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AGENTES
ANTIDIABÉTICOS ORALES
Dr. José Gerardo González González.
Depto. Medicina Interna
Fac. Medicina, U.A.N.L.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
ÍNDICE
1. Introducción.
2. Agentes antidiabéticos orales.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Clasificación.
Biguanidas.
Tiazolidinedionas
Inhib. Alfa glucosidasas.
Meglitinidas
Sulfonilureas
Tratamientos combinados.
¿Cuando utilizarlos?
Conclusiones.
Bibliografía.
INTRODUCCIÓN
AUMENTO DE INDIVIDUOS CON DM 2
PROYECCIÓN GLOBAL
Número (millones)
300
250
333
200
280
150
177
100
50
0
McCarthy and Zimmet. 1997
H King et al. 1998
IDF Diabetes Atlas 2003
120
150
1997 2000 2010
AÑO
2025
“Asia, población latina en los EE.UU. y
América del Sur tendrán los mayores
aumentos...”
DIABETES MELLITUS TIPO 2
PREVALENCIA POR ESTADOS
13.8
TAMP
13.3
COAH
13.2
NL
13.1
DGO
12.7
VER
12.7
DF
12.3
12.5
12.4
YUC
México
ENSA 2000
12.0
TAB
11.8
BCS
11.7
SIN
11.5
GRO
11.3
PUE
Q. ROO
10.7
NAY
10.7
10.7
COL
MOR
10.5
JAL
10.5
10.3
SON
10.3
BC
TLAX
9.9
MEX
9.9
9.9
CAMP
9.7
CHIS
9.5
MICH
9.4
QRO
8.9
OAX
8.6
CHIH
8.5
ZAC
8.3
GTO
8.3
AGS
%
8.2
SLP
Fuente: CNVE/ SSA/ ENSA 2000. Información preliminar
ENSA 2000:
10.9 %
0
2
4
6
8
10
12
14
16
MORTALIDAD EN MÉXICO
AÑO 2001
Mujeres
1
Diabetes mellitus
2
3
Efermedades isquémicas del corazón
Enfermedad cerebrovascular
Hombres
1
2
3
Efermedades isquémicas del corazón
Diabetes mellitus
Cirrosis y otras enfermedades crónicas del
hígado
Salud Pública de México. 2002;44:565-81.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN
• 15 millones de pacientes con DM en EUA.
• DM tipo 1 : 10 - 15%.
- Tratamiento con insulina.
• DM tipo 2: 85 - 90%.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN
• Tratamiento en DM 2:
– Dieta sola:
20.1%
– Insulina sola:
16.4%
– Antidiabeticos orales:
52.5%
– Antidiabéticos + Insulina: 11.0%
Diabetes Care 2004; 27: 17 - 20
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN
• 1980 -2004: Estudios en DM2.
– UKPDS. (United Kingdom Prospective Diabetes Study)
– HOT. (Hypertension Optimal Treatment)
– HPS. (Heart Protection Study)
– Steno.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN
CONTROL ESTRICTO DE LA GLUCOSA,
PRESIÓN ARTERIAL Y LÍPIDOS
DISMINUCIÓN DE COMPLICACIONES
MICRO- Y MACROVASCULARES DM 2
50 %
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN
• Cada disminución en 1% en la HbA1c
conduce a una reducción de un 30% en
las complicaciones microvasculares
DM 2.
NEJM 1993; 329:977-986
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN
• Control glucémico y metabólico total en los
últimos 10 años ha empeorado:
– Hb A1c < 7% en 35.8% vs. 44.5% hace 10 años.
•
Uno de cada tres pacientes con DM 2 tiene
un buen control glucémico.
JAMA 2004; 291: 335-342
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INTRODUCCIÓN
• 40.4% tenían una TA > 140/90 mmHg.
• 51.8% tenían un colesterol total > 200 mg/dl.
• Solo 7.3% de los pacientes con DM 2 tenían
una HbA1c < 7%, TA < 130/80 mmHg y un
colesterol total < 200 mg/dl.
JAMA 2004; 291: 335-342
DIABETES MELLITUS
METAS TERAPÉUTICAS
– Aliviar síntomas.
– Mejorar calidad de vida.
– Prevenir complicaciones agudas.
– Prevenir complicaciones crónicas:
• Macrovasculares.
• Microvasculares.
DIABETES MELLITUS 2
METAS TERAPÉUTICAS
– Control de factores de riesgo de
aterosclerosis:
• Hipertensión arterial.
• Tabaquismo.
• Obesidad.
• Dislipidemias.
RECOMENDACIONES
ADULTOS CON DM 2
Gluc. preprandial
Gluc. posprandial
HbA1C
90-130 mg/dl
< 180 mg/dl
< 7.0%
Presión sanguínea
130 / 80 mmHg
Lípidos
LDL
Triglicéridos
HDL
< 100 mg/dl
< 150 mg/dl
> 40 mg/dl
Diabetes Care, Volume 26, Supplement 1, 2003
DIABETES MELLITUS 2
INTRODUCCIÓN
•
Dieta
• Ejercicio
• Antidiabéticos orales
• Insulina
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MECANISMOS PATOGÉNICOS MAYORES
• Resistencia a la insulina.
• Deficiencia en la secreción de insulina.
CLASIFICACIÓN
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CLASIFICACIÓN
• Reducción en resistencia a la insulina.
– Biguanidas.
– Tiazolidinedionas.
• Secretagogos de insulina.
– Sulfonilureas
– Meglitinidas
• Retraso en la digestión y absorción de
CHO´s.
– Acarbosa y miglitol.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
ANTIDIABETICOS ORALES
• Biguanidas.
• Tiazolidinedionas.
• Inhibidores de alfa glucosidasas.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
HIPOGLUCEMIANTES
• Sulfonilureas
• Meglitinidas.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
REDUCCIÓN EN RESISTENCIA A INSULINA
• Biguanidas:
– Metformina.
• Tiazolidinedionas:
– Pioglitazona.
– Roxiglitazona.
BIGUANIDAS
METFORMINA
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
• Introducida en Francia en 1959.
• Biguanida más ampliamente utilizada
en el mundo.
CH3
NH2
N – C – NH – C – NH2
CH3
NH2
Estructura química del metformin
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
Mecanismo de acción:
• Disminución en la absorción de glucosa.
• Disminución en la gluconeogénesis hepática.
• Aumento en la glucolisis anaeróbica.
• Aumento en la captación tisular de glucosa.
• Aumento en la unión de la insulina al receptor.
• Aumento en la acción de la insulina post-receptor.
DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
Mecanismo de acción:
• No estimulan la producción o secreción
de insulina.
• Disminuyen niveles de insulina plasmática.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
Efectos:
la glucemia en ayuno.
la glucemia post-prandial.
las cifras de HbA1c.
los niveles de insulina plasmática.
los triglicéridos.
el colesterol total.
el colesterol LDL y VLDL.
de peso.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
INDICACIONES:
• Droga de primer elección en DM tipo 2.
• Monoterapia.
• En combinación con tiazolidinedionas.
• En combinación con sulfonilureas.
• Después de falla secundaria a sulfonilureas.
• En combinación con insulina.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
CONTRAINDICACIONES
•
•
•
•
•
•
Insuficiencia renal crónica
Enfermedad hepática
Acidosis metabólica aguda o crónica
Edad >80 años
Insuficiencia cardiaca congestiva
Embarazo y lactancia
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA
Efectos colaterales:
• Ocurren en 5 - 20% de los pacientes.
• Anorexia, náusea, vómitos, diarrea,
discomfort abdominal.
• Acidosis láctica.
TIAZOLIDINEDIONAS
GLITAZONAS
ROXIGLITAZONA
PIOGLITAZONA
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
MECANISMO DE ACCIÓN:
• Unión al receptor proliferador peroxisomal
activado (PPAR gama), cambiando la
expresión de genes dependientes de
insulina en el hígado.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
• Actúan primariamente en tej. adiposo.
– Disminuyen ácidos grasos libres plasmáticos.
– Disminuyen secreción de TNF.
– Incrementan la secreción de adiponectina.
MEJORÍA EN ACCIÓN DE LA INSULINA
EN MÚSCULO, TEJ. ADIPOSO E HÍGADO.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
Mecanismo de acción.
No tienen un efecto estimulatorio sobre la
secreción de insulina.

No producen hipoglucemia.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
Efectos sobre los lípidos:





de triglicéridos.
de ácidos grasos libres.
de HDL-colesterol.
de LDL -colesterol (< 10%).
No cambio en Apo B.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
Efectos adversos:




Ganancia de peso:
 Roxiglitazona: 3.5 - 7.8 libras
 Troglitazona: 1.3 libras .
Anemia.
Edema.
Falla hepática.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TIAZOLIDINEDIONAS
Contraindicaciones:

Embarazo.

Lactancia.

Pediatría.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
METFORMINA, TIAZOLIDINEDIONAS
• Ventajas:
– No causan hipoglucemia.
– Mejoría en componentes del sind. metabólico
•
•
•
•
Lípidos.
Función endotelial.
Presión arterial.
Estado procoagulante e inflamación.
– Reducción de peso (metformina).
– Reducción de IAM (metformina).
– Reducción de mortalidad cardiovasc (metformina).
Lancet 1998; 352:854-865
INHIB. ALFA GLUCOSIDASAS
ACARBOSA
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
GENERALIDADES.– 1982.- Interferir en la digestión de los
carbohidratos en el tracto gastrointestinal podría
ser útil en el tratamiento de la Diabetes Mellitus.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
Eventos fisiológicos al ingerir alimentos:
– Boca.- Actividad amilasa salival (fragmentar
almidones)
– Duodeno.- Actividad amilasa pancreática
(producir oligosacáridos)
– Yeyuno.- Actividad alfa glucosidasas (unión
de oligosacáridos al cepillo intestinal).
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
DIGESTIÓN DE AZÚCARES
CHO´s complejos
Oligosacáridos
LIPASA PANCREÁTICA
Oligosacáridos
GLUCOSIDASAS
Monosacáridos
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
MECANISMO DE ACCIÓN:
• Inhibidores competitivos de las alfaglucosidasas en el borde en cepillo de
los enterocitos.
• Acarbosa, Miglitol y Voglibosa.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
Efectos:
• Disminución en la digestión de los CHO´s
• Disminución en la absorción de los CHO´s
(oligosacáridos-disacáridos)
• Disminución de hiperglucemia postprandial
• Retraso de hiperglucemia postprandial
• Disminución de hiperinsulinemia postprandial
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
Consecuencias:
•
de hiperglucemia postprandial.
•
de hiperinsulinemia postprandial.
•
de hiperglucemia de ayuno.
•
de Hb A1c.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
INHIBIDORES DE ALFA GLUCOSIDASAS
Efectos colaterales:
• Gastrointestinales:
– Flatulencia, diarrea, disconfort abdominal
– Elevación de PFH´s
SECRETAGOGOS
DE INSULINA
MEGLITINIDAS
SULFONILUREAS
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA
• Meglitinidas:
– Repaglinida.
– Nateglinida.
• Sulfonilureas:
– Tolbutamida, Clorpropamida.
– Glibenclamida.
– Glipizida.
– Glimepirida.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA
• La historia natural del desarrollo de la DM
2 es a una pérdida progresiva en la
función de las células beta.
• Este evento no es alterado por dieta,
metformina, sulfonilureas e insulina
(UKPDS). Tiazolidinedionas (TRIPOD) ?
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA
PÉRDIDA PROGRESIVA EN LA FUNCIÓN
DE LAS CÉLULAS BETA
• Causada por una pérdida en la habilidad de
la glucosa para producir el cierre de canales
de potasio dependientes de ATP en la
membrana plasmática de las células beta.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA
MECANISMO DE ACCIÓN:
• En forma directa aumentan el cierre
estimulado por la glucosa de los canales
de potasio dependientes de ATP.
MEGLITIDINAS
REPANGLINIDA
NATEGLINIDA
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS
MECANISMO DE ACCIÓN
• Incrementan la secreción de insulina
mediada por alimentos en la fase temprana.
– Mejoría en glucemia en ayuno.
– Mejoría en glucemia postprandial.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS
• Simular el perfil de liberación de insulina con
respecto al estimulado por la glucosa
fisiológicamente ( fase 1).
• Diseñada para ser tomada solo cuando el
paciente va a comer.
• Vida media corta con baja probabilidad de
producir hipoglucemia.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS
• Producen un cierre de los canales de
potasio ATP dependientes lo cual conduce
a aumento en el calcio intracelular y a la
secreción de insulina.
• Instalación de acción mas rápida y vida
media mas corta que las sulfonilureas.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
MEGLITINIDAS
Indicaciones:
• Diabetes mellitus tipo 2.
– Monoterapia.
• En combinación con:
– Metformin.
– Tiazolidinedionas
SULFONILUREAS
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
• Aumentan la secreción de insulina en
ayuno.
• Aumentan la secreción de insulina en
la fase tardía mediada por alimentos.
• NO estimulan la biosíntesis de insulina.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
• Primera generación:
–
–
–
–
–
–
Carbutamida.
Tolbutamida.
Clorpropamida.
Acetohexamida.
Glucodiacina.
Tolazamida.
• Segunda generación:
–
–
–
–
–
Glibenclamida.
Glipizida.
Glibomurida.
Gliclazida.
Glimepirida.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Eficacia.• 20 - 30% DM tipo 2 tienen falla primaria.
–
Adherencia a la dieta
–
Disminución severa en la función de la célula
beta pancreática
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Falla secundaria:
5-10 % por año.
50 - 75% en buen control a 10 años.
Causas:
Paciente no bien seleccionado
Dieta
Célula  exhausta
Medicamento (tiazidas, Bloqueadores)
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Indicadores de éxito:
• Mayor de 40 años
• DM tipo 2 de < 5 años
• Peso corporal entre 110-160% del ideal
• Glucemia en ayuno 180 mg/dl
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Contraindicaciones:
•
•
•
•
Alergia a las sulfas
Diabetes mellitus tipo 1
Embarazo y lactancia
Insuficiencia renal crónica
( Dep creat 30 ml/min.)
• Estrés, infección, IAM, ACV
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Efectos colaterales.•
Ocurren en 2% de los pacientes
– Derma: Rash, prurito, eritema multiforme y nodoso.
Hemato: Anemia hemolítica, aplasia medular.
– Gastro: Náusea, vómito, colestasis, Alt. de PFH´s.
– Otras: Efecto disulfiram, hiponatremia,
hipoglucemia.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SULFONILUREAS
Hipoglucemia.• Efecto colateral más común asociado a sulfonilureas.
• 20% de los pacientes tratados tendrán al menos un
episodio de hipoglucemia a 6 meses de tratamiento.
• FACTORES DE RIESGO
– Mayor de 60 años.
– Disminución del aclaramiento renal.
– Malnutrición.
– Polifarmacia.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
SECRETAGOGOS DE INSULINA
SULFONILUREAS
DOSIS
GLUC. BASAL
1 – 2 /día
50 – 60 mg/dl
REPAGLINIDA
NATEGLINIDA
antes alimentos
antes alimentos
50 – 60 mg/dl
20 mg/dl
GLUC. PC
efecto ligero
efecto moderado
gran efecto
INSULINA
F. tardía
F. temprana/tardía
10 min – 4 hr.
PESO
1 – 3 kg
1.0 kg.
1.0 kg
1.5%
1.5%
0.8%
Cara
Cara
HbA1c
COSTO
Económicas
TRATAMIENTOS
COMBINADOS
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
EFECTO EN REDUCCIÓN DE HBA1C
(BASADO EN ESTUDIOS CLÍNICOS)
• Sulfonilureas/glinidas
1.5 a 2.0 %
• Metformina
1.5 a 2.0 %
• Glitazonas
1.5 a 2.0 %
• Inhibidores a-glucosidasa 0.5 a 1.0 %
• Insulina
%
2.0 a 4.0
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
TRATAMIENTOS COMBINADOS
•
•
•
•
•
•
•
Biguanidas + Tiazolidinedionas.
Biguanidas + Meglitinidas.
Biguanidas + Sulfonilureas.
Tiazolidinedionas + Meglitinidas.
Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.
Biguanidas + Tiazolidinedionas + Meglitinidas.
Biguanidas + Tiazolidinedionas + Sulfonilureas.
¿CUÁNDO UTILIZARLOS?
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?
• Al momento del diagnóstico o antes de 5 años:
– Biguanidas o TZD´s
• Después de 5 años:
– Biguanidas o TZD´s + Secretagogos
• Para mejorar glucemia postprandial:
– Inhib. Glucosidasas ó Meglitinidas
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
¿ CUÁNDO UTILIZARLOS ?
Al diagnóstico
Biguanida
ó/+
TZD´s
3 - 5 años
Biguanida ó/+TZD´s
+
Meglitinidas ó
Deriv. fenilalanina
7- 10 años
+ 12 años
Biguanida ó/+ TZD´s
Biguanida
+
+
Sulfonilureas
Insulina nocturna
+
Meglitinidas ó
Deriv. fenilalanina
+
Inhibidores de alfa glucosidasas
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONCLUSIONES
• La DM 2 es una enf. con una alta incidencia,
prevalencia, morbilidad y mortalidad.
• De todas las opciones terapéuticas
farmacológicas en la DM 2, los antidiabéticos
orales son los más utilizados.
• Múltiples estudios científicos han
demostrado la eficacia del control glucémico
para prevenir las complicaciones micro- y
macrovasculares de la DM 2.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONCLUSIONES
• A pesar de más herramientas tx. en la DM 2,
el control metabólico ha empeorado.
• En las metas de tx. en la DM 2, además de
la glucemia es muy importante el control de
los factores de riesgo cardiovascular.
• Los principales mecanismos patogénicos en
DM 2 son la resistencia a la insulina y una
deficiente secreción de insulina.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONCLUSIONES
• Para mejorar la resistencia a la insulina:
– Biguanidas
– Tiazolidinedionas - Glitazonas
• Para mejorar la secreción de insulina:
– Meglitinidas.
– Sulfonilureas.
• Para disminuir la absorción de disacáridos:
– Inhib. alfa glucosidasas.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
CONCLUSIONES
• Las biguanidas son el medicamento de primer
elección en el tratamiento de la DM 2.
• Al fallar las biguanidas puede añadirse:
1.Tiazolidinediona
2.Meglitinida.
3.Sulfonilurea.
4.Inhib. alfa glucosidasas.
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORALES
BIBLIOGRAFÍA
1. Lebovitz HE. Oral antidiabetic agents:2004. Medical Clinic of
North Am. July 2004; Vol: 88, Num 4.
1. Harrigan RA. Oral agents for the tratment of type 2 diabetes
mellitus: pharmacology, toxicity, and treatment. Annals of
Emergency Medicine. July 2001; Vol. 38: Num 1. pag. 68 – 78.
1. Luna B. Oral agents in the management of type 2 diabetes
mellitus. American Family Physician. May 2001; Vol. 63: Num 9.
pag. 1747 – 1756 y 1759 - 1780