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Oncogenes
Javier Arroyo
Germán Laissle
Oncogenes
Definición: genes causantes del cáncer,
derivan de proto-oncogenes, genes
celulares que promueven el crecimiento
y diferenciación normales.
 Son alteraciones (mutaciones) de los
proto-oncogenes, que llevan a un
crecimiento y multiplicación
descontroladas.

Proto-oncogenes.


Misma secuencia de bases que un oncogen,
pero permanece silente, sin alcanzar su
expresión fenotípica.
Forman parte de la carga genética de las
células normales y codifican para la síntesis
de moléculas polipeptídicas, muchas de las
cuales se comportan como factores de
crecimiento, o sea, que determinan un estado
mitogénico.
Cómo se descubrieron los
proto-oncogenes.
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Primeramente como “pasajeros” en genoma
de retrovirus transformadores agudos.
Se descubrieron secuencias tranformadoras
extrañas (oncogenes víricos o v-onc)
Estas secuencias v-onc eran casi idénticas a
secuencias encontradas en el ADN celular
normal.
Como se descubrieron primero en virus, los
proto-oncogenes se desigan según sus
homólogos virales.
Formas de activación de un
proto-oncogen
Tranducción retroviral
 Mutagénesis insercional

El provirus se inserta en la vecindad de un proto
oncogen y cambia su estructura transformándolo en
un c-onc.

Transfección de ADN
Productos proteícos de los
oncogenes.
Producción de oncoproteínas
Estas carecen de elementos
reguladores y su producción no
dependen de factores de crecimiento.
 Hay una multiplicación no regulada de
células.

Pasos de la proliferación celular
en condiciones normales.
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Unión de F.C. En el receptor de membrana.
Activación transitoria y limitada del receptor,
el cual activa otras proteínas en la
membrana.
Transmisión de las señales por el citosol al
núcleo.
Activación de factores que inician
transcripción del ADN.
Clasificación de los oncogenes
Según codifiquen:
Factores de crecimiento.
 Receptores para factores de crecimiento.
 Péptidos de señalización intracelular.
 Proteínas nucleares.
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Factores de crecimiento.
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
Las mutaciones de genes que codifican
factores de crecimiento pueden volverlos
oncogénicos.
Es común que otros oncogenes (ras)
produzcan una excesiva expresión de los
genes de F.C.
Otros oncogenes (c-sis) en algunos cánceres
codifican homólogos de los facores de
crecimiento de fibroblastos (FGF).
Receptores de factores de
crecimiento.
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
Se han econtrado varios oncogenes que
codifican receptores de F.C.
Activación persistente de la tirosina cinasa sin
que se ligue el F.C.
Las mutaciones pueden ser de dos tipos: 1)
que se trunque el receptor.
2) mutaciones puntuales.
Los receptores más afectados son lo para
EGF.
Proteinas transductoras de señales
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Reciben señal de receptor activado por ligando,
y transmiten esta al interior celular via 2ndo
mensajero que va al núcleo.
Presencia de oncoproteinas que imitan la
funcion de estas. Se ubican en la lámina
interna de la membrana celular.
Dos agrupaciones típicas:
1- Proteínas Ligadoras de GTP
2- Tirosina cinasas no asociadas a receptores.
Proteinas ligadoras de GTP
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Proteínas: ras y G. Alteraciones de estas,
representadas por oncoproteinas (ras): 30%
aprox de todos los tipos de tumor generados
en el hombre.
Ras: controla mitogénesis inducida por
factores de crecimiento.
Ras normales existen en dos modalidades:
1- Activa: Tienen GTP unido: pasan la señal,
que activa a una cinasa-c.
2- Inactivas (quiescentes) : Ligan GDP: no
pasa la señal.
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Para que se inactive la proteina, debe actuar
una GTPasa sobre el GTP unido a ella. Asi
ocurre hidrolisis y se restaura el GDP y por lo
tanto la inactivación de la proteína y de la
señal.
Efectivizan la función de las GTPasas las GAP:
(Prot. Activadoras de GTPasas).
Cuando existe la oncoproteína para ras, esta
liga GAP pero su efectividad es deficiente. Por
lo que no se cambia GTP por GDP, y asi sigue
activada toda la via de la señal.
Prot. Cinasas no asociadas a receptores
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Ubicadas tambien en lámina interna.
Fosforilan objetos intracelulares como
respuesta a estímulos extracelulares para
crecimiento.
Cuando aumenta su función de cinasas, es
porque a ocurrido una mutación y por ende
se han generado oncogenes. Proteínas con
potencial transformante se han ubicado como
v-oncs en retrovirus animales. Ej: v-abl, v-fes,
entre otros...
Rara vez se han activado para generar
tumores humanos. Ej: c-abl.
Modelos de acción de los genes ras
Proteinas reguladoras nucleares.
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Debido a que en el núcleo esta el centro
operativo de la división celular, aqui se
localizan diversos proto-oncogenes y
oncogenes con sus respectivas proteínas.
Algunos oncogenes de los cuales se han
localizado sus oncoproteinas: myc,myb, jun y
fos.
C-myc seria el más encontrado en tumores
humanos. Su versión normal esta a cargo de la
respuesta de crecimiento temprana inmediata.
Al estar como oncogen hay producción
excesiva y persistente de su proteína lo que
genera el tumor. Ej: linfoma de Burkitt.
Activación de los oncogenes.
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Paso de proto-oncogen a oncogen.
Dos maneras en que puede ocurrir:
1- Cambio estructural del gen.
2- Alteración en la regulación de la expresión
del gen. En este caso se facilita la aparición de
una proteína normal para crecimiento celular,
pero cuando no es requerida.
En mayor detalle lo que estaria ocurriendo en
los casos recien dichos seria:
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1- Mutación puntual:
90% de los adenocarcinomas pancreáticos y
los colangiocarcinomas.
50% de los tumores de cólon, tiroides y
endometrio.
2- Translocaciones cromosómicas:
Causan expresión excesiva de protooncogenes y podria haber mutación.
Ej: Linfoma de Burkitt: translocación del gen cmyc del crs 8 al crs 14q segmento 32. Primero
su expresión estaba bajo control, luego del
cambio aumento.
Genes supresores de tumores.
Genes que producen la síntesis de
productos que frenan el crecimiento y la
multiplicación celular.
 Tienen influencia en la carcinogénesis
cuando se inactivan sus dos copias (del
gen).
 Cuando están inactivados la célula
genera un fenotipo tumoral.

FIN