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INMUNOGENÉTICA Dr. Frank G. Hammond F. Unidad de Genética Médica 1. Grupos Sanguíneos. 2. Inmunoglobulinas. 3. Antígenos HLA. Grupos Sanguíneos Sistema ABO Fenotipo en G. Rojos (Grupo Sanguíneo) Antígeno en G. Rojos Anticuerpos en Suero A A Anti – B B B Anti – A O H Anti – A y Anti – B AB AB Ninguno Genética del Sistema ABO A SP H AgH B O AgA AgB AgH Diagrama de las Vías de Biosíntesis de los Antígenos H, A y B Producto Génico Antígeno Pr. Génico Antígeno HyA H Precursor (SP) HyB H Precursor (SP) (*): Los alelos h y O no tienen efectos detectables. Sistema ABO Fenotipos Genotipos A B O AB AA,AO BB,BO OO AB Padre Grupo ”A” (Heterocigoto) y Madre Grupo ”B” (Heterocigota) B O A AB AO O BO OO Sistema Rh Sistema Rh (Gen D) Fenotipos Genotipos (+) DD,Dd ( ) dd Padre Rh (+) (Heterocigoto) y Madre Rh (+) (Heterocigota) D d D DD Dd d Dd dd Los Grupos Sanguíneos ABO y Rh son particularmente importantes en: • Transfusiones de sangre. • Diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad Hemolítica del RN. • Transplantes de tejidos y órganos. • Estudios de Poblaciones (Diferencias en frecuencias). Sistema MN Fenotipos Genotipos M MM N NN MN MN Sistema Ss Fenotipos Genotipos S SS , Ss s ss Algunos Ejemplos de Antígenos Polimórficos Identificados en los Glóbulos Rojos Sistema Polimórfico Locus Alelos ABO 9q34 A, B y O MN y Ss 4q28 – 31 M yN; Sys Rh 1p34 – 36 CDE y cde Secretor 19q Se y se Xg Xp22.3 Xga y Xg Inmunoglobulinas (1) DIVERSIDAD: Diferencias entre los anticuerpos. (2) SELECCION: Estimulación de los anticuerpos apropiados y supresión de los anticuerpos inapropiados. Ag1 Ac1 Ac2 Ac3 Ac4 Ac5 Ac6 Ac7 Ac8 Ac9 Funciones de las Inmunoglobulinas Clase % Función IgG 80 Combate las infecciones; atraviesa la placenta (inmunidad pasiva al feto y al RN). IgA 13 En secreciones; protege las superficies corporales y defiende al intestino de microorganismos. IgM 6 Primer anticuerpo en respuesta al antígeno; más efectiva que la IgG en fijar el complemento. IgD 1 No bien establecida. IgE Bajo Reacción alérgica y liberación de Histamina; puede combatir parásitos intestinales. Genes conocidos para los sub-grupos de la región V Genes para las sub-clases de la región C (cadena H) o sub-tipos (cadena L) Tipo k Cadena L _________Vk _________Vk _________Vk _________Vk I II III IV __________Ck Tipo λ Cadena L _________Vλ _________Vλ _________Vλ _________Vλ _________Vλ _________Vλ I II III IV V VI __________CL __________CL __________CL __________CL Cadena H _________VH _________VH _________VH _________VH I II III IV ________________ γ 1 ________________ γ 2 ________________ γ 3 ________________ γ 4 ____________________ α 1 ____________________ α 2 ______________________________ ______________________________ ______________________________ ______________________________ 1 2 3 4 (OZ+KERN-Mcg-) (OZ-KERN+Mcg+) (OZ-KERN+Mcg-) (OZ-KERN-Mcg-) μ1 μ2 δ ε Complejo Mayor de Histocompatibilidad - Antígenos HLA - GENES DE LA REGIÓN HLA (COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD) En el brazo corto del Cromosoma 6. Loci: 6p21.3 Región GLO C2 C8 D Bf HLA B C A C6 A1 Aw19 B5 B17 A3 X A28 B21 PADRE Bw41 MADRE Posibles Hijos A1 A3 A1 A28 B5 B21 B5 Bw41 Aw19 A3 B17 A1 A3 B17 B21 B21 ? Aw19 B17 A28 Bw41 ASOCIACIÓN DE GENES (ANTÍGENOS) HLA CON ALGUNAS ENFERMEDADES Enfermedad Antígeno % en Pactes. R. Relativo Espondilitis Ankilosante 27 90 141,0 Enfermedad Celíaca 8 78 10,4 Hepatitis Crónica 8 68 9,5 LLA 2 63 1,7 Miastenia Gravis 8 52 4,6 Esclerosis Múltiple 3 36 1,7 33 5,1 LES Ref./ Bach F. NEJM. 2001 w15 ASOCIACIÓN DE ALGUNOS GENES DE LA REGIÓN HLA CON PREDISPOSICIÓN O RESISTENCIA A DIABETES MELLITUS TIPO I (DM tipo I) (1) Los genes DR3 y DR4 predisponen a la DM tipo I. (2) Los genes DQw8 DQA1*0301 confieren mayor susceptibilidad a la DM tipo I que los genes DR3 y DR4. (3) La susceptibilidad es mayor cuando la persona tiene haplotipos con varios de los alelos predisponentes en los loci DR y DQ. (4) Los alelos de la región HLA son los que dan mayor susceptibilidad a la DM tipo I (50%). El resto de la susceptibilidad es debido a varios otros genes en diferentes loci. (5) Los genes DQw1.2, DQA1*102 y DQ8A*0602 tienen efecto protector para la DM tipo I. DIABETES MELLITUS TIPO II (DM tipo II) (1) En la tipo II no se han encontrado asociaciones con los genes de la región HLA. (2) La DM tipo II es una enfermedad frecuente, bastante generalizada en distintas poblaciones. (3) Presenta Heterogeneidad Clínico - Genética. (4) En algunas ocasiones, se encuentra Agregación Familiar. (6) La DM tipo II no es una Enfermedad Monogénica. Es una Enfermedad Poligénica y Multifactorial, caracterizada por interacciones gen - gen y genes - ambiente. ASESORAMIENTO CLÍNICO – GENÉTICO EN EMBARAZADAS DIABÉTICAS (1) Las embarazadas diabéticas no bien controladas o con DM severa, presentan aumento de la mortalidad perinatal (20 - 40%). (2) Sus hijos tienen 3 veces mayor incidencia de malformaciones congénitas que la población general. (3) Las malformaciones congénitas más frecuentes son: - Agenesia del sacro. - Sindromes de regresión caudal. - Deficiencia femoral proximal. (4) Las madres con DM pre-clínica o DM del embarazo no tienen incremento de la frecuencia de malformaciones congénitas en sus hijos.