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OPIOIDES Y
ANTAGONISTAS
Dra. Leslie Fuentes Trejo
R1 Anestesiología
Consideraciones Generales

Opioide
 Productos
derivados del opio (morfina,
codeína, tebaína, papaverina)
 Derivados de papaver somniferum

Opiáceo
 Sustancias
endógenas o exógenas con
afinidad por los receptores opioides
Consideraciones Generales

Inicialmente se reconocieron 3 tipos de receptores:

μ: activados por morfina ocasionando analgesia supraespinal,
depresión respiratoria, bradicardia, miosis, dependencia física,
disminución de motilidad intestinal, euforia, sedación e
hipotermia (efectos agonistas típicos)

: activado por la ketaciclazocina; media la analgesia espinal,
sedación, miosis y depresión de reflejos flexores

σ: activado por N-alilnormetazocina; media la disforia ,
alucinaciones, midriasis, taquicardia y la activación respiratoria.

Este último tipo de receptor ha dejado de ser considerado un
receptor opioide debido a la relación que guarda con alucinógenos
como la fenciclidina y la ketamina, los cuales se hallan vinculados
con el glutamato.
Consideraciones Generales

Identificación por Hughs & cols en 1975
de los dos primeros ligandos endógenos
(péptidos opioides endógenos):
 metionina-encefalina
 leucina-encefalina

Capaces de interactuar directamente con
el receptor para opioide**
δ
mayor afinidad que la morfina
Consideraciones Generales

Posteriormente se identificaron otros péptidos como la
b-endorfina, con afinidad para el receptor μ y la
dinorfina-A, con mayor afinidad por el receptor .

Los últimos péptidos descubiertos han sido los
tetrapéptidos endorfina 1 y endorfina 2, con gran
selectividad sobre el receptor μ.

Cada tipo básico de receptor tiene subtipos propuestos:
δ1, δ 2, μ 1, μ 2, 1,  2, y 3 para los receptores δ,  y
μ, respectivamente.
Sistema opioide endógeno

Inicialmente se identificaron tres familias de POE
genéticamente independientes: encefalinas, endorfinas y
dinorfinas.

Incluyen unos 20 péptidos con actividad opioide,
originados a partir de moléculas precursoras inactivas
(propio-melanocortina, pro-encefalina y pro-dinorfina).

Las similitudes en la organización de sus genes
sugieren un antecesor común.
Caracterización molecular de los
receptores opioides

Los efectos antinociceptivos de los
opioides están mediados por la unión a
proteínas específicas de membrana (RO),
localizadas a nivel supraespinal, espinal y
periférico.
Caracterización molecular de los
receptores opioides

Los receptores opioides se diferencian
entre sí por su configuración, distribución
anatómica y afinidad a los opioides.

Todos ellos producen antinocicepción al
ser activados por agonistas opioides,
aunque parece que pueden modular
distintos tipos de dolor.
Caracterización molecular de los
receptores opioides

La mayoría de RO actúan a través de la proteína G de membrana,
inhibiendo la adenilato ciclasa.

Esto produce una disminución en los niveles intracelulares de
segundos mensajeros (AMPc) y altera la fosforilación de proteinas
intracelulares y como consecuencia se producen respuestas
celulares a corto plazo (modificando la permeabilidad de los canales
iónicos de membrana, sobre todo para K+ y Ca++, disminuyendo la
excitabilidad neuronal); y a nivel del núcleo se producen cambios en
la expresión de genes (aumentando o disminuyendo).

Estas modificaciones en la expresión de genes pueden contribuir a
explicar los fenómenos de tolerancia y dependencia, que ocurren
tanto con opioides como otras sustancias de abuso.
Receptores opioides periféricos

La distribución de los RO en el tejido
nervioso muestra que estos se sitúan en
las capas más superficiales de asta
posterior de la médula espinal y a nivel
cerebral, siendo su concentración mayor a
nivel de la estructuras límbicas, núcleos
del tálamo y áreas de control de funciones
viscerales.
Receptores opioides periféricos

Existe evidencia de expresión a nivel periférico: ganglios
de la raíz dorsal, células endocrina y en el sistema
inmune; por tanto se han demostrado RO a nivel pre,
post y extrasináptico.

En el SNP se han encontrado RO en fibras nerviosas
sensoriales y simpáticas de piel y articulaciones, en los
plexos submucosos del intestino, vejiga urinaria y en los
conductos deferentes.

A nivel gastrointestinal los RO se expresan en
condiciones normales (RO constitutivos), pero en otras
estructuras como en piel y articulaciones, sólo se
expresan después de una lesión tisular y en presencia
de cambios inflamatorios.
Farmacología clínica de los
opioides


Los POE y los fármacos opioides producen analgesia al unirse a los
mismos receptores; sin embargo esta unión es diferente en función de si se
trata de opioides alcaloides (morfina), no alcaloides (fentanilo) o péptidos
(POE y análogos)
En la clínica habitualmente se utilizan los analgésicos opioides, los cuales
se pueden clasificar utilizando diferentes criterios:







origen: naturales, sintéticos, semisintéticos
estructura química: fenantrenos, fenilpiperidinas, benzomorfanos, morfinanos;
intensidad de dolor que pueden suprimir: débiles, potentes;
tipo de interacción con el receptor
afinidad por los receptores (μ,  y δ)
eficacia (agonistas, antagonistas, agonistas parciales, agonistas-antagonistas)
duración de acción: corta, ultracorta, retardada.
Farmacología clínica de los
receptores opioides

La afinidad de los opioides por los receptores es relativa, de tal
forma que un opioide puede desplazar a otro del receptor al que se
ha unido.

Los agonistas-antagonistas y los agonistas parciales muestran un
“efecto techo” para la analgesia que limita su uso; sin embargo
producen menos depresión respiratoria y dependencia.

Los agonistas-antagonistas pueden provocar un síndrome de
abstinencia cuando se administran a pacientes que han recibido
agonistas puros.
Farmacología clínica de los
receptores opioides

Los opioides poseen múltiples efectos farmacológicos,
además del analgésico, a causa de la amplia
distribución de los RO en el organismo:


somnolencia, depresión respiratoria, miosis, emesis, retención
urinaria, constipación, prurito, euforia; además tras su
administración repetida puede aparecer tolerancia y
dependencia.
Características importantes de los opioides:


Su respuesta farmacológica se modifica en función de la
presencia de dolor
Los efectos analgésicos y no analgésicos ocurren de forma
simultánea.
Farmacología clínica de los
receptores opioides

La analgesia de los opioides es dosis-dependiente y la respuesta a
los agonistas no tiene efecto techo, la aparición de efectos
indeseables es el factor que limita el incremento de la dosis.

Los analgésicos opioides poseen un índice terapéutico
relativamente pequeño por lo que para obtener un ligero incremento
en la analgesia se puede producir con cierta facilidad la aparición
de depresión respiratoria.

La administración simultanea de otros depresores del SNC favorece
la aparición de sedación, depresión respiratoria, hipotensión y
constipación.
FÁRMACOS
ESPECÍFICOS
Morfina


Clase: Alcaloide fenantreno
Farmacología:

Ejerce sus acciones:



En función a la dosis produce:







SNC
Musculatura lisa.
Analgesia
Somnolencia
Euforia
Depresión respiratoria
Interferencia a la respuesta al estrés de las glándulas suprarrenales
(altas dosis)
↓ de las resistencias periféricas venosas y arteriales, sin o con muy
poco efecto sobre el índice cardiaco.
Espasmo de las vías biliares aumentando de esta forma la
presión intracanalicular de vías biliares.
Morfina

Se presenta depresión respiratoria máxima en plazo de 5 a 10 min
de su administración IV, o de 30 a 90 min después de su
administración IM o SC.
 de la capacidad de reacción de los centros respiratorios del tallo
encefálico al CO2.
 Los opiodes deprimen también los centros pontinos y bulbares que
participan en la ritmicidad respiratoria.








el flujo sanguíneo cerebral
metabolismo cerebral
PIC
Provoca náusea y vómito por efecto directo (SNC)
Libera histamina y puede causar prurito después de su
administración oral o sistémica.
Morfina

Dosis:

Analgesia:




IV, 2.5-15 mg (en niños, 0.05-0.2 mg/kg, 15 mg como dosis
máxima)
IM/SC, 2.5-20 mg (en niños, 0.05-0.20 mg/kg, 15 mg como dosis
máxima)
VO, 10-30 mg cada 4 horas.
Como inductor anestésico:




IV 1 mg/kg
Epidural: bolo de 2-5 mg (40-100 mcg/kg) diluído en 10 ml de
solución salina o anestésico local
Infusión, 0.1-1 mcg/h (2-20 mcg/kg/h)
Espinal, 0.1-1 mg (4-20 mcg/kg)
Morfina

Eliminación:

90% renal; en forma conjugada; como morfina-3-glucurónido.



Metabolismo hepático: citocromo P450 2D6
Principales metabolitos





El 90 % de la dosis aparece en la orina durante las 24 hrs. y la
mayor parte lo hace en las primeras 6 horas.
3-glucurónido
6-glucurónido
3,6-glucurónido.
Si se administran dosis muy altas de morfina, el 3-glucurónido
antagoniza los efectos de la morfina produciendo hiperalgesia y
mioclono.
Se elimina una pequeña cantidad en el estómago y la bilis, la
cual aparece en las heces. Se encuentran trazas en el sudor y
en la leche.
Morfina

Efectos secundarios:












Hipotensión e hipertensión arterial sistémica
Bradicardia
Arritmias
Rigidez torácica (torax leñoso)
Broncoespasmo, laringoespasmo
Visión borrosa
Síncope
Euforia, disforia
Retención urinaria, efecto antidiurético, espasmo ureteral
Espasmo de vías biliares
Constipación, anorexia, náusea, vómito, y retraso del vaciamiento
gástrico
Miosis, rigidez torácica, prurito y urticaria.
Fentanil


Clase: Fenilpiperidinas
Farmacología:
 Potente opiode agonista.
 Primordialmente agonista μ
 75-125 veces más potente que
 Liposoluble
 Se une en un 84% a
 No libera histamina
 La
la morfina
las proteínas plasmáticas
depresión respiratoria es dosis dependiente y dura
más que el efecto analgésico.
Fentanil

↓





bradicardia vagal,
depresión respiratoria
↑





flujo sanguíneo cerebral
presión intraocular, miosis
resistencias del árbol traqueobronquial,
secreción de la hormona antidiurética, retención urinaria,
presión intrabiliar, espasmo del músculo liso biliar
náusea, vómito, disminución de la peristalsis,
disminución del vaciamiento gástrico,
rigidez muscular torácica.
Fentanil
Fentanil
Interacción y toxicidad:
 Depresión respiratoria y cardiovascular
 Se
potencia con:

hipnótico-sedantes, narcóticos, anestésicos volátiles, N2O

anfetaminas, inhbidores de la MAO, fenotiazinas,
antidepresivos tricíclicos
↑

La analgesia aumenta y prolonga su duración
con los alfa-2 agonistas (epinefrina, clonidina).
Fentanil

Farmacocinética: Latencia: IV, en 30 seg; IM, <8 min;
epidural/espinal, 4-10 min. Efecto máximo: IV, 5-15 min;
IM, <15 min; epidural/espinal, <30 min. Duración: IV, 3060 min; IM, 1-2 hrs; epidural/espinal, 1-2 hrs.

Metabolismo hepático.


Por dealquilación, hidroxilación, e hidrólisis amida a metabolitos
inactivos que se excretan por la bilis y la orina
Eliminación renal
Nalbufina


Clase: opioides semisintéticos
Farmacología:












μ antagonista y  agonista
agonista tan potente como la morfina
como antagonista tiene la cuarta parte de la potencia de
nalorfina
analgesia profunda
miosis
sedación
limitada depresión respiratoria
↑ PIC
reacciones de supresión
náusea
vómito
espasmo del esfínter de Oddi, cólico biliar.
Nalbufina

Dosis:





Sedación/analgesia: IV/IM/SC, 5-10 mg (0.1-0.3 mg/kg).
Inducción: IV, 0.3-3 mg/kg.
Analgesia intravenosa controlada por el paciente: bolo de 1 a 5
mg (0.02-0.1 mg/kg);
Infusión, 1-8 mg/hr (0.02-0.15 mg/kg/h).
Eliminación: alrededor de un 7% de nalbufina se
excreta por orina sin modificar junto con dos productos
metabólicos. También en materia fecal. Se metaboliza
en el hígado.
Nalbufina

Farmacocinética:
 Latencia:
IV, 2-3 min, e IM/SC <15 min. Efecto
máximo: IV, 5-15 min.
 Duración: IV/IM/SC, 3-6 hrs.
 La vida plasmática media es alrededor de 5
horas.
Nalbufina

Interacción y toxicidad:

Potencia el efecto depresor de otros
opiodes e hipnóticos, anestésicos volátiles y
fenotiazinas.
 Puede precipitar síndrome de abstinencia
en pacientes narcodependientes.
 Puede producir prurito, broncoespasmo,
hipotensión e hipertensión arterial.
Naloxona


Clase: Sintético (n-alil derivado de oximorfona)
Farmacología:
puro de receptores μ, δ y 
 10 a 20 veces más activo que la nalorfina
 revierte:
 efecto depresor de los morfínicos
 espasmo de vías biliares por opiodes
 tratamiento para la sobredosificación de clonidina,
codeína, dextrometorfán, difenoxilato y propoxifeno
 antagonista
Naloxona

Dosis:
 Como
tratamiento y profilaxis de los efectos
secundarios de los opiáceos:

IV/IM/SC, 0.1-0.8 mg; en infusión, 50-250 mcg/hr
(1-5 mcg/kg/hr); la rapidez de infusión debe ser
menor de 125 ml/hr si 1-2 ámpulas de naloxona
(ámpula = 0.4 mg/1 ml) se diluyen en 1000 ml de
la solución intravenosa actual del paciente.
Naloxona

Eliminación:
 Metabolismo

hepático (95%)
Por conjugación con ácido glucurónico; se
producen otros metabolitos en cantidades muy
pequeñas.
Naloxona

Farmacocinética:




Latencia: IV, 1-2 min; IM/SC, 2-5 min.
Efecto máximo: IV/IM/SC, 5-15 min.
Duración: IV/IM/SC, 1-4 hr.
Interacción y Toxicidad:


reversión de la analgesia producida por opiáceos
↑ la actividad del SNS


taquicardia, hipertensión arterial, edema pulmonar y arritmias
cardiacas
produce náusea y vómito relacionados con la rapidez de
adminIstración y la dosis.
GRACIAS