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ACTUALIZACIÓN
SOBRE
NEURODEGENERACIÓN
Laboratorio de Fisiología de la Conducta
Febrero 2005
Noviembre 2010
Ximena Páez
Facultad Medicina
ULA
I.
INTRODUCCIÓN
II. PATOGENIA MOLECULAR
III. ENF. NEURODEGENERATIVAS
con enfoque en la Enf. de Alzheimer
IV. FUTURO EN PREVENCIÓN,
DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Preámbulo
• Translational Research
• Impacto de la investigación
• Grandes avances hoy
• Futuro
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Translational
Research
Translational
Science Medicine
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Translational Research
“Investigación médica que tiene que ver
con facilitar la aplicación práctica de
descubrimientos científicos al desarrollo
e implementación de nuevos modos de
prevenir, diagnosticar y tratar
enfermedades”
Usado primera vez en 1986.
Merriam-Webster Dictionary
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Siglo XXI-
Del mesón de
laboratorio a la cama
del paciente…
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Impacto…
Neurodegeneration: 14.900.000 entradas
Alzheimer’s Disease: 5.870.000 entradas
Neurodegeneration
Alzheimer Disease
Artículos revisión
Artículos
10
5
3
1
años 4.114
“
2.341
“
1.455
“
437
10
5
3
1
!!
años 30.449
“
16.563
“
10.158
“
3.217
Entrez-Pubmed
24/10/2010
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Grandes Avances desde 2005…
Genomics- Proteomics
Marcadores biológicos
Redefinición de
Enf. Neurodegenerativas
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Genomics
“Una rama de la biotecnología concerniente:
con la aplicación de técnicas de genética y
biología molecular al mapeo genético y
secuenciación de ADN de un conjunto de
genes o los genomas completos de
organismos seleccionados; con la
organización de los resultados en bases de
datos; y con aplicaciones de los datos (como
en medicina y biología).”
Usado primera vez en 1987.
Merriam-Webster Dictionary
http://csbl.bmb.uga.edu/Wpictures/genomics.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Proteomics
“Rama de la biotecnología concerniente:
con la aplicación de técnicas de biología
molecular, bioquímica y genética para
analizar la estructura, función e
interacciones de las proteínas codificadas
por genes de una célula, tejido u organismo
particular; con la organización de la
información en bases de datos; y con
aplicaciones de los datos”
Usado primera vez en 1997.
Merriam-Webster Dictionary
http://www.visualcomplexity.com/vc/images/84_big01.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Marcadores de
enfermedad
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Agosto 2010…
“Diagnosis-independent Alzheimer disease
biomarker signature in cognitively normal
elderly people.”
Geert De Meyer et al (13)
Arch Neurol 2010; 67:949-56.
Identificación de patrones de
biomarcadores para
Enf. Alzheimer (AD) en LCR,
independientemente de
la información clínica
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Medición de amiloide beta (Ab) en LCR de:
sujetos normales, con deterioro cognitivo
leve (DCL) y con AD, sin identificarlos
68%
Corte:
188pg/ml
Ab1-42
AD signature: rojo; saludable: azul
Geert De Meyer et al (13)
Arch Neurol 2010; 67:949-56.
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Medición de Ab en LCR de sujetos
identificados normales, con DCL y con AD
NORMAL
114
39%
AD signature: rojo; saludable: azul
DCL: deterioro cognitivo leve (MCI)
DCL
196
73%
AD
100
90%
Geert De Meyer et al (13)
Arch Neurol 2010; 67:949-56.
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Deterioro cognitivo leve (DCL)
(MCI en inglés)
Déficit cognitivo intelectual
(pensar, recordar, razonar)
que no deteriora la habilidad
para la vida diaria
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Combinación de medición de Ab y proteína tau
fosforilada en LCR de sujetos identificados
normales, con DCL y con AD
NORMAL (114)
36%
DCL (196)
72%
AD (100)
90%
Combined AD signature: rojo; saludable: verde
DCL: deterioro cognitivo leve
Geert De Meyer et al (13)
Arch Neurol 2010; 67:949-56.
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Seguimiento de medición de amiloide
b1-42 y proteína tau181fosforilada en LCR de
sujetos identificados normales, con DCL y con AD
DCL
DCL
DCL: deterioro cognitivo leve
Geert De Meyer et al (13)
Arch Neurol 2010; 67:949-56.
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
AD signature en LCR
Ab1-42: bajo
Parece ser inicial
Tau181P: alto
Parece ser secundario
36% de sujetos normales tienen esta marca!!!
y con 6.88 más chance de ser portadores
del alelo gen APOE e4
La reducción de Ab-42 produce
declinación cognitiva
antes del aumento de tau
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
La patología AD es activa
mucho más temprano
de lo que se
pensaba!!
Geert De Meyer et al (13)
Arch Neurol 2010; 67:949-56.
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Placas Ab y Ovillos neurofibrilares Tau
Neurona
con ovillos
Microglia
Ab42
Tau, tau fosforilada
R.J. Perrion et al.
Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer Disease.
Nature 461, 916-922, 2009
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Marcadores en LCR
Ab1-42
tau
tau/Ab1-42
80%
normales
30%
normales
R.J. Perrion et al.
Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer Disease.
Nature 461, 916-922, 2009
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Integridad
neuronal
10-15 años
Comienzo
demencia
Placas
amiloide
Ovillos
Biomarcadores
No síntomas
R.J. Perrin et al.
Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease. Nature 461, 916-922, 2009
Septiembre 2010…
Biomarcadores en LCR para
discriminar entre demencias
James Galvin
135th Annual Meeting
American Neurological Association
Ab1-42: bajo en AD
 sinucleina: baja en Demencia
Cuerpos de Lewy
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Septiembre 2010
135th annual meeting
American Neurological Association
Biomarcadores en LCR para
discriminar demencias
James Galvin
Ab1-42 bajo:
Identificó 88% de pacientes AD
 sinucleina baja:
Identificó 77% de pacientes
Demencia Cuerpos de Lewy
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Recomendación de hacer
punciones lumbares en sanos…
Debate…
• Pacientes que tienen dilema diagnóstico
• Pacientes que entran a ensayos clínicos
A. N. Wilner*
Alzheimer’s CSF Test:useful or useless?
www.medscape.con/viewarticle/730235
* neurólogo hospitalista
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Marcadores en imágenes y la clínica
International Conference on Alzheimer Disease 2009
M. Ewers
et al.
Estudio Dublín
Diagnóstico temprano AD 94%
•Pobre test memoria episódica
•MRI Reducción volumen hipocampo
Estudio Berkeley
S.M. Landau
et al.
Predice conversión DCL a AD
•Pobre test memoria episódica
•PET (FDG) Reducción metabolismo glucosa
15 veces
más chance
AD en 2 años
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Marcadores en imágenes y la clínica
International Conference on Alzheimer Disease 2009
Estudio New York
D.C. Matthews
et al.
Diagnóstico AD más preciso
•Pobre test memoria episódica
•Reducción regional metabolismo
glucosa hipocampo PET (FDG)
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Memoria…
• Memoria Explícita o Declarativa
Episódica
Eventos autobiográficos
(tiempos, lugares, emociones)
Esta es la que se afecta en demencia
Semántica
Conocimientos no relacionados con
la experiencia propia
Ej: conocer datos de historia
• Memoria Implícita o de Trabajo
Saber cómo hacer cosas
Ej: montar bicicleta
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Marcadores de Proteínas
Anormales en Imágenes
•Marcador
PiB
molécula enlaza
placas de amiloide
•Marcador
FDDNP
molécula enlaza
placas y ovillos
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
PET
MARCAJE DE PLACAS DE AMILOIDE CON
PITTSBURG COMPOUND B (PiB)
PiB colorante
modificado
de tioflavina T
con gran
afinidad por
amiloide
Isótopos
C11 y F18
C. Mathis y
W. Klunt
University
of Pittsburg
2004
http://www.medscape.com/features/slideshow/alzheimers/
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
PET
MARCAJE DE PLACAS DE AMILOIDE CON
PITTSBURG COMPOUND B (PiB)
DCLDCL: deterioro cognitivo leve
DCL+
University of Pittsburg Amyloid Imaging Group
Pinpointing plaques with PiB
Nature Medicine 12: 753, 2006.
No hay marcadores para tau ni para sinucleina
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
PET
MARCAJE de PLACAS DE AMILOIDE con PiB
y de Transportadores Vesículas Monoaminérgicas
Alzheimer
Demencia
Cuerpos de Lewy
Demencia
frontotemporal
PiB
colorante
con gran
afinidad por
amiloide
Enlace PiBC11
Depósito
amiloide
DTBZ se une
a transportador
vesicular de
monoaminas
tipo2 (VMAT2)
vesículas
presinápticas
Enlace DTBZC11
Proyecciones
DA nigroestriales
PiB Aumento
PiB Normal
PiB Normal
DTBZ Normal
DTBZ
Disminución
severa
DTBZ
Disminución
leve
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
PET-PiB
Sujetos cognitivamente normales
PiB positivos
>0.16
Bajo Ab
PiB enlace potencial corteza cerebral
PiB enlace potencial corteza cerebelar
R.J. Perrin et al.
Multimodal techniques for
diagnosis and prognosis of
Alzheimer’s Disease
Nature 461, 916-922,2009
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Marcadores de Proteínas
Anormales en Imágenes
“PET of brain amyloid and Tau in mild
cognitive impairment”
Gary W. Small et al.
NEJM 2006; 355: 2652-63
•Marcador FDDNP
molécula que enlaza placas
de amiloide y ovillos de tau
•PET -FDG metabolismo
glucosa
•MRI para estudio anatómico
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
PET-FDDNP
Control
DCL
AD
parietal
temporal
BASE
BAJO FDDNP
SEGUIMIENTO
BAJO FDDNP
SEGUIMIENTO
BASE
ALTO FDDNP MUY ALTO FDDNP
Gary W. Small et al.
NEJM 2006 355:2652-63
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Control
DCI
AD
MRI
Morfología
PET-FDG
Metabolismo
glucosa
Sin alteraciones
Alta captación
glucosa
Gary W. Small et al.
NEJM 2006 355: 2652-63
Alteraciones
Baja captación
glucosa
Severas alteraciones
Muy baja captación
glucosa
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
PET FDDNP
Amiloide placas
Tau ovillos
neurofibrilares
parietal
temporal
AD
Inmunohistoquímica autopsia
Gary W. Small et al.
NEJM 2006 355: 2652-63
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Cerebro Alzheimer
Frontal
Cantidad de
amiloide
depositado
PET-PiB
Medial
MRI
Cuantitativo
Grado de
atrofia
Regional
Hipometabolismo
Lateral
PET-FDG
Actividad
normal
en el área
R.J. Perrin et al.
Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of
Alzheimer’s Disease Nature 461, 916-922,2009
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
PET-PiB: marcaje de placas
PET-FDDNP: marcaje de placas y ovillos
PET-FDG: metabolismo de glucosa
MRI: cambios anatómicos
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Redefinición
de la
enfermedad
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Uso de Biomarcadores de AD dan
evidencia en vivo de la enfermedad
International Working Group for
New Research Criteria for the Diagnosis of AD
Revisión urgente de la definición de la enfermedad
de Alzheimer y otras relacionadas
Considerar a AD entidad clínica y sintomática que
comprende fases de predemencia y demencia
Bruno Debois et al.
Lancet Neurology 2010; 9:1118-27
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Sale este mes en Lancet…
Nuevos criterios diagnósticos para
Enfermedad de Alzheimer
Deterioro episódico de la memoria
+
Marcadores biológicos en imágenes
PET, MRI o en LCR
Ya no se requiere que haya demencia
evidente para hacer el diagnóstico
Bruno Debois et al.
Lancet Neurology 2010; 9:1118-27
On line en octubre 2010
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Tipos
Típico: déficit progresivo y significante de
memoria episódica, más uno o más
marcadores biológicos AD
Atípico: trastornos del lenguaje, más uno o
más marcadores biológicos AD
Enf.
Alzheimer
Estadios
Predemencia: pérdida memoria episódica no afecta
vida diaria
Biomarcadores cambios patológicos AD
Demencia: síntomas cognitivos severos afectan vida
social e instrumental diaria
Biomarcadores evidentes
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Utilidad de definición!!!
Aplicación potencial a ensayos clínicos de
drogas modificadoras de enfermedad a
individuos en etapas presintomáticas
para retardar el comienzo…
Aun con cautela…
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Futuro
• Buscar drogas modificadoras de
enfermedad
• Ensayos clínicos uso de biomarcadores
“ teragnósticos”
• Evitar los obstáculos actuales
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Futuro
Drogas modificadoras del
curso de la enfermedad
Buscar:
• Inhibir producción de Ab
• Inhibir agregación Ab
Droga útil
La que,
• Inhibir toxicidad Ab
• Reduzca alteraciones
anatomopatológicas
• Aumentar limpieza Ab
• Produzca mejoría cognitiva
Nature Medicine 16: 1218-22, 2010
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Futuro
Ensayos clínicos uso de
biomarcadores “teragnósticos”
• Deberían reflejar el proceso patogénico central
de la enfermedad
• No ser afectados con la droga del ensayo
• Deben dar evidencia que la droga en ensayo
afecta la patofisiología subyacente y produce
efectos beneficiosos en la clínica
The Herrenhausen Symposium On Neurodegeneration
Seeon, Alemania, mayo 2010
Nature Medicine 16: 1218-22, 2010
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Evitar obstáculos actuales
• Insuficiente conocimiento de mecanismos de enf.
• Descubrir nuevos mecanismos de reparación en las enf.
• Relación neuronas-glia-vasos
• Identificación mutaciones genéticas GWAS
• Fallas ensayos clínicos con drogas
• Mejor trabajo conjunto academia - industria
The Herrenhausen Symposium On Neurodegeneration
Seeon, Alemania, mayo 2010
Nature Medicine 16: 1200, 2010.
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
A fin de que…
Los descubrimientos en el
laboratorio se traduzcan
en nuevas drogas útiles
para los pacientes
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
I.
INTRODUCCIÓN
II.
PATOGENIA MOLECULAR
III. ENF. NEURODEGENERATIVAS
con enfoque a la Enfermedad de Alzheimer
IV. FUTURO EN PREVENCIÓN,
DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
I. INTRODUCCIÓN
1. Neurodegeneración
2. Envejecimiento y Demencia
3. Enf. Neurodegenerativas
4. Muerte celular
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Inflamación
Neurotóxicos
Neuroreparación
Neurodegeneración
Neuroprotección
Envejecimiento
?
Demencia
Proteínas
Neurogénesis
Muerte neuronal
Biomarcadores
Genes
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Desde la
“Década del Cerebro”
y luego la
“Década de la Conducta ”
1990-2010
20 años de
descubrimientos
en
mecanismos comunes
para
Enf. Neurodegenerativas
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
¿Qué no se sabía en Alzheimer?
y
¿Qué se sabe ahora?
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Hace
20 años, no sabíamos qué genes ni
qué vías de señalización están
implicadas en Alzheimer
15 años, no sabíamos cómo hacer
modelos animales en Alzheimer
10 años, no sabíamos cómo identificar
individuos a riesgo en Alzheimer
8 años, no sabíamos qué relación hay
entre placas y ovillos en Alzheimer
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Hoy se sabe,
Genes en Enf. Alzheimer familiar
Genes asociados a riesgo de Enf.
Alzheimer esporádica
Cascada de amiloide en Alzheimer
Hacer modelos animales en Alzheimer
Identificar individuos a riesgo
de sufrir la enfermedad
Más de la relación entre proteínas
amiloide y tau
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Discutiremos
cuánto NO sabemos todavía,
a pesar de los descubrimientos
de los últimos 20 años
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Propósito
Introducir nociones generales sobre
neurodegeneración para establecer una
base para discusiones posteriores sobre las
causas y mecanismos en algunas
enfermedades en particular
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
“Las vías nerviosas en el adulto son algo
fijo, acabado, inmutable. Todo puede morir,
nada puede regenerarse. Le corresponde a la
ciencia del futuro cambiar, si es posible, esta
cruel sentencia.”
Santiago Ramón y Cajal
Degeneración y regeneración del
sistema nervioso
1928.
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
NEURODEGENERACIÓN
¡Gran confusión de términos!!!
Conocimiento insuficiente en
tópicos de gran complejidad
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
* Relaciones con otros términos:
neurogénesis
neuroregeneración
neuroprotección
muerte neuronal
* Son términos no bien conocidos,
imprecisos y controversiales,
incluso algunos inexistentes
en diccionarios
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
NEURODEGENERATION:
What is it and where are we?
S. Przedborski, M. Vila, V Jackson-Lewis.
J. Clin. Invest. 111: 3-10, 2003.
En Neurodegeneration Series. S. Przedborski, Ed.
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
NEURODEGENERACIÓN
“commonly used word whose meaning
is believed universally understood”
S. Przedborski et al.
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
¿Qué es
NEURODEGENERACIÓN*?
No existe una definición precisa del término
et., “neuro” y “degeneración”
Degeneración:
“deterioro de estructura, vitalidad o función”
Neurodegeneración:
“pérdida de estructura, función o muerte
neuronal”
* ND
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Enf. neurodegenerativas
Patologías que afectan primariamente
neuronas y que cursan con pérdida
de ellas
- Cuadros clínicos y patológicos heterogéneos
- Afectación de neuronas y sistemas
específicos
- Causas desconocidas
- Progresión inexorable
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
NO se aceptan como ND
las enfermedades
* Primariamente NO neuronales
tumores, edema, hemorragia, trauma
* Del SN que NO afectan neuronas
esclerosis múltiple (glia)
* De causas conocidas
hipoxia, venenos, defecto metabólico,
infecciones
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
META del estudio de ND:
¿SERÁ posible prevenir o revertir ND??
Disponer de terapias protectoras
eficientes o que limiten o reviertan
el daño
LIMITACIÓN ACTUAL:
El conocimiento incompleto acerca de
causas y mecanismos por los cuales las
neuronas mueren
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Cuando la investigación
aclare la “confusión”
aparecerán
estrategias terapeúticas para aliviar
a millones de pacientes
en el mundo!
!Problemas de SALUD PÚBLICA…!
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
“Conocemos una gota,
desconocemos
un océano”
Sir Issac Newton
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Neurodegeneración
Envejecimiento
Demencia
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Neurodegeneración
y
Envejecimiento
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
http://www.usc.edu/hsc/info/pr/hmm/01spring/brain.html
¿Nos preocupa?
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Envejecimiento
El proceso ininterrumpido del
desarrollo normal que lleva a
una progresiva declinación en
la función y finalmente a la
muerte
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
ENVEJECIMIENTO
ENVEJECIMIENTO
DEL
CEREBRO
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
DOGMAS sobre envejecimiento ahora
destruidos, porque:
* Hay neurogénesis aún a los 70!!
* No hay pérdida importante
de neuronas!
La reducción en el número de neuronas
relacionada con la edad NO ESTÁ presente
en corteza e hipocampo
-Estereología-
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Envejecimiento Normal
* Hay discreta declinación cognitiva y motora
En > 65años hay reducción del N° de palabras
recordadas, pero no es incapacitante
* La mayor parte de las funciones mentales están
intactas e incluso el cerebro tiene ventajas
singulares –acumulación de informaciónbase para la sabiduría!
PBS The Aging Brain 2003
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
“MÁS SABE EL DIABLO POR
VIEJO
QUE POR DIABLO”
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
“La creatividad parece que llega
a su máximo en la vejez”
Artful Aging
Newsweek Jan 17, 2005
De modo que el cerebro resultó
ser más resistente y creativo de
lo que se creía
Ejs.,
Ancianos mayores de 90 años
que conservan sus extraordinarias
dotes intelectuales
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Pablo Casals
97 años
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
“Dora Maar con gato”
92 años
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Mayores de 90…
“Calas con anémona roja”
Georgia O’Keeffe
1887-1986
http://www.britannica.com/blogs/wp-content/uploads/
2010/11/okeeffe.jpg
http://www.askart.com/AskART/
photos/CNY5232001/105.jpg
Martha Graham
1894-1991
http://images.thedailynewyorker.com/New-Yorker-Martha_Graham.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Stanley Kunitz
(1905-2006)
Poeta Laureado
http://matthewsalomon.files.wordpress.com/
2008/07/stanley-kunitz-by-carolyn1.jpg
Leyendo sus
obras a los
96 años
http://www.nytimes.com/
imagepages/2006/05/15/
obituaries/16kunitz_ready.html
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
JOVEN
20AÑOS
VIEJO
80 AÑOS
Tomografía de emisión de positrones (PET-FDG) que muestra
la actividad cerebral, flujo sanguíneo y consumo de glucosa
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
NO HAY
diferencias funcionales
importantes en el cerebro vivo
JOVEN vs. VIEJO
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Hasta ahora
NO HAY evidencia
que apoye que:
“el envejecimiento es una forma mínima
o benigna de neurodegeneración”
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Al contrario, resultados…
News Week 17/01/05
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
ENVEJECIMIENTO y GENES CEREBRALES
Métodos
Corteza prefrontal de cerebros normales 26 a 106 años
Resultados
Sólo 4% de genes muestran cambios con la edad a
partir de 40 años, pero no iguales para todos
1.
Disminuyen actividad:
Genes de aprendizaje-memoria
Producción de energía, plasticidad sináptica.
Los daños de ADN son causados por especies
oxígeno reactivas (ROS)
2.
Aumentan actividad:
Genes que protegen del daño oxidativo y
T. Lou et al.
reparan ADN
Gene regulation and DNA damage in
the aging human brain.
Nature 429: 883-91, 2004
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
“Estudiar cerebros con AD,
es como mirar un campo
de batalla después de la
guerra…hay tanto daño
que es difícil dilucidar
cómo comenzó”
B.A. Yankner
News Week 17/01/05
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
http://www.nature.com/nrm/journal/v1/n2/thumbs/nrm1100_120a_f4.gif
ENVEJECIMIENTO
NO ES
IGUAL A
ND
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
*¿Por qué ciertos individuos son
más vulnerables a radicales
libres que otros en el
envejecimiento normal?
*¿Por qué se afectan más genes
de aprendizaje y memoria?
Las respuestas permitirían
identificar
individuos a riesgo y
tal vez prevenir el daño
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
¿Por qué interesa
estudiar el envejecimiento?
Es una forma de encontrar claves
de lo que ocurre precozmente
en neurodegeneración
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
HECHOS...
El grupo etario de >65 años ha crecido rápidamente
y la tendencia a crecer continuará
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En las Enf. ND más comunes:
Alzheimer (AD)
Parkinson (PD)
Huntington (HD)
Esclerosis lateral amiotrófica (ALS)
el factor de riesgo
más consistente es
la EDAD!!!
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¡ENVEJECIMIENTO
es
FACTOR de RIESGO
para
Enf. Neurodegenerativas!
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Prevalencia proyectada
Enfermedad de Alzheimer 2000-2100
http://www.silverbook.org/image.php?file=857
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Crecimiento de Enf. Alzheimer
en forma epidémica!!
1960
2% de mayores 85 años
2009 50% de mayores de 85 años!!
M. Waldman
Are We Experiencing an Alzheimer's Epidemic?
AD/PD 2009: 9th International Conference on
Alzheimer's and Parkinson's Diseases
http://www..medscape.com/viewarticle/590106
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* La población mayor de 65 años crece
* La prevalencia de ND aumenta
Cada día que pasa nuestra susceptibilidad
para AD y PD aumenta!!
* Y aumenta la carga por enfermedad
a pacientes, familia y sociedad
Financiar Investigación
sobre
Neurodegeneración
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Neurodegeneración
y
Demencia
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Demencia
Deterioro mental caracterizado por
declinación del nivel intelectual previo del
individuo y con frecuencia apatía emocional,
en un grado tal que interfiere con la vida
diaria del paciente
* Afecta el pensar, recordar, razonar
* La demencia más común es la de la
Enfermedad de Alzheimer
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Demencia
* Pérdida o declinación en memoria
más una de las siguientes
habilidades cognitivas:
Generar y comprender el lenguaje
Reconocer objetos
Ejecutar actividades motoras
Pensar, juzgar, planear, ejecutar
* La declinación debe interferir con
la vida diaria
2010 Alzheimer’s Disease Facts & Figures
Alzheimer’s Association
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Demencia
La más frecuente es por
Alzheimer 60-80% de casos
Otras
Vascular, mixta, Cuerpos de Levy,
Parkinson, Frontotemporal, CreutzfeldJakob
2010 Alzheimer’s Disease Facts & Figures
Alzheimer’s Association
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Test del reloj
“Por favor dibuje un reloj. Coloque
los números y señale las 2:45”
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PET-FDG
NORMAL
ALZHEIMER
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La demencia ES causada
por una enfermedad
subyacente
La demencia NO ES
consecuencia
del envejecimiento normal
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¡Neurodegeneración
y demencia
NO SON sinónimos!!
Hay demencia sin ND
Hay ND sin demencia
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Demencia
* No es exclusiva de las Enf. ND,
puede estar presente en:
isquemia
daño metabólico
daño tóxico
infección
trauma
* No hay demencia en todas
las Enf. ND
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Stephen Hawking
Física teórica,
cosmología y
ALS
Agujero negro
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Enf. Neurodegenerativas
Sigue…
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