia de entradas a amígdala medial (memorias sociales) y pálido ventral (recompensa), refuerza asociación entre reconocimiento de pareja y placer X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Circuito neural de apego de pareja en macho de la PRADERA Bulbo olfatorio, pálido ventral, amígdala medial, tálamo dorsal X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Gen V1aR pradera Ratones cepa salvaje promíscuos Roedores de la Pradera monógamos Se puede convertir un individuo promiscuo en monógamo? Ratón transgénico con gen V1aR del roedor de la PRADERA L. Young X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 L. Young et al Nature 400:766-768, 1999 Ratón transgénico con gen V1aR del roedor de la PRADERA, se vuelve Más Social!!! AVP icv aumenta conducta social en R. Pradera pero no en R. Montaña Ratón Tg con V1aR de la Pradera aumenta la conducta social de afiliación con AVP icv !!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 FIDELIDAD American Scientist May-June 2002 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 El conocer los sustratos químicos de estas conductas hace pensar en las posibilidades de modificarlas con drogas Suprimir el apego? Aumentar el apego? Convertir unos individuos promiscuos en padres más fieles?? Todavía se está lejos de esto… X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Después de todo, los románticos han dicho que el amor es una especie de QUÍMICA lo que los neurocientíficos están comenzando a mostrar que es verdad!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Entonces, ¿Todo el “amor” depende de la distribución de un receptor en determinadas áreas cerebrales??? ¿cómo ocurre eso?? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 IV. BASES GENÉTICAS 1. Gen V1aR en R. de la Pradera vs. Montaña 2. Roedores vs. Humanos 3. Genes- Ambiente X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 La relación duradera de pareja depende de la distribución singular de receptores OT y AVP ¿QUÉ son los receptores? ¿QUÉ gobierna la distribución de receptores? Los GENES!!! Distribución de una proteína por instrucción genética produce cambio de la conducta social del animal 1. Gen receptor AVP V1aR Tiempo de contacto (min/3h) Preferencia de pareja en machos transgénicos de Montaña con V1aR Pradera en PV r. Montaña Vs. r. Montaña Transgénico V1aR-pv Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004 Sobreexpresión de receptores de V1aR en el pálido ventral AUMENTA la preferencia de pareja inducida por el apareamiento en R. Montaña El antagonista D2 antes del apareamiento ELIMINA la formación de preferencia de pareja en el r. tg X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Gen V1aR en R. Pradera vs. Montaña No hay diferencias en la proteína receptora Por tanto, no debería haber diferencias en la porción codificadora, sino en la reguladora Efectivamente, Las secuencias codificadoras son idénticas en 99% Pero veamos que pasa en la porción reguladora… X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Estructura del gen del receptor de AVP (V1aR) MONTAÑA PRADERA Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004 Cuál es la diferencia?? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Estructura del gen del receptor de AVP (V1aR) MONTAÑA PRADERA Nature Neuroscience 7:1048-1054, 2004 En gen V1aR Pradera hay sorprendente diferencia a 660 bp arriba del comienzo de sitio de transcripción Hay 550 bp de secuencias REPETIDAS casi ausentes en R. Montaña X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 MICROSATÉLITE O EXPANSIÓN REPETITIVA Secuencias repetidas de ADN útiles como marcadores para distinguir individuos 1. En regiones codificadoras Ej.: Enf. Neurodegenerativas, Huntington Ataxias espinocerebelosas (Friedreich) X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 MICROSATÉLITE O EXPANSIÓN REPETITIVA 2. En regiones reguladoras Crítica en la generación de variaciones morfológicas alteran el tiempo y localización de la expresión genética Puede significar aumento de la velocidad de evolución de los patrones de la expresión genética y de los rasgos fenotípicos seleccionables X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Las diferencias en la expresión genética de receptores OT y AVP están asociadas con diferencias en la estructura de los promotores de esos genes X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 La biología molecular y la genética han mostrado… diferencias en la estructura del gen diferencias en la distribución de receptores diferencias en la conducta social!!! Nahir & Young Physiology 21: 146-52, 2006 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 GENES Y CONDUCTA Tamaño del microsatélite y conducta social Macho solitario corto Macho cuidando la cría largo GEN V1aR GEN V1aR Mutaciones al azar a lo largo de regiones microsatélites ADN del gen V1aR modifican la conducta social de roedores Microtinae!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Relación entre variación individual en la secuencia promotora y variación en patrones de expresión del V1aR Relación entre variabilidad del promotor del gen y la variabilidad en la conducta social!!! Nahir HP & Young LJ Physiology 21: 146-152, 2006 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Los roedores de la PRADERA con microsatélite largo reconocen a la pareja luego del apareamiento Ellos se vuelven adictos o se enamoran de su pareja Los roedores de la MONTAÑA con microsatélite corto no asocian la pareja con sentirse bien luego del apareamiento Ellos están felizmente libres de la adicción AMOR X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Entonces, La diferencia entre MONOGAMIA y PROMISCUIDAD está en el GEN!! Y no en todo el GEN y su información codificadora, sino en el PROMOTOR Estructura genes la distribución de unos receptores El roedor de la Pradera sea social y monógamo El roedor de la Montaña sea solitario y promiscuo X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 El gen V1aR regula la conducta social en roedores Microtus Ojo!! La variabilidad del microsatélite podría explicar diversidad en personalidad social en humanos y animales X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Los microsatélites son inestables y mutan a gran velocidad Pueden contribuir a la rápida evolución de conductas típicas Los microsatélites en el gen del V1aR del Roedor de la PRADERA mutan rápido in vitro Las diferencias en microsatélites in vivo predicen las diferencias individuales en la distribución del receptor y la conducta Hammock & Young Science 308:1630-4 2005 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Diferencias individuales en la expresión genética por microsatélites polimórficos en las regiones reguladoras de los genes La variación normal en rasgos conductuales La rápida evolución social!!! Hammock & Young Science 308:1630-4 2005 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 2. Roedores vs. humanos Continuación de la Historia de amor de los “fieles de la Pradera”… Luego de mantener su pareja preferida, con su nido y cría, Sucedieron algunas cosas… - Dos de los hijos, no son del padre “fiel” que cuida el nido! - Por allí cerca una viuda alimenta a su cría, tres son del “fiel” de la pradera!!! y ¿qué pasó aquí?? X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Que los roedores fieles como otros monógamos, prefieren compartir el nido con una pareja de por vida Pero, sólo una fracción pequeña del 3-5% de monógamos, pasa la vida apareándose con la misma pareja!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Los de la Pradera están con su pareja “hasta que la muerte los separe” Pero… mientras tanto, pueden “ïr y venir”… Pero resulta que unos “van y vienen” más que otros !! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Variaciones individuales en la FIDELIDAD en ratones de Pradera y HUMANOS podría estar en diferencias en el promotor del gen V1aR! Los humanos más propensos a monogamia serial, ¿tendrán alteraciones en el gen V1aR??!!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Cambios de distribución de V1aR “igual” a Cambios de fidelidad!! El interés de estudiar esta conducta social en los ratoncitos campestres se debe a que es posible que, lo que ocurre en GENES, CEREBRO Y NIDOS de estos roedores monógamos se pueda parecer a lo que ocurre en los GENES, CEREBRO Y CASAS de los humanos!! X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 3. Genes y Ambiente Pero, el AMOR es más que sólo genes… hay factores culturales, sociales, aprendizaje… X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Se aprende de experiencias… Para un apareamiento exitoso a largo plazo se requiere conocer factores que inciden en sexo, amor y apego duradero En algunos casos puede ser que funcione, flores, chocolates y palabras dulces… lo que es todo APRENDIDO X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 V. APLICACIONES EN MEDICINA 1. Conducta social de apego y Autismo X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 AUTISMO Y SUSTRATO NEURAL DE INTERACCIÓN SOCIAL * AUTISMO enfermedad neurológica del desarrollo caracterizada por conductas repetitivas, déficit de la interacción social y del lenguaje. * Defectos en sistemas OT y AVP Niños con reducción de OT y alteración en las zonas promotoras de los genes OT y AVP que es trasmitida a alta frecuencia en estos niños No se sabe si hay alteraciones en la distribución de los receptores OT y/o AVP * OT revierte temporalmente movimientos repetitivos en autistas adultos Hollander y col. Neuropsychopharmacology 28: 193-198, 2003 X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 AUTISMO Y SUSTRATO NEURAL DE INTERACCIÓN SOCIAL El principio dilucidado con el estudio de los ratones del campo: - La confluencia de los sistemas peptidérgicos OT o AVP con los sistemas de recompensa cerebrales es crítica para el apego social – según Insel merece estudio cuidadoso en el AUTISMO X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 VI. CONCLUSIONES Neurociencia social de los GENES a la CONDUCTA X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 VI. CONCLUSIONES Roedores monógamos tienen una particular distribución cerebral de receptores para OT y AVP, péptidos con funciones reproductiva y social. Esta distribución que se debe a diferencias en genes para esos receptores, coincide con el sistema de recompensa El estudio multidisciplinario de esta conducta social compleja recompensante biológicamente beneficiosa, es un ejemplo de cómo se puede llegar a conocer sus bases genéticas y pensar en posibles aplicaciones en la conducta humana normal y alterada X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006 Estos resultados en roedores y humanos nos acercan a las bases neurales de uno de los más formidables instintos de la evolución “AMOR” que hace que la procreación de las especies y su mantenimiento sean una experiencia placentera que asegura su supervivencia y perpetuación X. Páez Lab. Fisiología ULA abril 2006