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FIBROMIALGIA
Aunque previamente se pensó que era un trastorno
musculoesquelético primario, información reciente ha dado
evidencia de que la fibromialgia es un padecimiento resultante de
un procesamiento desordenado del sistema nervioso central.
La FM es un padecimiento subdiagnosticado, pero su prevalencia
es de al menos 2%, lo que arrojaría una cifra total de alrededor de
8 millones en EEUU
Se piensa que la fibromialgia es producto de cambios
neurológicos en la forma en la que los pacientes perciben el dolor,
específicamente una elevada sensibilidad a los estímulos que
normalmente no son dolorosos.
PREVALENCIA POR SEXO
Con respecto al sexo, la Fibromialgia es una patología que
afecta masivamente a las mujeres en una proporción que se
cifra entre 8/1 y 20/1 (mujeres / hombres), sin que sepamos a
qué se debe esta masiva predilección por el sexo femenino.
Pese a ello es conveniente recordar que existen hombres con
Fibromialgia, pues a veces su diagnóstico se hace más difícil
por ésta circunstancia
PUNTOS DOLOROSOS
El Dolor en los relatos de la mujer
“… me duele todo…”
“… pero como me ven de pie, suponen que no tengo
nada…”
“ ...y debo seguir adelante...
“ ...y como mis análisis y placas son normales, insisten en
que no tengo nada..”
“ ...y debo seguir adelante...
“ ...y además me dicen que todo “está en mi cabeza”....
“ ...y debo seguir adelante...”
Interconsulta y Psiquiatría de Enlace Dra Ingrid Brunke 2009
University of North Carolina at Wilmington, EEUU
CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE FIBROMIALGIA
Dolor difuso durante más de tres meses, en más de tres
localizaciones.
Ausencia de signos biológicos, artritis o traumatismos.
Cinco o más puntos dolorosos a la palpación.
Presencia de 3 o más síntomas menores: ansiedad, alteraciones
del sueño, sensación de hinchazón y hormigueo,...)
CARACTERISTICAS
fibromialgia se caracteriza por dolor crónico generalizado que puede ser
implacable y usualmente está acompañado de sueño deficiente, rigidez
(tensión) y fatiga; quienes la padecen también reportan alteraciones en
la sensibilidad dolor y malestar de tipo gripal.
El dolor de la fibromialgia puede limitar la capacidad de un paciente para
trabajar y a menudo da como resultado mayores costos médicos y
discapacidad.
“Yo tuve que dejar mi carrera y no me fue posible participar en muchas
de las actividades de mis hijos”, expresó Carolyn Bishop, una paciente
con fibromialgia , quien participó en uno de los estudios clínicos de
Pregabalina.
La Fibromialgia es una enfermedad de causa desconocida (como el 67%
de todas las enfermedades definidas hoy en día) cuyo síntoma principal
es el dolor crónico generalizado que se localiza, esencialmente, en
zonas musculares, tendinosas, articulares y viscerales. La Fibromialgia
es la causa más frecuente de dolor generalizado y configura un grupo
importante y heterogeneo de pacientes, que requiere un enfoque
individualizado.
En la actualidad, la Fibromialgia se hipotetiza que forma parte de un
espectro amplio de síndromes y situaciones clínicas que cursan con
procesos de sensibilización e hipersensibilidad central, los llamados
"Central Sensitivity Syndromes" El profesional más adecuado para
confirmar el diagnóstico de la Fibromialgia es el reumatólogo, pues la
fiabilidad diagnóstica del médico de asistencia primaria es baja (una
unidad especializada confirmó el diagnóstico sólo en un 68% de los
casos), aunque una vez diagnosticada, el seguimiento de los casos no
complejos, puede quedar en manos del médico de familia
Aunque su causa, como decimos, es desconocida, cada vez
se detectan más evidencias al respecto de una base genética
de la Fibromialgia que se expresa ante determinadas
circunstancias y que condiciona una respuesta anómala del
Sistema Nervioso y una facilidad específica para incrementar
los procesos de sensibilización al dolor , al menos en
aquellos casos que cursan con una extraordinaria
sensibilidad dolorosa ante el tacto, el roce o los
estímulos térmicos mínimos (alodinia). El dolor y otros
síntomas de la Fibromialgia se autoalimentan con el
paso del tiempo, lo que hace especialmente
importante un diagnóstico precoz
CARACTERISTICAS
Crónica, costosa en su tratamiento
Debilitante, puede llegar a ser invalidante
Prevalencia 2%
+ Población femenina
De largo derrotero en la consulta multidisciplinaria: clínicos,
reumatólogos, traumatólogos, psiquiatras, etc
Colegio Americano de reumatología – 1990 Criterios diagnósticos de
Fibromialgia dispareunia Síntomas afectivos Trastornos del sueño Astenia
cefalea parestesias 11 de 18 ptos dolorosos positivos Sindromes
asociados
FIBROMIALGIA
PSICOPATOLOGIA
Sobreadaptadas
Comorbilidad con trastornos de personalidad (narcisista, obsesiva,
histriónica,dependiente...)
Comorbilidad en eje I fundamentalmente con trastorno adaptativo,
trastornos por ansiedad generalizada y distimia,
Hipótesis: depresión enmascarada. Situaciones de stress previo
desencadenante.
TRATAMIENTO
AINES(antiinflamatorios).
Antidepresivos.
Relajantes musculares.
Fármacos que aumenten el nivel activo de
serotonina en el cerebro.
Infiltraciones de anestésicos en los puntos
dolorosos.
25/06/2007 La FDA ha aprobado el uso de Pregabalina para el
tratamiento de la Fibromialgia.
Madrid, 25 de junio de 2007.- La Food and Drug Administration (FDA) ha
dado luz verde al uso de pregabalina para el tratamiento de la
fibromialgia, uno de los trastornos de dolor crónico y extendido más
comunes en los Estados Unidos. La aprobación de pregabalina,
representa un gran paso para aquellas personas que sufren este tipo de
síndrome. La FDA no contaba previamente con opciones de tratamiento
de esta patología autorizadas.
Esta aprobación se ha conseguido gracias en los resultados de un
estudio de 14 semanas que incluyó a 745 pacientes con fibromialgia. Los
pacientes que fueron tratados con pregabalina en este estudio, redujeron
hasta en un 50% o más su dolor, frente a aquellos que recibieron
placebo. Igualmente, los pacientes a los que se les administró
pregabalina reportaron mejoras significativas en su estado general de
salud.
PREGABALIN (PREGAMED)
University of North Carolina at Wilmington
Chemistry Department
Amber Schallert, Nadia Saleh,
James Salisbury, and Ashley Ruffo
Hechos


Se utiliza para tratamiento
del dolor neuropático
diabetes, convulsiones,
herpes, y fibromialgia
Tiene muchos efectos
secundarios
Incluidos somnolencia,
mareos, confusión, dificultad
para concentrarse, falta de
equilibrio, fatiga, hinchazón
de las piernas, y brazos
aumento del apetito,
aumento de peso, sequedad
de boca o estreñimiento .

Químicamente conocido
como acido (S) -3 (aminometil)-5metilhexanoico
NH 2


CO2 H
Tiene dos pKa de
4,2 y 10,6
La dosis media es de 300 a
800 mg al día
Richard B. Silverman
of Northwestern University
Goal: Design a New Anticonvulsant

Objetivo:
-GABA-A ( enzima.)
GABA-A lleva a la
degradación del
neurotransmisor inhibidor
GABA
-Causas de conversión de
GABA en L-glutamato
neurotransmisor excitatorio
-Disminución de GABA =
convulsiones
¿Cómo aumentar el GABA:
Añadir más ----- x -> NO!
GABA tiene carácter
hidrofílico, ionizado
Incapaces de cruzar BHE
Necesita inactivador selectivo
de la GABA-W AT / L o la
inhibición de la decarboxilasa
del ácido glutámico (GAD)
La enzima GAD convierte el
L-glutamato a GABA

Prueba y Error:
se probaron 14 3 diferentes
análogos de-alquilo GABA , (S
)-(+)- 3-isobutil-GABA más
potente de conformación
Se encontro SORPRESA!!
Al Inactivar todos los
receptores GABA
No afecta a la captación de
GABA o la degradación
No cambia los niveles de
GABA
Mecanismo sólo afecta a Lglutamato
STEPS TO DRUG
DEVELOPMENT/MARKETING:

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
1981-88 – design of a series of mechanism-based inactivators for GABAAT
1988 – Synthesis of drug discovered
1989 – Invention disclosure to Northwestern University
1990 - License agreement btwn Parke-Davis & Northwestern University
1991 – Patent option agreement
1992 – Animal pharmacokinetic & metabolism experiments
1993-94 – Animal toxicology studies
1995 – IND (investigational new drug) application filed
1996-99 – Phase I clinical trials
1999-03 – Phase II/III clinical trials including more than 10,000 patients
and over 100 different clinical trials
2000 – Pfizer purchased
2003 – NDA (new drug application) filed with FDA by Pfizer
2004 – Approval by European Union in July, hit market in September
2004
2004 – Approval by FDA in December, hit market in September 2005
Una Modificacion de la Gabapentina,
Pregabalin
o Mejor potencia
o menos efectos secundarios
H2N
CO 2H
Gabapentin
NH 2
Pregabalin
CO2 H
Estructura Activa del Componente
Final



La pregabalina es absorbido por transporte activo en el
cerebro, por medio del transportador , Sistema transportador
de L de aminoácidos. Luego, se disemina en los tejidos del
SNC
Basándose en estudios in vitro, la reducción en el Cadependiente de la liberación de los neurotransmisores se
producen por la modulación de la función del canal de calcio
La pregabalina se une con alta afinidad al sitio αlpha delta de los
canales de calcio voltaje dependientes
CO 2H
Lowered alpha affinity
NH 2
Increased alpha affinity
System L affinity
MECANISMO DE ACCION PREGABALINA
La pregabalina se une selectivamente a la subunidad
2 - de los Canales de Ca 2+ dependientes del
Voltaje
Modula el ingreso de calcio en la neuronas
hiperexcitadas
Reduce la liberación de neurotransmisores
excitatorios (glutamato, sustancia P,
noradrenalina)
El efecto farmacológico requiere la unión a este
sitio en los modelos animales
Actualmente se desconoce la significancia clínica
de estas observaciones en humanos
Mecanismo de acción:
la pregabalina es un ligando de una subunidad auxiliar (proteína α2-δ)
de los canales de calcio dependientes del voltaje en el Sistema
Nervioso Central, desplazando potencialmente a [3H]-gabapentina. Su
afinidad hacia esta subunidad es mayor que la de la gabapentina. Sin
embargo, no se conoce con exactitud el mecanismo de acción ya que
no interacciona con los receptores a GABA-A o B, ni afecta a la
recaptación del GABA. El perfil farmacológico de la pregabalina es
similar al de la gabapentina: en modelos animales de dolor neuropático,
la pregabalina muestra una actividad antihiperalgésica y antialodínica
unas 4 veces superior a la gabapentina. Tanto la pregabalina como la
gabapentina modulan la liberación de neuropéptidos sensoriales
(sustancia P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina) de los
tejidos espinales de la rata, pero sólo en condiciones que implican una
inflamación de la médula espinal.
Target Site:
α-2-δ Subunit on Presynaptic Neurons
http://0-web.ebscohost.com.uncclc.coast.uncwil.edu/ehost/pdf?vid=17&hid=101&sid=541f8ff5-92bf-41a4-b8e1-6925ac3f68a8%40sessionmgr107
Pregabalin’s Target Site
Normal Neuron
Hyper-excited
Neuron
MECANISMO DE ACCION DE LA
PREGABALINA
Neurono hiperexitada
Retorno al estado
normal fisiologico
Farmacocinética:
Los parámetros farmacocinéticos de la pregabalina son similares en
voluntarios sanos, pacientes con epilepsia tratados con antiepilépticos
y pacientes con dolor crónico. Cuando se administra en ayunas la
pregabalina se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones
plasmáticas máximas una hora tras la administración
La biodisponibilidad oral de pregabalina se estima que es ≥90% y es
independiente de la dosis. Tras la administración repetida, el estado
estacionario ("steady-state) se alcanza en las 24 a 48 horas
posteriores. La velocidad de absorción de pregabalina disminuye
cuando se administra con alimentos, produciéndose un descenso en la
Cmax de aproximadamente un 25-30% y un retraso en el tmax de
aproximadamente 2,5 horas. Sin embargo, la administración de
pregabalina junto con alimentos no tiene ningún efecto clínicamente
significativo sobre el grado de absorción de pregabalina. La
farmacocinética de pregabalina es lineal en el rango de dosis diaria
recomendada.
INDICACIONES
Tratamiento adyuvante de la epilepsia:
Administración oral:
Adultos: el tratamiento con pregabalina se puede iniciar con una
dosis de 150 mg al día. En función de la respuesta y tolerabilidad
individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar a 300
mg al día después de una semana. La dosis máxima que se
puede alcanzar, después de una semana adicional, es de 600 mg
al día.
Tratamiento de la neuralgia postherpética:
Administración oral:
•Adultos: En tres estudios controlados, se han utilizado dosis de 150 a 600
mg/día repartidos en 2-3 administraciones
T
ratamiento de los desórdenes de ansiedad:
Administración oral:
•Adultos: en un estudio controlado por placebo, las dosis de 600 mg/día de
pregabalina fueron más eficaces que las de 150 mg. De igual forma, en un
estudio controlado por placebo en comparación con lorazetam, la pregabalina en
dosis de 600 mg fue similar al lorazepam y superior a las dosis de 150 mg/día y
al placebo
Tratamiento de las fibromialgias:
Administración oral:
Adultos: en un estudio controlado por placebo de 8 semanas de
duración en 450 pacientes, la pregabalina en dosis de 450 mg/día fue
más eficaz que el placebo y que las dosis de 150 y 300 mg/día
aliviando el dolor en más del 50% de los pacientes. Las dosis de 300 y
450 mg/día fueron eficaces en el insomnio.
DISTRIBUCION & ABSORCION

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

A traves de los canales del sistema L aminoacidos
transportador , a traves del sistema sangre- cerebro.
Biodisponibilidad superior al 90%
Alimentos reducen la absorcion en un 30%
sin embargo, no afecta la absorcion total( Cmax)
Se ha demostrado que atravieza la placenta en
roedores.
METABOLISM & ELIMINATION
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

La pregabalina prácticamente no se metaboliza en humanos. Tras una
dosis de pregabalina marcada isotópicamente, aproximadamente el 98% de
la radioactividad recuperada en orina procedía de pregabalina inalterada.
El derivado N-metilado de pregabalina, metabolito principal de ésta
encontrado en orina, representó el 0,9% de la dosis.
La pregabalina se elimina del sistema circulatorio principalmente
mediante excreción renal como fármaco inalterado. La semivida media de
eliminación de pregabalina es de 6,3 horas.
Es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con la función renal
alterada o en hemodiálisis
Dado que la eliminación por vía renal es la principal vía de eliminación, en
pacientes con insuficiencia renal es necesaria una reducción de la dosis y
una dosis complementaria tras la hemodiálisis.
Podría requerirse una reducción de la dosis de pregabalina en pacientes
que tengan la función renal alterada debido a la edad.
En los pacientes con disfunción hepática no son necesarios reajustes en las
dosis.
INTERACCIONES
Dado que la pregabalina se excreta principalmente inalterada en orina,
experimenta un metabolismo insignificante en humanos (<2% de la
dosis recuperada en orina en forma de metabolitos), no inhibe el
metabolismo de fármacos in vitro y no se une a proteínas plasmáticas,
no es probable que produzca interacciones farmacocinéticas o sea
susceptible a las mismas.
No se han observado interacciones farmacocinéticas relevantes desde
el punto de vista clínico entre pregabalina y fenitoína, carbamazepina,
ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona o
etanol. Por otra parte, los antidiabéticos orales, diuréticos, insulina,
fenobarbital, tiagabina y topiramato, no presentan ningún efecto
clínicamente significativo sobre el aclaramiento de la pregabalina.
La administración de pregabalina junto con anticonceptivos orales
como noretisterona y/o etinilestradiol, no influye en la farmacocinética
en el estado de equilibrio de ninguna de estas sustancias.
Dosis múltiples orales de pregabalina administrada junto con
oxicodona, lorazepam o etanol no produjeron efectos clínicamente
importantes sobre la respiración.
La pregabalina parece tener un efecto aditivo en la alteración de la
función cognitiva y motora causada por oxicodona. Pregabalina puede
potenciar los efectos del etanol y lorazepam
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia han
sido mareos y somnolencia. Generalmente, las reacciones
adversas fueron de intensidad de leve a moderada. En todos
los estudios controlados, la tasa de abandono a causa de
reacciones adversas fue del 13% para pacientes que estaban
recibiendo pregabalina y del 7% para pacientes que recibieron
placebo. Las reacciones adversas que con más frecuencia
dieron lugar a una interrupción del tratamiento en los grupos
tratados con pregabalina fueron mareos y somnolencia