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Fármacos adrenérgicos y anti adrenérgicos
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Adrenérgicos o simpaticomiméticos: Evocan los
efectos de la estimulación simpática.
Los antiadrenérgicos son fármacos que disminuyen
la acción del sistema simpático.
Corresponden a una gran familia de sustancias
químicas, endógenas y exógenas, con mecanismos de
acción directa sobre los receptores pero que también
actúan a diferentes niveles de la transmisión
adrenérgica.
La neurona noradrenergica es un importante blanco
farmacológico.
Historia
 1896, Oliver y Schaffer: Extractos de adrenal
 1913, Dale: Efecto “dual”. Efecto del ergot
 1948, Ahlquist: Distintos tipos de receptores

Noradrenalina > adrenalina > isoprenalina (Ergot)

Isoprenalina > adrenalina > Noradrenalina
 1955, Lands:Subtipos de  y 
Estructura
Síntesis de catecolaminas
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L-tirosina está presente en el EC.
Metabolizada
por
células
catecolaminérgicas por tirosina
hidroxilasa
citosólica.
metiltirosina la bloquea, uso
experimental.
DOPA decarboxilasa está en todas
las células, citosólica.
Dopamina beta hidroxilasa (DBH).
Se libera en los terminales
simpáticos y se usa como índice de
act. Simpática. Inhibida por
disulfiram y quelantes de cobre.
PNMT se encuentra sólo en
médula adrenal, inducida por
cortisol.
Receptor
Alfa 1
Tejido
Acciones
Músculo liso vascular inervado
Músculo dilatador pupilar.
Músculo liso pilomotor
Corazón
Contracción
Inótropo positivo
Alfa 2
Receptor post-sináptico SNC.
Plaquetas
Terminales adrenérgicos y
colinérgicos.
Adipocitos
Algunos lecos vasculares
Múltiples en SNC.
Agregante
Vasoconstrictor
Inhibe lipolisis
Beta 1
Beta 2
Corazón
Inótropo y Cronótropo positivo
Músculo liso bronquial, uterino
vascular (lecho esquelético).
Músculo esquelético.
Hígado.
Relajación músculo liso
Estimula captación de potasio
Activa glucogenolisis
Beta 3
Adipocitos
Lipólisis
D1
D2
Músculo liso vascular
Vasodilatador renal
Terminal sináptico
Modula liberación de
neurotransmisor
Liberación de noradrenalina
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La noradrenalina es liberada
desde los gránulos en los
terminales simpáticos y se
recapta luego de ser unida por
el receptor. El contenido en los
tejidos se correlaciona con
inervación simpática. Tiempo
de recambio 5-15 horas.
La liberación depende de calcio
y está directamente relacionada
con los potenciales de ación del
botón sináptico.
La liberación es modulada por
receptores pre-sinápticos, feedback negativo. El bloqueo alfa
aumenta la liberación hasta 10
veces. Efecto similar por
fármacos que inhiben la
recaptación.
Terminal adrenérgico,
gránulos secretorios de NE
Recaptación y metabolismo de
catecolaminas
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La acción de la NE termina con la recaptación.
Las catecolaminas circulantes se degradan más
lentamente en tejidos e hígado.
2 mecanismos de recaptación llamados uptake 1 y
uptake 2, correspondientes a neuronal y
extraneuronal.
Uptake 1 es relativamente selectivo para NE. Uptake 2
también recapta adrenalina e isoprenalina.
Existen inhibidores para los sistemas de transporte.
Uptake 1 y 2
Metabolismo de catecolaminas

Dos enzimas principales:
 Monoamino-oxidasa
(MAO)
 Catecol-o-metiltransferasa (COMT)
Metabolismo de catecolaminas
Metabolismo de catecolaminas

COMT:
 Metilación
de uno de los grupos OH para dar
como producto un metoxi-derivado
 Se encuentra ampliamente distribuída en
tejido nerviosos y otros tejidos.
 Actúa sobre las catecoaminas y también los
productos de la acción de la MAO.
 Al actuar sobre DOMA genera el ácido
vainilil mandélico, principal metabolito de
norepinefrina y epinefrina.
Metabolismo de catecolaminas

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
En la periferia ni MAO ni COMT son las
principales responsables de terminar con la
acción de las catecolaminas. La mayoría e la
adrenalina es recaptada y metabolizada por
COMT.
En el SNC el metabolismo depende de la acción
de MAO, los aldehídos se reducen a alcoholes. El
principal producto de degradación es el
MOPEG, un derivado etilenglicol.
MOPEG también se puede medir en la orina.
Metabolismo de catecolaminas, excreción VMA
Receptor 1 adrenérgico, transducción
Receptor 2 y  adrenérgico, transducción.
Mecanismos de acción de fármacos
adrenérgicos y anti-adrenérgicos.
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
Acción a nivel de los receptores: unión mas o
menos específica de droga, pudiendo ser
agonista o antagonista.
Interacción con los mecanismos de síntesis.
Interacción
con
los
mecanismos
de
almacenamiento, liberación y recaptación.
Inhibición
de
los
mecanismos
de
metabolización
Fármacos Adrenérgicos

Adrenérgicos endógenos:
 Norepinefrina: Neurotransmisor de los terminales
nerviosos postganglionares simpáticos.
 Dopamina: Neurotransmisor de las neuronas del
sistema extrapiramidal, vías mesocorticales y
mesolímbicas del SNC.
 Epinefrina: Médula suprarrenal
Adrenérgicos exógenos


Clasificados generalmente según la afinidad
por los diferentes receptores adrenérgicos
sobre los que actúan.
Agonistas 1, 2; 1 y 2.
Relación estructura de adrenérgicos.
Adrenérgicos endógenos



Las acciones de los distintos fármacos simpaticomiméticos
varía entre las grandes acciones mencionadas
anteriormente, las que dependen de la distribución de los
distintos tipos de receptores adrenérgicos en los sistemas.
Acciones  en general son:
 Vasonstricción
 Efecto presor
Acciones  en general son:
 Broncodilatador
 Efectos en miocardio
 Efectos en miometrio
Estructura química agonistas adrenérgicos
La
betafeniletilamina es el
compuesto madre de los
agonistas adrenérgicos.
La
estructura permite hacer
substituciones en el anillo
aromático y los carbonos  y .
Catecol:
Nombre dado al
dihidroxibenceno
substituído
con grupo OH en las posiciones
3 y 4.
Aumento
de tamaño del grupo
amino aumenta la acción 
adrenérgica. Ej: Epi, NE,
Isoproterenol.
La
máxima actividad en
recptores  y  depende de la
presencia de OH en las
posiciones 3 y 4. Ej: Phe menor
potencia que Epi y NE.
Estructura química agonistas adrenérgicos

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
Substituciones OH en posiciones 3 y 5 confieren acción  2.
Substitución en carbón  las hace resistentes a la acción de la MAO. Ej:
Efedrina y Anfetamina.
Substitución en carbón  afecta liposolubilidad y acción en SNC.
Epinefrina, propiedades farmacológicas

Potente estimulador alfa y beta adrenérgico. Sus
efectos son paricularmente importantes en el
sistema cardiovascular.





Vaspressor: Inyección causa aumento PA proporcional a la dosis, disminución
por debajo de niveles basales y luego normalización. Aumenta la presión
sistólica.
Efecto inótropo positivo, cronotropo positivo. Actúa sobre receptores  1 en
miocardio y células marcapaso
Vasoconstrictor (piel, mucosas, riñón, a). En dosis terapéuticas no afecta la
circulación cerebral. Aumenta la presión circ pulmonar, puede llegar a
edema. Vasodilatación coronaria por acciones indirectas.
Produce vasodilatación en circulación del m. esquelético por agonismo 2
adrenérgico.
Dosis pequeñas (0.1 ug/Kg) puede causar una pequeña dismuniución en la PA
o respuestas bifásicas debido a agonismo  2.
Epinefrina, Farmacocinética
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Inyección IV o intracardíaca (0.25 a 1.0 mg). No
suministrar vía oral por mala absorción es oxidada en
mucosas y conjugada en el hígado. Absorción subcutánea ocurre lentamente (0.3 a 0.5 mg), se puede
suministrar intramuscular. Puede evocar acciones en
bronquios si se suministra por inhalación.
Es rapidamente inactivada en el hígado (COMT y
MAO).
Epinefrina, toxicidad efectos adversos
y contraindicaciones.
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Miedo, ansiedad, tensión, intranquilidad, temblor, cefaleas,
palpitaiones, dificultad respiratoria, mareos y convulsiones
(raramente). Pacientes hipertiroideos e HTA son
particularmente suceptibles a las respuestas presoras.
Las reacciones adversas mas serias son la hemorragia
cerebral y arritmias. Generalmente por vía endovenosa,
contrarrestables con nitroprusiato de sodio. La arritmia y
fibrilación son raras pero se potencian en presencia de de
anestésicos halogenados y en pacientes con IC. Angina
también puede esperarse.
Contraindicada en pacientes que reciben betabloqueadores no selectivos ya que se exacerban las
acciones 1 adrenérgicas.
Norepinefrina
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Le falta la substitución metil en el grupo amino que
tiene la epinefrina.
Se encuentra en los terminales del SS y además en
la médula suprarrenal (20-30%).
Aumenta en la médula suprarrenal en el
feocromocitoma (hasta 97%).
Norepinefrina, propiedades
farmacológicas
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Potente agonista , agonista 1 débil y menor acción 2.
Acciones en el hombre son principalmente en el sistema
cardiovascular.
Aumenta presión sistólica y distólica. Aumenta la RPT y
no modifica significativamenet el gasto cardíaco.
Luego de inyeción se activan rapidamente los reflejos
vagales cronótropos negativos, previniendo su acción
cronótrpa positiva.
También disminuye el flujo sanguíneo en músculo
esquelético, a diferencia de Epi.
La VFG se mantiene, aunque disminuye marcadamente el
fljo sanguíneo renal.
Vasoconstrictor mesentérico.
Aumenta el fujo coronario, acción indirecta.
Norepinefrina, farmacocinética
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
No se absorve vía oral, absorción vía
subcutánea es muy lenta. Uso sólo
parenteral (2-4 ug / min, acción rápida).
Metabolismo similar a Epi.
Norepinefrina, toxicidad, efectos
adversos y contraindicaciones.

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
Similar e Epinefrina. El riesgo de producir
arritmia contraindica su uso en presencia de
anestésicos halogenados, contraindicada en HTA.
Puede producir necrosis localizada por
extravasación en el sitio de inyeción.
Uso terapéutico muy limitado, sólo en casos de
shock.
Fenilefrina
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Agonista a1 selectivo, sintético. Muy débil
agonista  en dosis altas.
Aumenta la RPT, aumenta la PA
Uso en el tratmiento de shock e
hipotensión (anestesia). También como
descongestionante nasal y midriático.
Clonidina
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Agonista 2 selectivo, sintético
Utilizada en el tratamiento de la HTA. Disminuye la
liberación de NE de los terminales, particularmente
en SNC.
Sin embargo, utilizada por vía EV causa aumento de
la PA por activación de eceptores 2 post-sinápticos
en el músculo liso vascular.
Tiene 100% biodisponibilidad VO. v/2 de
eliminación 6-24 horas. 50% se elimina por vía renal
intacta. También se ha utilizado como parches
dérmicos.
El principal efecto adverso es sequedad de boca y
sedación.
También se utiliza en el diagnóstico de
Feocromocitoma.
Dopamina, propiedades farmacológicas
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A bajas concentraciones interactúa con receptores de tipo D1,
vasodilatador especialmente en lecho renal, coronario y mesentérico.
A concentraciones mayores ejerce su acción también sobre receptores
 1 adrenérgicos, actuando como inótropo positivo.
Modula liberación de NE de los terminales simpáticos, por acción
D2.
Produce taquicardia, aunque menos marcada que el isoproternol.
Leve efecto presor sobre distólica.
En general no modifica RPT.
No tiene efectos en SNC ya que no cruza la barrera hematoencefálica.
Dopamina, toxicidad, efectos adversos
y contraindicaciones


La hipovolemia de ser corregida antes de
su uso, paciente debe ser monitorizado
(PA, PVC, diurésis).
Complicaciones derivadas de dosis
excesivas, con acción simpáticomimética:
 Nausea,
vómitos, taquicardia, angina, cefalea,
hipertensión arterial.
 Necrosis en sitio de inyección.
 Gangrena extremidades.
Agonistas  adrenérgicos


Después del tratamiento del asma con
epinefrina en la década del 40 se
desarrolló el primer agonista beta puro :
Isoproterenol.
Posteriormente se han desarrollado
agonistas  2 selectivos.
Isoproterenol, propiedades farmacológicas
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Agonista  no selectivo de alta potencia y muy baja
afinidad por receptores .
Disminuye la RPT, músculo esquelético, lecho renal y
mesentérico.
Disminuye presión distólica, cae la PAM.
El gasto aríaco aumenta por la caída de la post-carga
y las acciones inótropa y cronótra positiva.
Relaja el músculo liso, su ación es más pronunciada
en TD y a nivel Bronquial (inhibe la liberación de
histamina).
También tiene ación catabólica, menos acentuada que
Epi y NE, a que estimula la liberación de insulina.
Isoproterenol, farmacocinética


Se absorve rapidamente por suministro vía
respiratoria (aerosol).
Se metaboliza en hígado y tejidos por la COMT.
Es pobre substrato para la MAO y no es
recaptada en terminales nerviosos. Acción corta.
Acciones cardiovasculares de agonistas
adrenérgicos
ACCION SOBRE
RESISTENCIA VASCULAR
Piel, mucosas ()
Musculo esquelético (2, )
Renal (, )
Mesentérica ()
RPT
Tono venoso
CORAZON
Contractilidad 1
Frecuencia cardíaca
(predominantemente 1)
Volumen expulsivo
Gasto Cardíaco
PRESION ARTERIAL
Media
Sistólica
Diastólica
FENILEFRINA
EPINEFRINA
ISOPROTERENOL
++
+
+
++
+++
+
++
+O–
+
+O–
+O–
+
0
--
0O+
- (vagal)
+++
+O–
+++
+++
0 + (indirecto)
-
+
+
+
++
DOPAMINA
0
0O++
0O+
O+
0
0 O ++
0O+
0O+
0O+
++
++
++
+
++
+O-
0
--
0O+
0O+
0O+
Dobutamina, propiedades farmacológicas


Se parece a la Dopamina pero con substitución
aromática en el grupo amino.
Inicialmente
considerada
agonista
1
específico, sin embargo sus acciones dependen
de la interacción con receptores  y 
adrenérgicos. El isómero – es agonista  1 y el
+ es antagonista y 10 veces más potente sobre
 (mayor afinidad  1 que  2).
Dobutamina, propiedades farmacológicas


Acciones cardiovasculares: Es inótropo +
y con leve acción cronótropa.
No afecta la RPT.
Agonistas 2 selectivos



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Desarrollados para el tratmiento del asma y el broncoespasmo.
Poseen un agonismo 1 poco marcado, pero clinicamente
observable a altas dosis de fármaco.
Las modificaciones estructurales han permitido aumentar la
vida media y la biodisponibilidad por vía oral.
No son substratos para la COMT debido a substituciones en las
posiciones 3 y5 del anillo. Mayor afinidad 2 por substituyentes
grandes en el grupo amino.
 Metaproterenol
 Terbutalina
 Albuterol (Salbutamol)
Agonistas 2 selectivos, usos
terapéuticos



Rápida absorción vía oral, también utilizados
por vía subcutánea.
Su uso más popular es en aerosol para el
tratamiento de la obstrucción bronquial. Sólo
10% de la dosis suministrada ingresa por la vía
pulmonar.
Vidas medias varían entre 4 a 6 horas
Agonistas 2 efectos adversos,
toxicidad, contraindicaciones
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Derivados de acciones en 1.
Temblor muscular
Desarrollo de tolerancia.
Ansiedad, intranquilidad.
Taquicardia, acción en corazón 1. Puede llegar
a arritmias e isquemia en pacientes
predispuestos.
Efecto catabólico, observable en tratamientos
por vía parenteral.
Agonistas Adrenérgicos Misceláneos

Anfetamina:
 Potente
acción estimuladora en el SNC, sumado a
las acciones  y  periféricas de otros
simpáticomiméticos.
 A diferencia de la epinefrina, tiene buena
biodisponibilidad por VO y su V1/2 de eliminación es
de varias horas.
 Aumenta PA sistólica, diastólica y media, puede
causar bradicardia refleja.
 Puede afectar la motilidad intestinal y la capacidad
miccional.
Anfetamina
acción
Anfetamina
 En
SNC ejerce estimulación cortical y de la sutancia reticular.
 Efectos en el estado de ánimo varían según personallidad y estado previo a
la dosis:
 Alerta
 Disminución de sensación de fatiga
 Aumento de iniciativa
 Autoconfienza
 Elación y euforia
 Mejora de desempeño físico.
 El abuso va acompañado de depresión y cansancio.
 Cefalea, palpitaciones, mareos, confusión, delirio, fatiga.
 Disminución del apetito: disminución de ingesta, sin efectos metabólicos
significativos.
 Actuaría en los centros hipotalámicos en el centro del apetito, pero
no sobre el centro de saciedad.
 En el hombre su efecto sobre centro de apetito desaparece
rapidamente.
 Produce dependencia y tolerancia.
Efedrina
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Agonista  y  adrenérgico.
Aumenta liberación de NE en terminales
simpáticos.
Aumenta el GC y la PA. Produce dificultades
miccionales.
Posee acciones estimulates similares a las de
anfetamina, pero es de menor eficacia.
Eliminación urinaria. V1/2 3-6 horas.
Cocaína
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Derivado del Erythroxylon Coca,
andino.
Anestésico
local
de
acción
simpaticomimética periférica
que
resulta de la inhibición de la
recaptación en las sinápsis periférica
noradrenérgica.
Penetra con facilidad el SNC,
produce efectos similares a la
anfetamina , pero de menor duración
y mayor intensidad.
En el SNC su acción principal es
inhibir la recaptación de dopamina.
Puede ser fumada, inhalada e
inyectada.
Cocaína, mecanismo de acción
Cocaína, Efectos



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CNS:
 Estado de bienestar y euforia. Excitación, intranquilidad.
 En dosis pequeñas no causa trastornos motores, en dosis habituales
desencadena temblor y hasta convulsiones tónico clónicas.
 Puede estimular el centro del vómito, con sensibilidad variable entre sujetos.
 Después de la fase de excitación rápidamente se produce fase depresora, que
puede llegar hasta el paro respiratorio y muerte.
Cardiovasculares.
 Dosis bajas causan acción sinergística con el parasimpático. Dosis mayores
aumentan el cronotropismo.
 Aumento inicial de la PA por efecto vasoconstrictor y cronotropismo, luego caída
de la PA.
 Dosis altas pueden causar isquemia, infarto o muerte por insuficiencia cardiaca.
Temperatura corporal:
 Pirogénica, aumenta la actividad muscular, Síntoma de sobredosis
Anestésico local:
 Uso oftalmológico.
Cocaína
Anfetaminas
Efedrina