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Secretagogos de
insulina
Dra. Lagioia María Soledad
Servicio de Nutrición y Diabetes
Hospital Durand
Los hipoglucemiantes orales se dividen
en grupos de acuerdo con sus
características químicas y
farmacológicas
 Insulinosecretores: sulfonilureas y meglitinidas.
 Insulinosensibilizadores: biguanidas y
glitazonas.
 Inhibidores de la alfa glucosidasa: Acarbosa
 Incretinas: GLP 1 y GIP ( exenatide y
liraglutide.
 Inhibidores de DPP-4: Sitagliptina,
vildagliptina, saxagliptina.
SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
ORALES
INCRETINAS
Mejora la secreción de
insulina dependiente
de glucosa
Sitagliptina
Exenatide
INHIBIDORES de alfa GLUCOSILASA
Retardan la absorción
de los carbohidratos
Acarbosa
INSULINOSENSIBILIZADORES
INSULINOSECRETAGOGOS
Estimulan la secreción
de insulina
Reducen la excesiva
producción de glucosa
hepática
GLP 1
Glitazonas
Metformina
Sulfonilureas
Reduce
Hiperglucemia
Glitazonas
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
Repaglinida
Nateglinida
Metformina
Reducen la resistencia
periférica a la insulina
INSULINOSECRETORES
SULFONILUREAS:
- Primera Generación: clorpropamida.
- Segunda Generación : glibenclamida, glipizida y
gliclazida.
- Tercera Generación: glimepirida.
MEGLITINIDAS:
- Repaglinida
- Nateglinida
Sulfonilureas
MECANISMO DE ACCIÓN
 Las SU se unen a un receptor específico de la
célula beta pancreática y producen la
secreción de insulina por el cierre de los
canales de K; esto produce la despolarización
de la membrana de la célula beta y la apertura
de los canales de calcio, y el aumento del
calcio intracelular es el promotor de la
estimulación de la secreción de la hormona.
 Las SU disminuyen la glucemia sólo en
presencia de un pancreas funcionante
Hígado
Cierre
canal K+ Apertura
canal Ca++
Gluconeogénesis
Glucosa
Su
Ca++
Glucogenólisis
PHG
K+
Receptor
Despolarización
Su
(Ca++)
Glucemia
Insulina
Captación muscular
glucosa
Secreción insulina
Célula b
Glucosa
Insulina
Músculo
MECANISMO DE ACCIÓN
DE SULFONILUREAS
GLUT-4
Glucosa
Glucógeno
Glucolisis
Ciclo Krebs
Absorción, metabolismo y
excreción
 Tienen alta ligadura proteica ( 90-99%)
 Son metabolizadas en hígado y sus
metabolitos excretados por orina.La
glipizida y la glicazida al degradarse en
hígado forman metabolitos sin acción
hipoglucemiante
 La comida y la hiperglucemia pueden
alterar su absorción
Clorpropam Glibenclami Glipizida
ida
da
Glimepirida
Biodispo
nibilidad
>90
90
95
100
Ligadura
proteica
95
99
98
99.5
Vida
media
(hs)
Duración
de
acción
Excreción por
orina
33
4-8
4
12
60
12
8-12
24
+++
+/-
+/-
+/-
CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE
SULFONILUREAS
FARMACO
METABOLIS METABOLI
MO
TOS
VIA DE
VIDA
ELIMINACION MEDIA(H)
CLORPROPAMI
DA
HEPATICO
ACTIVOS
RENAL 80-90% 36 h
GLIBENCLAMI HEPATICO
DA
ACTIVOS
RENAL 50%BILIAR 50%
10 h
GLICLAZIDA
HEPATICO
INACTIVO
RENAL 70%
BILIAR 30%
6-12 h
20 h
GLIPIZIDA
HEPATICO
INACTIVO
RENAL 20%
BILIAR 80%
3 –4 h
GLIMEPIRIDA
HEPATICO
INACTIVO
RENAL 60%
BILIAR 40%
9h
Considerando la vida media y
la duración de acción
 Acción rápida: glipizida
 Acción intermedia: glibenclamida,
gliclazida.
 Acción prolongada: Clorpropamida,
Glimepirida.
Esquemas terapéuticos
 Generalmente se administran antes del
desayuno, almuerzo y/o cena,
comenzando con dosis bajas. La
gliclazida y la glipizida tienen una forma
farmacéutica de acción prolongada en
dosis útiles para ser administradas una
vez por día.
DROGA
DOSIS
INICIAL
Clorpropamida 250
mg/dìa
DOSIS
USUAL
DOSIS
MAXIMA
NOMBRE
COMERCIAL Y
PRESENTACION
250 - 500
mg/día
750 mg/día
Comp 250mg
-Diabinese
-Trane
Glibenclamida 2.5 mg/día 5-10
mg/día
Glimepirida
15-20 mg/día Comp 5 mg
- Euglucón
- Daonil
- Glidanil
- Gardotón
1-2 mg/día 2-4 mg/día 8 mg/día
Comp 2-4 mg
- Amaryl
- Endial
- Glemaz
- Lomet
- Diabutil
DROGA
DOSIS
INICIAL
DOSIS
USUAL
DOSIS
NOMBRE
MAXIMA COMERCIALY
PRESENTACION
Gliclazida
80 mg/día
160
mg/día
320
mg/día
Comp 80 mg
-Diamicron
-Unava
Gliclazida
MR
30 mg/día
30-90
mg/día
120
mg/día
Comp 30 mg
- Diamicron MR
Glipizida
2.5 mg/día
5-10
mg/día
15-20
mg/día
Comp 5 mg
-Minodiab
Interacciones
Medicamentosas
 Algunas sulfonilureas son metabolizadas por
las enzimas del citocromo P450 en el hígado,
de modo que los medicamentos que inducen a
estas enzimas pueden aumentar la depuración
de las sulfonilureas, como es el caso del
antibiótico rifampicina. Además, por razón de
que las sulfonilureas se unen a proteínas del
plasma sanguíneo, el uso de medicamentos
que también se unan a estas proteínas puede
liberar a las sulfonilureas de sus sitios de
unión, causando un aumento en su depuración.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
DE SULFONILUREAS
POTENCIAN SU ACCION
DISMINUYEN SU ACCION
-Alcohol
-Antiinflamatorios
-Salicilatos y derivados
-Fibratos
-Inhibidores de MAO
-Cumarínicos
-Corticoides
- Furosemida y tiazidas
- Fenilhidantoína
- Acido nicotínico
- Inmunosupresores
- Estrógenos
Efectos adversos
 - Hipoglucemia: puede producirse con
cualquier sulfonilurea a cualquier dosis,
aunque raramente es grave.
Generalmente se relaciona con la dosis y
puede evitarse con los controles
adecuados y corregirse ajustando la
dosis.
Efectos adversos
 Ganancia de peso: El aumento de peso ha
sido reconocido como un efecto colateral del
tratamiento con insulina o con secretagogos de
insulina en la diabetes de tipo 2. Esta ganancia
de peso se debe a varios factores: al reducirse
la glucosuria el balance energético mejora si
no se reduce la ingesta caloríca.
Adicionalmente, la hiperinsulinemia parece
aumentar per se el apetito y la ingesta de
alimentos, probablemente por un efecto
hipotalámico directo de la insulina
Efectos adversos
 Digestivos: nauseas, vómitos, ardor
epigástrico, estreñimiento o diarrea, sabor
metálico.
 Hipersensibilidad: raramente ictericia
colestática, reacción alérgica cutánea
(fotosensibilidad, erupción cutánea, púrpura,
prurito, eritema, dermatitis exfoliativa), anemia
hemolítica, aplasia medular, leucopenia,
agranulocitosis y trombocitopenia.
Efectos adversos
 - Otros: neumonitis, hipotiroidismo subclínico
transitorio, aumento de peso. La clorpropamida
puede producir rubor facial y una reacción tipo
disulfiram tras la ingesta de alcohol (por inhibir
la alcohol-deshidrogenasa) y síndrome de
secreción inadecuada de ADH con retención
de líquidos e hiponatremia, especialmente en
pacientes con retención de fluidos.
Contraindicaciones
 Alergia a sulfamidas o diuréticos
tiazídicos, debido a su similitud
estructural.
- Insuficiencia renal grave.
- Insuficiencia hepática grave.
 Diabetes tipo I.
 Perdida de peso.
 Todas las SU se acumulan en pte
hepatopata y ancianos.
CONTRAINDICACIONES A LAS
SULFONILUREAS
Embarazo
Alergia o Hipersensibilidad al fármaco
Insuficiencia Hepática
Insuficiencia Renal
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea &
Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel
MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001
SECRETAGOGOS:
MEGLITINIDAS
 Mecanismo similar a las SU. Actúan sobre un sitio
diferente dentro de la célula beta.
 Disminuyen HbA1c: 1.5 - 2%.
 Inicio acción rápido y duración corta: regulador
prandial de la glucemia.Semejando el 1er pico de
secreción insulínica
 Menos episodios de hipoglucemia que SU.
 Eficacia terapéutica similar a SU.
MEGLITINIDAS
Definición
Nuevos insulinotrópicos, no SU
Clasificación
Repaglinida: Derivado del Ácido Benzoico
Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina
 Similar a las SU a traves de los canales de K+
 Absorción Rápida: 15 min post administración
Mecanismo de
Acción
 Pico de Acción: 0.5-2.0 h
 Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h
 Restaura primera fase de secreción de Insulina
Metabolismo
Vía de Eliminación
Vía sistema de oxidasas de función mixta
80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide)
Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000,
Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001
GLUCEMIA E INSULINA
POSTPRANDIAL
MEGLITINIDAS
SU
GLUCEMIA
INSULINA
tiempo
REPAGLINIDA: 2 ó 3
dosis/día?
30
DE-CE
DE-CO-CE
20
10
0
0
4
8
12
Diabetes Care, 25: 342-346, February, 2002
16
t (h)
DROGA
DOSIS
INICIAL
DOSIS
USUAL
Repaglinida
0.5- 1 mg
1- 4 mg
Nateglinida
120 mg
120- 240
mg
DOSIS
MAXIMA
NOMBRE
COMERCIAL Y
PRESENTACION
16 mg (no
Comp 0.5-1-2 mg
mas de 4 mg -Novonorm
antes de
-Sestrine
cada
-Cravenorm
comida)
- Glukenil
720 mg
Comp 120- mg
-Starlik
SU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION EN
RELACION A LAS COMIDAS “ UNA COMIDA – UNA PILDORA “
VARIACIONES DEL CONTROL GLUCEMICO EN
24 HORAS RELATIVOS A GA Y GPP *
Glucosa plasmática (mg/dl)
300-
MEGLITINIDAS
200-
Picos prandiales
de la glucosa
Hiperglucemia en
ayunas
100-
Normal
00600
1200
1800
2400
0600
Tiempo (horas)
Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86
*
GA = Glucosa en ayunas
GPP = Glucosa Post-prandial
Uso y efectos adversos
 Pueden ser utilizadas en pacientes
ancianos y con insuficiencia renal.
 Eficacia similar a la SU
 Sus efectos secundarios son
hipoglucemias y discreto aumento de
peso.
 Cefaleas y trast. gastrointestinales.
Contraindicaciones:
Diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad
pancreática.
Embarazo o lactancia.
Insuficiencia hepática.
Repaglinida no debe asociarse con
gemfibrozilo.