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Obesidad: Causas y control de exceso de grasa corporal. Jeffrey M. Friedman LNCA Paulina Zárate Márquez Introducción • La obesidad: ▫ constituye uno de los más grandes problemas de salud pública tanto en los países desarrollados como en desarrollo. ▫ aumenta el riesgo de padecer diabetes, enfermedades del corazón, hígado graso y algunos tipos de cáncer. ¿Cómo se diagnostica la obesidad? • La obesidad se define como exceso de adiposidad (grasa corporal). El índice de masa corporal (IMC) se utiliza para su diagnóstico. • El IMC no distingue entre la masa grasa y muscular, y el uso de la altura al cuadrado y del peso está sujeto a cambios demográficos, por lo que resulta totalmente empírico. • Métodos como el desplazamiento de aire para calcular la densidad, son más fiables y deben sustituir a las mediciones de IMC. ¿Qué tan grande es el problema de la obesidad? • Es un problema mundial. Entre los caucásicos, el riesgo de complicaciones médicas asociadas con la obesidad primero se hace evidente a partir de un IMC de 25 (sobrepeso), y se eleva drásticamente en aquellos con un IMC de 30 en adelante (obesos). • En los EUA, alrededor de 1/3 de la población tiene un IMC mayor de 30, y la mitad tiene un IMC de más de 25. ▫ El costo económico total de la obesidad en este país se estima en más de 60 mil millones dólares por año, con una gran proporción diabetes tipo 2 asociada. • La gravedad de la obesidad a menudo se incrementa dramáticamente cuando las calorías están a libre disposición de la población. Por lo tanto, la obesidad es un problema creciente en China e India, entre otros países, y es probable que se convierta en un problema mayor a medida que más naciones se vuelven más ricas. • En las poblaciones de Asia, el riesgo de diabetes y otras enfermedades metabólicas a menudo se desarrolla a menor IMC que entre los caucásicos, lo que amplifica las consecuencias de salud de la obesidad en Asia. ¿Existe una epidemia de obesidad? • No: una epidemia generalmente denota una enfermedad que se transmite de persona a persona y tiene una incidencia cada vez mayor. Se dice que existe un aumento dramático en la incidencia de la obesidad, pero esto depende de cómo se analizan los datos. • La variación en el peso corporal es un dato continuo, mientras que la obesidad es un dato dicotómico. ¿Se dice que la obesidad no es una enfermedad debida al estilo de vida? • Estilo de vida o el medio ambiente es probablemente un factor necesario pero no suficiente para la obesidad. Volviendo al ejemplo anterior de EE.UU., aunque la gran mayoría de personas tienen acceso ilimitado a las calorías, sólo la mitad de la población tiene sobrepeso u obesidad. • Una pregunta clave en este sentido es: cuando se les proporciona calorías ilimitadas, ¿por qué sólo algunas personas consumen más que otros, llegando a ser obesos? ¿Y la respuesta es? • Aunque muchos creen que la ingesta de alimentos es sobre todo un comportamiento voluntario y consciente, la evidencia sugiere que el equilibrio entre el consumo y el gasto energético es controlado en gran parte por un sistema de gran alcance, biológicamente inconsciente. • Es lógico que un sistema biológico que mantiene el equilibrio energético estuviera bajo la presión evolutiva, por lo que es necesario sopesar los riesgos y beneficios relativos de diferentes cantidades de grasa. • Las variantes genéticas que contribuyen a la delgadez o la obesidad podría ser beneficioso para la población, dependiendo de las condiciones ambientales. • Esto podría explicar por qué las poblaciones que han sido históricamente desnutridos a menudo se convierten en los más obesos cuando de manera repentina se les proporciona calorías ilimitadamente. ¿Qué hay del balance entre la ingesta y el gasto energético? • Sobre la base de las leyes de la termodinámica, el peso corporal puede ser controlado de esta manera. Pero el sistema biológico que mantiene el balance de masa del tejido adiposo se resiste al cambio de peso en cualquier dirección, en parte mediante el control de la unidad inconsciente de comer. • En el corto plazo, un individuo motivado bajará de peso mediante la reducción de la ingesta de alimentos y/o el aumento del gasto de energía. • Eventualmente, sin embargo, los factores biológicos le otorgarán un poderoso impulso inconsciente a comer más, hasta que la persona vuelve a su peso inicial. Esto es análogo a contener conscientemente la respiración, inevitablemente, la unidad básica para respirar domina la motivación consciente. • El peso sigue siendo muy estable, muy por encima de la capacidad consciente de un individuo para controlar su ingesta de alimentos y el gasto energético. • Una pregunta difícil es cómo los circuitos neuronales que subyacen a la unidad básica de comer interactúan con aquellos que representan el deseo consciente de modificar el peso. ¿Cuál es la evidencia para las bases biológicas de la obesidad? • La heredabilidad de la obesidad oscila entre 70% y 80%. • El único rasgo de heredabilidad consistentemente más alto que la obesidad es la altura. Los estudios de adopción también apoyan la contribución de los genes de la obesidad: el peso de los niños adoptados se asemeja más a la de sus características biológicas, en lugar de sus padres adoptivos. • Porque nadie llega a ser obeso si se encuentra en inanición, el medio ambiente como el libre acceso a las calorías es probablemente un factor permisivo que prepara el escenario para la predisposición genética a la obesidad. ¿Qué genes han estado implicados? • Varios genes, cuando mutan, causan la obesidad en los seres humanos y animales. Estos genes son generalmente los componentes del sistema que regulan el equilibrio energético. • Por ejemplo, el gen ob codifica a la leptina, una hormona producida en el tejido adiposo que actúa sobre muchos sistemas fisiológicos, incluyendo centros del cerebro que controlan la ingesta de alimentos y el gasto energético. • Con un aumento o disminución de grasa corporal, los niveles de leptina fluctúan, dando lugar a una reducción o incremento de la ingesta de alimentos. Los ratones con mutaciones en el gen ob no producen leptina y muestran un triple aumento en peso y un aumento de cinco veces en la grasa corporal en comparación con ratones normales. • Los seres humanos con mutaciones en este gen, o en el gen para el receptor de la leptina, también puede llegar a ser masivamente obesos. • El receptor de la leptina se encuentra en el hipotálamo y en otras partes del cerebro, así como en algunos tejidos periféricos. Lesiones en el hipotálamo pueden causar obesidad, en parte mediante la destrucción de las neuronas que expresan el receptor de la leptina. • Una clase de neuronas activadas por la leptina en el hipotálamo expresan el neuropéptido precursor POMC, las mutaciones en los cuales, o en su receptor MC4, también causan obesidad. Leptina y control de grasa corporal • Con el aumento del peso corporal, el tejido adiposo secreta mayores niveles de leptina. Esta hormona viaja hacia el cerebro, donde se une a los receptores de leptina en diversas regiones, incluyendo el hipotálamo. El resultado es una sensación de saciedad y como consecuencia una disminución en la ingesta de alimentos. • Por el contrario una reducción en el peso corporal disminuye los niveles de leptina y aumenta la ingesta de alimentos. Por lo tanto, la constancia relativa de peso puede ser mantenida. ¿Únicamente las mutaciones monogénicas causan obesidad? • No. Del 5-10% de la obesidad mórbida (IMC de 40 o más) se debe a defectos en los genes mencionados con anterioridad y en otros genes que funcionan en los circuitos cerebrales, incluyendo la codificación del neuropéptido BDNF. • Esta es una frecuencia inusualmente alta para la herencia mendeliana de un rasgo complejo. En el resto de la población, sin embargo, una combinación de genes y su interacción con el medio ambiente se cree que causa la variación de peso. • Varios genes que afectan el peso han sido identificados a través de estudios de asociación del genoma completo. Uno de estos genes es FTO, cuya función es desconocida, pero las variaciones en la secuencia de ADN de dicho gen puede representar una diferencia de peso de 3 a 5 kg. • La fracción de genes como FTO que han demostrado contribuir a la obesidad en la población general es relativamente baja. • Así que no queda claro si estos genes contribuyen a la obesidad a través de diferentes mutaciones monogénicas o por medio de interacciones potencialmente complejas que implican varios genes, cada uno con efectos pequeños por su cuenta (o una combinación de ambos). ¿Existe diferencia en el metabolismo de las personas delgadas y obesas? • No si se mide solamente la masa corporal magra. Pero cuando las personas obesas bajan de peso, su gasto de energía se reduce de manera desproporcionada a su cambio de peso. Estas personas "obesos reducidos" utilizan menos energía que las personas delgadas de ese peso que no han sido obesos. • Para mantener su peso reducido, deben consumir menos calorías que sus contrapartes delgados. Esta desventaja contribuye a la alta tasa de reincidencia después de una dieta, especialmente si ocurre en el momento en que el deseo por comer es activado por una reducción en los niveles de leptina. ¿Además de la leptina, qué otras hormonas están involucradas? • Mientras que la leptina mantiene reservas constantes de energía durante largos períodos, existe otro sistema que mantiene los niveles relativamente constante de nutrimentos en la sangre en el corto plazo. Este sistema, que controla el hambre y la saciedad, se compone de muchas señales transmitidas por la sangre y los nervios. • Las señales transmitidas por la sangre incluyen metabolitos -como la glucosa, y, posiblemente, aminoácidos y ácidos grasos - y hormonas del sistema digestivo, incluyendo la hormona grelina en estómago y péptidos intestinales como el GLP-1, péptido YY, colecistoquinina bombesina y amilina. • Estas señales de corto plazo actúan sobre las neuronas en el tronco cerebral y el hipotálamo para regular tanto el consumo de alimentos y los intervalos entre comidas. Los sistemas de corto y largo plazo interactúan extensivamente. ¿Así que parece que diversos tejidos y órganos regulan el peso? • En efecto. La ingesta de alimentos y el peso corporal son controlados por un circuito de retroalimentación intercalado. Las señales de numerosos tejidos que conforman los sistemas a corto y largo plazo - incluyendo el tejido adiposo y el intestino - viajan a los centros cerebrales, donde son descifrados. • La señalización neural controla la ingesta de alimentos y el metabolismo en diversos tejidos periféricos. A pesar de los adelantos importantes en la definición de las vías de señalización neurales que controlan la ingesta de alimentos, menos se sabe acerca de los circuitos que regulan el gasto de energía y metabolismo de las grasas y la glucosa. Si la obesidad está determinada por los genes y el metabolismo, ¿por qué la dieta y el ejercicio? • La pérdida de peso alivia las complicaciones médicas asociadas con la obesidad, incluso con pérdidas modestas de 7.5 kilogramos con beneficios desproporcionados a la salud. • Muchas personas pueden lograr esta cantidad de pérdida de peso, en parte por la potencia de los factores biológicos que se resisten a los cambios en el peso es mayor después de que se han perdido cantidades más grandes. ¿Los microorganismos del intestino pueden causar obesidad? • Algunos estudios han sugerido una contribución pequeña pero significativa de la microbiota intestinal, aunque el mecanismo subyacente es desconocido. • La contribución de esos organismos, sin embargo, parece ser mucho menor que el de los genes. En los animales, ciertos virus pueden causar obesidad al dañar el hipotálamo, pero este efecto no se ha visto en los seres humanos. ¿Las causas de la obesidad afectan su severidad? • Esto se demuestra con aquellos con mutaciones específicas relacionadas con la obesidad. Los pacientes con mutaciones en la leptina o en el receptor de la leptina son más obesos que aquellos con mutaciones en el gen POMC, MC4 o BDNF. ¿Qué terapias antiobesidad existen, y qué tan efectivas son? • Un tratamiento efectivo es la cirugía bariátrica para modificar la anatomía del tracto gastrointestinal, reduciendo así la ingesta de alimentos y/o absorción. • Dado que todos los procedimientos bariátricos pueden causar morbilidad grave e incluso la muerte, este tratamiento es generalmente reservado para las personas con graves problemas médicos. • Además, incluso después de la cirugía, la mayoría de los pacientes permanecen clínicamente obesos (IMC mayor de 30), a pesar de la marcada reducción en la ingesta de alimentos. Este hecho pone de relieve la diferencia biológica entre los obesos mórbidos y las personas de peso medio. • La razón de la efectividad de la cirugía bariátrica no está clara. Muchos creen que sus beneficios se deben principalmente a alteraciones en las señales nerviosas, metabólicas y hormonales del tracto gastrointestinal al cerebro, en lugar de una alteración mecánica que físicamente limita la ingesta de alimentos. • Un objetivo importante es identificar las señales específicas que son modificadas por dicho procedimiento. El procedimiento alternativo de la liposucción es efectiva sólo en el corto plazo, ya que la grasa se recupera con el tiempo, probablemente debido a que los niveles de leptina se reducen después de la eliminación de grandes cantidades de grasa, por lo que aumenta la ingesta de alimentos. • La terapia de reemplazo de la leptina en las personas con deficiencia de esta hormona es otra actividad que resulta en la pérdida dramática del peso en los animales y en el pequeño número de seres humanos con mutaciones de la leptina, hasta la fecha, no se conocen las desventajas de este tratamiento. ¿Cuáles son los adelantos más novedosos en el estudio de la obesidad? • Por un lado, nuestra capacidad creciente para identificar las vías neurales específicas que controlan la alimentación y para evaluar cómo la modulación de la actividad de las neuronas afecta la conducta alimentaria. • Además, la proyección de imagen funcional se ha utilizado recientemente para mapear las regiones del cerebro humano que controlan la alimentación. Estos estudios han revelado cambios mediados por la leptina en los circuitos neuronales que controlan el comportamiento de recompensa, proporcionando un enlace entre la neurobiología y la psicología. • En cuanto a la investigación sobre la terapia contra la obesidad, los datos emergentes muestran que la leptina y la amilina en conjunto producen una señal potente para inducir la pérdida sustancial de peso. Ahora el objetivo es evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo de esta terapia combinada. ¿Cuáles son las preguntas restantes más pertinentes? • Un objetivo fundamental es entender la manera en que los diversos insumos conducen a una sola respuesta de comportamiento - la alimentación. No sabemos cómo esta información compleja se representa en los centros del cerebro que controlan la alimentación, o incluso dónde exactamente se encuentran estos centros. • Las respuestas a estas preguntas pueden revelar cómo y por qué, a nivel neurobiológico, el deseo consciente de perder peso es a menudo dominado por el impulso de comer. Otro de los objetivos pendientes es identificar todas las variantes genéticas que contribuyen a las diferencias en el peso. ¿Qué se puede esperar en el futuro? • Cuando no hay un riesgo apreciable de inanición, la obesidad sólo conduce a la enfermedad, por lo que la evolución debe actuar en su contra. De hecho, en la isla de Nauru, un profundo aumento en la incidencia de la diabetes después de la introducción de una dieta alta en calorías fue seguido por una disminución, lo que sugiere que hubo una selección evolutiva contra la diabetes cuando la incidencia se convirtió en muy alta. • También hay evidencia en los Estados Unidos que la incidencia de la obesidad podría estar llegando a una meseta. Por lo tanto, anticipamos que el peso se estabilice en la población en las próximas décadas. ¿La adopción de medidas es justificada? • Independientemente de las tendencias futuras, el desarrollo de terapias contra la obesidad eficaz y segura es esencial y factible. Es menos probable que los medicamentos para normalizar el peso de las personas con obesidad mórbida se desarrollen en el corto plazo, y de todos modos, si estos fármacos aportarían beneficios adicionales de salud no está claro. • La atención debería centrarse en el diseño de tratamientos que pueden mantener estable la pérdida moderada de peso y mejorar la salud de un individuo. • Con la creciente conciencia de que los factores biológicos contribuyen principalmente a la obesidad, se espera que esta condición se desestigmatice, reduciendo la compulsión de los individuos obesos para lograr un (arbitrario) ideal, peso magro y en lugar de motivarles para que se centren en la mejora de su salud. Este resultado va a servir mejor a nuestros intereses y se reflejará mejor en todos nosotros. Referencia del artículo: • Friedman JM. Obesity: Causes and control of excess body fat. Nature 2009;459:340-342.