Download Virus de la Hepatitis B

Virus productores
de Hepatitis
Bioq. Alejandro F. Kuc
Cátedra de Virología Clínica
FACENA
UNNE
Introducción

Hepatitis
 Tóxica
 Inmunológica
 Infecciosa

Hepatitis Virales
 Hepatotropos:
A, B, C, D, E, F, G, TT, X…
 No Hepatotropos: CMV, EBV, HSV,
Rubéola, Varicela, FAV, etc…
2
Historia de las Hepatits Virales

Hasta la década del ´60: Hepatitis Epidémicas y Hepatitis Séricas
(HAV y HBV)

1965: Antígeno Australiano (HBsAg)

Fines de los ´70s: “Agente Delta” (HDV)

1975: HAV

1988: Hepatitis “No A No B” postransfucional = HCV

Mas tarde: Hepatitis “No A No B” epidémica = HEV

1995: Virus GB = GBV

1998: Virus TT
3
Tipo de Hepatitis Virales
A
B
C
D
Fuente del
virus
heces
sangre/deriv
fluidos
corporales
Vía de
transmisión
fecal-oral
percutánea
permucosa
percutánea
permucosa
percutánea
permucosa
fecal-oral
no
si
si
si
no
Infección
crónica
sangre/deriv
fluidos
corporales
Familia
Picorna
Hepadna
Falvi
Genoma
ARN (+)
ADN (dc/sc)
ARN (+)
sangre/deriv
fluidos
corporales
E
¿Viroide?
ARN (-)
heces
¿Calici?
ARN (+)
4
Virus de la Hepatitis A
HAV






Agente etiológico de las ictericias epidémicas
Flia: Picornavirus
Género: heparnavirus (ex enterovirus)
Esférico – Icosaédrico
Desnudo
27 nm
6
Estructura





3 proteínas estructurales
7 Genotipos
Único Serotipo
VPg unida al genoma
Un único MAL
Poliproteína
7
Hepatitis por Virus A

Transmisión fecal-oral
Contacto directo
 Ingestión agua o alimentos
Brotes familiares y en colectividades

Posible transmisión iv y por vía
sexual
Infecciosidad: 2-3 semanas antes y 1-2
semanas después de la ictericia

8
Hepatitis A – Datos Clínicos

Periodo de incubacion:
Media de 30 dias
Rango 15-50 dias

Ictericia por grupos de edad:
<6 a, <10%
6-14 a, 40%-50%
>14 a, 70%-80%

Complicaciones:
Hepatitis fulminante
Hepatitis colestásica
Hepatitis recurrente

Secuelas crónicas:
Ninguna
9
Hepatitis por Virus A

CLÍNICA


Asintomáticos
 80 % de niños
 40 % de adultos
Hepatitis fulminante
 0,01 % en niños
 0,4 % en adultos



40 % en sujetos infectados por el virus C
Hepatitis de curso grave: 5 % de adultos
Hepatitis aguda: no infección crónica
(posibilidad de curso prolongado)
10
11
Infección Virus Hepatitis A
Curso Serológico Típico
I
N
VHA
C
Título
fecal
U
Viremia
B
A
C
I
Ó
N
0
1
Sintomas
S
+/- Ictericia
I
N
ALTT
O
M
Á
T
I
C
A
2
3
4
C
O
Anti-VHA total
N
V
A
L
E
S
E
IgM anti-VHA
N
C
I
A
5
6
12
24
Meses después de la exposición
12
Diagnóstico


Dx Presuntivo:

Clínica

Laboratorio

Epidemiología
Dx de Certeza:

Infección aguda: se diagnostica por la detección de la
IgM-HAV en suero por EIA.

Infección pasada: se determina por la detección de la
IgG HAV por EIA.
13
Epidemiología

Reservorio: Hombre con Hepatitia A Aguda

Fuentes de Infección: Contacto persona-persona y medio
ambiente (agua y alimentos)

Vías de Transmisión: Heces

Prevalencia e Incidencia: Brotes Otoño-Invierno (ver
Mapa)

Control: Higiene, agua y alimentos seguros, diagnóstico
temprano y vacunación
14
15
Profilaxis

Inmunoterapia pasiva.
Inmunoglobulina polivalente





En el control de brotes
< 2 semanas de la exposición: viajeros
Pos-exposición: atenúa la enfermedad clínica
Duración 2 - 4 meses
Interfiere con la respuesta inmunológica a las vacunas
16
Profilaxis

Inmunoterapia activa.
Vacuna



Virus inactivados con formaldehído
Respuesta en el 100 % de los vacunados
Dos o tres dosis
 Tras la 1ª dosis
 Protección 95 %, a partir de 2-4 semanas
 Duración : 1 año
 Tras la segunda dosis
 Protección: 100%
 Duración de la respuesta: 10 a 20 años
17
Hepatitis por Virus A

¿Indicaciones de la vacuna?
(Grupos de riesgo)








Pacientes afectos de hepatopatía crónica (hepatitis B y C)
Candidatos al transplante hepático
Niños >12 meses que acuden a guardería
Viajes a zonas endémicas
Prácticas sexuales no seguras
Uso de drogas callejeras
Hemofílicos u otros receptores de derivados sanguíneos
Personal de Salud
18
Virus de la
Hepatitis B
Introducción
 El HBV es un virus ADN y se clasifica dentro
del género Orthohepadnavirus perteneciente a
la familia de los Hepadnavirus.
 400 millones de portadores crónicos (contra 40
millones HIV +)1,2 y 1/3 de la población
mundial, o (mas de 2000 millones de
personas) ha estado en contacto con el virus
1. CDC
2. WHO
20
Morfología
 Los estudios de microscopía
electrónica demostraron tres
tipos de partículas
 Partículas
de
42
nm
doblemente
cubiertas
(partículas de Dane)
 Esferas de 22 nm
 Filamentos de 22 nm de
diámetro y de longitud hasta
300 nm.
21
Morfología (cont.)
22
Organización estructural y
funcional: Genoma
 ADN de configuración circular laxa y
parcialmente doble catenario
 Cadena L (long) o (-)
 Cadena S (short) o (+)
 Se distinguen cuatro marcos de lectura
abierta denominados S/pre-S, Core/preCore, P y X
23
Genoma del HBV
Cadena S (+)
S/pre-S
Cadena L (-)
Core/pre-Core
P
X
24
Genotipos
 Divergencia superior al 8% en la secuencia de
nucleótidos
Genotipo Distribución geográfica predominante
A
Noroeste de Europa, Norteamérica y África Central
B
Sudeste de Asia, China y Japón
C
Sudeste de Asia, China y Japón
D
Sur Europa, Oriente Medio e India
E
África
F
Nativos americanos, Polinesia, América Central y Sur
G
Francia y Estados Unidos
H
I
América del norte y central
Asia (Vietnam)
25
Organización estructural y
funcional: Proteínas virales
 De la Envoltura: S, PreS1 y PreS2;
determinantes de grupo (“a”) y subtipo
(“d” o “y” y “w” o “r”) = 4 serotipos: adw,
ayw, adr y ayr. (En relidad existen 9)
 De la nucleocápside o core (HBc Ag): se
une al ADN viral
 Polipéptido Pre-core y HBeAg
26
27
Genoma del HBV
TAG
28
Síntesis de la Pt del Core
Polimerasa
29
Síntesis
del HBeAg
Polimerasa
RE y Golgi
30
Síntesis Mutante Core / Pre-core
G1896A
TGG
TAG
 Impide la síntesis del polipéptido del pre-core
pero no del polipéptido del core.
 Entonces es posible la síntesis de cápsides, y
por ende posteriormente partículas de Dane
infecciosas, aun en ausencia de HBe Ag.
31
Organización estructural y funcional: Proteínas
virales (Cont.)
 Proteína P tiene tres dominios funcionales:
 Proteína terminal (PT)
 ADN-polimerasa ADN dependiente/transcriptasa
reversa
 ARNasa H.
 Polipéptido X posee propiedades
transactivadoras de la transcripción, que regulan
positivamente promotores del HBV, de otros
virus, como HIV, y del genoma celular.
Génesis del hepatocarcinoma?
32
33
Aspectos biológicos de la
infección por HBV
 Adsorción a la membrana y penetración. El
polipéptido pre-S1 interactúa con un receptor
celular. Luego de la entrada en la célula y de la
posterior decapsidación, el ADN circular laxo
(abierto) es transferido al núcleo celular.
 1) persistir como infección latente
 2) integrarse al genoma de la propia célula
 3) replicar y ser transcripto
34
 Infección latente. No causa enfermedad activa. Algunas
células mononucleares de la sangre periférica humana de
portadores crónicos del virus poseen ADN del HBV.
 Integración viral. Los pacientes con hepatitis B crónica y
con hepatocarcinoma presentan ADN del HBV integrado
en sus hepatocitos.
 Replicación viral.
1) conversión del ADN asimétrico (circular laxo parcialmente doble
catenario) en ADNccc en el núcleo del hepatocito;
2) transcripción de este ADNccc por una ARN-polimerasa celular para
generar el templado de ARN con encapsidación de aquél en partículas
de core;
3) síntesis de la cadena L (-) del ADN genómico viral mediante la enzima
transcriptasa reversa viral;
4) síntesis de la cadena S (+) del genoma viral utilizando como templado
la cadena L.
35
36
Antígenos virales y respuesta
inmune del huésped
 VHB no es citopático
 La inflamación depende de la respuesta
inmune.
 En sitios de injuria hepática
 importante expresión de antígenos de
histocompatibilidad de clases I y II
 linfocitos funcionalmente activos CD8+ y
CD4+.
Estos datos sugieren que los hepatocitos
infectados son reconocidos y destruidos por
los linfocitos T citotóxicos.
37
PORTADOR CRÓNICO
38
INJURIA HEPÁTICA
CONSTANATE
39
LESIONES
EXTRAHEPÁTICAS
40
Evolución temporal: correlación clínicopatogénica con marcadores virales.
 Período de incubación de 4 semanas a 6 meses.
(HBsAg, HBeAg y ADN HBV)
 Síntomas:








ictericia
cansancio
pérdida del apetito
náuseas
malestar abdominal
coluria
acolia
dolor en las articulaciones
 Presentación clínica:
 a) subclínica
 b) ictérica
 c) fulminante.
41
Evolución de los marcadores virológicos
en la infección Aguda por HBV
I
N
C
U
B
A
C
I
Ó
N
Período de Ventana
42
Evolución de los marcadores virológicos
en la infección Crónica por HBV
43
Factores que favorecen la
instalacion de una infección Crónica
 Temprana edad
44
Factores que favorecen la
instalacion de una infección Crónica
 Temprana edad
 Alta tasa de mutaciónes
 Inmunosupresion:





drogas inmunosupresoras
hemodializados
leucémicos
lepra lepromatosa
SIDA
 Bajas dosis de virus
45
46
Marcadores de Replicación viral
 HBeAg (sólo en infecciones por cepa salvaje)
 HBV ADN cuantitativo (carga viral): debe
informarse:






Método utilizado
Unidades
Sensibilidad.
Seguimiento con el mismo método.
No usar métodos “caseros”.
Diluir si es necesario.
47
ADN-HBV alto se asoció con
aumento de la incidencia de cirrosis
Relación entre la carga viral basal VHB y la incidencia de cirrosis:
Incidencia acumulada de cirrosis
Al 13 año de seguimiento (%)
Todos los participantes (N = 3.582)
50
40
36.2
30
23.5
20
10
0
4.5
< 300
5.9
9.8
10,000300100,000- ≥ 1,000,000
99,999
9999
999,999
ADN-VHB basal (copias/mL)
Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.
48
Perfil serológico de los estados
característicos de la infección por HBV
49
Algoritmo diagnostico
50
Epidemiología
 Reservorio: Enfermos y 400.000.000
portadores crónicos (75% en Asia)
 Fuente de infección:
 sangre y sus derivados
 semen
 secreciones vaginales, sudor y calostro?
51
Epidemiología (cont)
 Vías de transmisión:
 percutánea y de mucosas a fluidos
corporales infectados,
 parenteral transfusiones, por compartir
agujas contaminadas para inyección de
drogas, hemodiálisis, tatuajes, acupuntura o
pinchazos accidentales
 sexual
 vertical
 transmisión indirecta (hasta 7 días en superficies)
52
Epidemiología (cont)
 Prevalencia: 400 Millones de infectados en el
mundo.
 520.000 de muertes asociadas al HBV por
año.
 HBV es el 2do carcinógeno (después del
tabaco)
 La Incidencia: 50 millones/año
(es mayor en Hombres
así como también la probabilidad de instalación del estado de portador)
53
54
Relación entre el HBV y el hepatocarcinoma
Prevalencia de HBV
55
Relación entre el HBV y el hepatocarcinoma
Incidencia anual de HCC
56
Epidemiología (cont)
 Mortalidad:
 Agudos: 0,2 a 1,5%
 Fulminantes: 90%
 Crónicos: 15 a 25%
57
Profilaxis
 Profilaxis activa: 1970: suero conteniendo HBV
sometido a ebullición y dil. 1/10.
 Vacuna de primera generación: partículas de 22 nm
del HBV purificadas y tratadas con formol.
 Vacuna de segunda generación: proteínas S
recombinantes (producidas por levaduras)
 Vacuna de tercera generación: proteínas S y S2
recombinantes (altos títulos de Acs en corto tiempo)
 Título Protector: anti-HBs >10 mUI/mL
 Esquema de vacunación: 3 dosis (0, 1 y 6
meses) o 4 dosis (0, 1, 2 y 12 meses). Eficaz desde la
1er dosis.
58
Profilaxis (Cont.)
 Grupos de alto riesgo:










1) personal del equipo de salud,
2) hemodializados o frecuentes transfusiones,
3) inmunosuprimidos,
4) hombres homosexuales o bisexuales con mas de
una pareja,
5) parejas sexuales de portadores crónicos,
6) adolescentes (con o sin conductas de riesgo),
7) adictos a drogas intravenosas,
8) pacientes en lista de espera para trasplante de
órganos o tejidos,
9) prisioneros y personal de las cárceles,
10) viajeros a países de alta endemicidad.
59
Profilaxis - Legislación
 Desde 1992: obligatoria vacunación contra la
hepatitis B para todas las personas que
desarrollan actividades en el campo de la
salud (no se contemplan controles ni
refuerzos)
 Desde el 2000: se debe vacunar a todo recién
nacido antes de las 12 hs de vida (2da dosis al
mes y 3ra a los seis meses)
60
Profilaxis (cont)
 Profilaxis pasiva:
protección contra la infección por un período
breve.
 Inmunoglobulina estándar o normal
 Inmunoglobulina específica o hiperinmune
título hasta 100 veces mayor
61
Profilaxis (cont)
 Exposición accidental: trabajadores de la
salud
Transmisión vertical: screening no obligatorio
Transmisión sexual e intrafamiliar
Vacunación en población sana
Vacunación en pacientes con
hepatopatías crónicas no B
 Efectos adversos de la vacuna B




62
Tratamiento
 Interferón: en pacientes HBsAg, HBeAg
y/o ADN viral séricos, niveles de
transaminasas elevados. No mas de 6
meses
 Interferón + Antiviral (lamivudine)
 Transplante hepático: Previa profilaxis
<10% de riesgo de reinfección del injerto.
63
Coinfección de HBV y otros virus
 Coinfección HBV-HDV:
 Coinfección: Mayor riesgo de IHA
 Sobreinfección: Mayor riesgo de Hepatitis Crónica
Severa.
 Coinfección HBV-HCV: la replicación de un virus
inhibe al otro (suele predominar HCV)
 Mayor riesgo de Hepatitis Crónica Severa que con
uno solo de los virus.
 Coinfección HBV-HIV: es frecuente, por lo que
debe buscarse HBV en todo paciente HIV (+).
64
Virus de la Hepatitis D
Agente Delta
► Similar
a un Viroide
► Esférico – Icosaédrico
► 36 nm
► Virus Defectuoso (HBV
dependiente)
► Genoma: ARN circular sc (-)
3 Genotipos
► Proteínas:
HDV Ag
Proteínas L y S
66
Transmición
► Similar
al HBV
 Parenteral
Usuarios de drogas IV (50%)
Hemofílicos (50%)
Pacentes en Diálisis (15%)
 Sexual
(menos importante que HBV)
Homosexuales (15%)
 Vertical
(poco importante)
67
Patogenia
► Efecto
HBV)
citopático propio (a diferencia de
 ARN viral en altas concentraciones
 ARN viral complementario al celular
68
Patogenia
► Coinfección
Autolimitada
Similar a Hepatitis B sola
► Superinfección
 HBV Aguda
Agrava la Clínica
Tiende a cronicidad
 HBV Portador Asintomático
Sintomatología de Hepatitis Aguda
80% se vuelven crónicos activos
 HBV Crónica
Agrava la severidad (80% cirrosis)
69
Coinfección VHB - HDV
Curso Típico Serológico
Síntomas
ALT Elevada
Título
Anti-HBs
IgM anti-VHD
ARN-VHD
Ag HBs
Anti-VHD total
Tiempo después de la Exposición
70
Sobreinfección VHB - VHD
Curso Típico Serológico
Ictericia
Síntomas
Título
Anti-VHD total
ALT
ARN-VHD
Ag HBs
IgM Anti-VHD
Tiempo después
de la Exposición
71
Diagnóstico
► Sospecha
clínica:
Reactivación y agravamiento de H Cr
Mala evolución de H Cr
Aparición de H Ag en un portador de HBV
anti-HBc IgM
HBs Ag
► Laboratorio:
Detección del HDV Ag en Bx Hígado
Detección de Ac IgM anti-HDV
Detección de Ac IgG anti-HDV (convalecencia)
72
Dónde Buscar HDV?
► Usuarios
de drogas IV con Ictericia
► Pacientes
HBsAg Positivos
► Portadores
► Todas
(con o sin HBsAg)
asintomátcos de HBV
las Hepatitis Fulmiantes
(con o sin HBsAg)
73
Epidemiología
► Depende
de HBV
► Endémico:





Italia
Sur de Europa
Oriente Medio
Partes de Africa y S America
Taiwan
74
75
Profilaxis
 Inmunoterapia Activa: Vacuna contra HBV
Induce Acs anti-HBs
► Protege
contra HDV
► No es efectiva en enfermos de HB Cr (mayor grupo de riesgo)
 Inmunoterapia Pasiva: Anticuerpos anti-HBs
Inmunoglobulina hiperinmune
► Protege
transitoriamente
 Educación de Pacientes HBV positivos
76
Virus de la Hepatitis E
Propiedades




Flia: Calicivirus ¿?
EsféricoIcosaédrico
34nm
Genoma:
ARN sc (+)
Desnudo
78
Hepatitis por virus E

Transmisión fecal-oral
• Contacto directo
• Ingestión agua o alimentos
Incidencia intrafamiliar: 2,5 %
Casos esporádicos


(HAV = 15%)
Viajeros a zonas endémicas
Inmigrantes
79
Hepatitis E – Datos Clínicos

Media 40 días
Rango15-60 días
Hepatitis fulminante:
1%-3% (HAV= 0,1%)
Gestantes,15%-25%
Gravedad de la infección: Aumenta con la edad

Evolución a cronicidad:

Afecta principalmente a adultos (15 a 45 años)


Periodo de Incubación:
Ninguna
80
Infección por Virus Hepatitis E
Curso Típico Serológico
Síntomas
IgG anti-VHE
ALT
Título
IgM anti-VHE
Virus en heces
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1
0
1
1
Semanas después de la Exposición
1
2
1
3
81
82
Profilaxis y medidas de control para
viajeros a zonas endémicas de VHE




Evitar beber agua (y bebidas con hielo) que
no tenga garantías, marisco crudo, y
frutas/vegetales crudos no pelados o
preparados por uno mismo .
Ig de donantes de los países occidentales no
previene la infección.
No se sabe la eficacia de la Ig preparada de
donantes de las áreas endémicas.
¿Vacuna?
83
Diagnóstico

Serología
• IgG Cuestionable
• IgM Inaceptable

Biología Molecular
• RT-PCR
84
Otros Virus Productores
de Hepatitis
Hepatitis TT
Virus descubierto en 1998
 Virus ADN, desnudo
 En hepatitis post-transfusional
 Prevalencia del 2% en la población
general

86
Hepatitis G
Flavivirus (emparentado con HCV)
 ARN
 Transmisión parenteral y sexual

87