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Infección por virus dengue •Enfermedad por arbovirus mas frecuente •2500 -3000 millones de personas viven en áreas con riesgo de transmisión / mas de 100 paises •50 000 000 de casos anuales •24 000 muertes anuales •Expansión alarmante del área de distribución del vector y el virus y del número de casos reportados anualmente OMS La enfermedad •Incubacion 3-14 días •Duración fase aguda 5-7días Fiebre indiferenciada Manifestación mas frecuente 87% de estudiantes infectados estaban asintomáticos o con síntomas leves DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections in Bangkok. Am J Trop Med Hyg 1988; 38:172-80. Dengue clásico Fiebre Cefalea Dolor retroorbitario Dolor muscular y articular. Nauseas/vómitos Rash 50 % Inyección conjuntival 20 -50% Hemorragias 20 % Ausencia de síntomas respiratorios Alteraciones laboratorio Leucopenia/neutropenia – linfocitosis Elevación modesta GPT Plaquetopenia 34 % Definición de caso : Fiebre hemorragica por Dengue 4 criterios : Fiebre Manifestaciones hemorragicas Plaquetopenia < 100,000/mm3 Objective evidence of “leaky capillaries:” • Elevación del hematocrito (20% sobre basal ) • Hipoalbuminemia • Derrame pleural, ascitis Manifestaciones hemorrágicas del Dengue Hemorragias cutáneas, petequias, purpura, equimosis. Sangrado mucosa gingival Sangrado nasal. Sangrado gastro-intestinal bleeding: hematemesis, melena, hematoquezia Hematuria Sindrome de shock por Dengue 4 criterios de DHF Evidencia de fallo circulatorio manifestado por todos los siguientes : • • • Pulso rápido y débil Presión del pulso pressure ( 20 mm Hg) O hipotensión Piel fría , sudorosa Cold, y alteración del estado mental Frank shock is direct evidence of circulatory failure CID 2001:32 (15 January) x 205 Signos y síntomas 57 casos hospitalizados de DH, Puerto Rico, 1990 - 1991 SIGNOS Y SINTOMAS Fiebre Erupción cutánea Hepatomegalia Efusiones Choque franco Coma Cualquier hemorragia** FRECUENCIA* PORCENTAJE 57 27 6 3 3 2 57 100 % 47,4% 10,5% 5,3% 5,3% 3,5% 100 % * Estimación mínima, la búsqueda no fue uniforme para todos los pacientes ** Sólo 2 (3,5%) de los casos presentaron manifestaciones hemorrágicas graves Signos y síntomas hemorrágicos en 57 casos hospitalizados de DH, Puerto Rico, 1990 - 1991 SIGNOS Y SINTOMAS Hematuria microscópica Petequias Epistaxis Hemorragia gingival Sangre en las heces Prueba de torniquete positiva FRECUENCIA* 28 26 13 8 8 5 PORCENTAJE 51,9% 45,6% 22,8% 14,0% 14,0% 31,3% Signos y síntomas hemorrágicos en 57 casos hospitalizados de DH, Puerto Rico, 1990 - 1991 SIGNOS Y SINTOMAS FRECUENCIA* PORCENTAJE Sangre en el vómito Sangrado en el área de venopuntura Hemoptisis Hemorragia vaginal Hematuria Otras hemorragias** 4 7,0% 4 3 2 2 2 7,0% 5,3% 3,5% 3,5% 3,5% * Estimación mínima, la búsqueda no fue uniforme para todos los pacientes ** Sólo 2 (3,5%) de los casos presentaron manifestaciones hemorrágicas graves Análisis de laboratorio clínico en 57 casos hospitalizados por DH Puerto Rico, 1990 - 1991 Prueba con resultado anormal Frecuencia* Resultado medio (rango) Trombocitopenia Conteo de plaquetas 57/57 (100%) 45.980 (9 - 99.000) Incremento de la permeabilidad capilar Hemoconcentración 0,20 Baja proteína en suero Baja albúmina en suero 34/57 (59,6%) 18/51 (35,3%) 35/52 (67,3%) 0,26 (0 - 1,0) 6,3 (3,8 - 8,3) 3,5 (2,3 - 4,9) * Resultado en los casos en que fue hecha la prueba Factores de riesgo reportados para fiebre hemorragica por dengue Edad Anticuerpos anti dengue preexistentes • previous infection • maternal antibodies in infants Factores geneticos del huésped Infección secundaria Areas geograficas con dos o mas serotipos circulantes simultaneamente. (hiperendémia ). Serotipo viral • DHF risk is greatest for DEN-2, followed by DEN-3, DEN-4 and DEN-1 Shock por Dengue Mortalidad 0,2 % al 10 % DH Hasta 40 % Shock Diagnósticos diferenciales Influenza Sarampión Rubeola Malaria Typhoid fever Leptospirosis Meningococcemia Rickettsial infections Bacterial sepsis Evaluación clínica del paciente con sospecha de Dengue Presión arterial Evidencia de sangrado en piel u otros sitios Estado de hidratación Evidencia de aumento de permeabilidad vascular ( derrame pleural , ascitis ) Prueba de torniquete . Prueba de torniquete Prueba de torniquete Pruebas de laboratorio para dengue Pruebas de laboratorio clínico • • • • Examen de sangre, leucocitos, plaquetas, hematócrito Albúmina Pruebas de la función hepática Orina--verifique si hay hematuria microscópica Rx Torax La patogénesis Los anticuerpos heterólogos forman complejos infecciosos Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2 Hipótesis sobre la patogénesis del DH La estimulación dependiente de los anticuerpos es el proceso en el que ciertas cepas del virus del dengue, formando complejos con anticuerpos no neutralizantes, pueden ingresar en una mayor proporción de células mononucleares, aumentando de este modo la producción del virus. Los complejos heterólogos ingresan en más monocitos, donde el virus se replica Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2 Hipótesis sobre la patogénesis del DH Los monocitos infectados liberan mediadores vasoactivos, produciendo un aumento en la permeabilidad vascular y manifestaciones hemorrágicas que caracterizan el DH y el síndrome de choque del dengue El diagnóstico •Detección virus - cultivo - PCR •Detección anticuerpos anti dengue 39.0 38.5 38.0 37.5 37.0 100 300 80 225 60 150 40 75 20 0 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 Día de defervesencia Temperatura media máxima Vaughn et al., J Infect Dis, 1997; 176:322-30. Virus IgM anti-dengue 5 6 0 IgM contra dengue (unidades EIA) 39.5 Positividad (%) para virus Temperatura (grados Celsius) Temperatura, positividad del virus e IgM antidengue, por día de fiebre El diagnóstico •IgM Mac ELISA -80 % positividad día 5 -93 % día 6-10 -99 % días 10-20 Indetectable día 60 No certeza por reacción cruzada con otros flavivirus No identifica serotipo El diagnóstico •Seroconversión IgG es certeza IHA o Elisa dos semanas de diferencia ELISA Manejo de pacientes Fluidos Reposo Antipireticos (evitar aspirina y AINES) Monitorizar TA ; Hto ,plaquetas , nivel de conciencia. Unknown if the use of steroids, intravenous immune globulin, or platelet transfusions to shorten the duration or decrease the severity of thrombocytopenia is effective Evitar picaduras a paciente en áreas en que existe vector. El Virus -Flavivirus -Cuatro serotipos den 1, den 2 ….. -Genoma RNA monocatenario -Humano principal huésped -Genera inmunidad de por vida para serotipo -Todos los serotipos pueden producir enfermedad mortal - Alguna variantes geneticas dentro de cada serotipo serían mas virulentas o con mas potencial epidémico. El Vector Aedes aegypti Mosquito Comportamiento del mosquito( lo que está en rojo es lo que lo hace eficiente como vector acotación para Trevisan) -La hembra debe alimentarse con sangre humana para realizar la ovipostura -Se alimenta durante el día -Mínima reacción en sitio de picadura - Pica preferentemente a humanos - Puede picar a varios humanos en una sola comida -Pone huevos y produce larvas preferentemente en contenedores artificiales . -Huevos sobreviven varios meses en condiciones adversas. Mas de un año -Frecuentemente habita dentro de las viviendas -Persiste infectado de por vida -Transmisión trans ovarica posible pero rara Distribución Habitualmente entre latitudes 35 norte y 35 sur Se encontró 45 norte pero no sobrevive invierno. Habitualmente no alturas mayores de 1000 metros sobre el nivel del mar. Criaderos Tìpicos Transmission of Dengue Virus by Aedes aegypti Mosquito refeeds / transmits virus Mosquito feeds / acquires virus Intrinsic incubation period Extrinsic incubation period Viremia Viremia 0 5 Illness Human #1 8 12 16 DAYS Human #2 20 24 Illness 28 Replication and Transmission of Dengue Virus 1. Virus transmitted to human in mosquito saliva 1 2 4 2. Virus replicates in target organs 3. Virus infects white blood cells and lymphatic tissues 4. Virus released and circulates in blood 3 Replication and Transmission of Dengue Virus 5. Second mosquito ingests virus with blood 6. Virus replicates in mosquito midgut and other organs, infects salivary glands 7. Virus replicates in salivary glands 6 7 5 La epidemiologia /historia -1780 Filadelfia -1801 Madrid -1953 Manila fiebre hemorrágica en niños -1956 Se identifica el virus responsable -1958/ 1960 Epidemias sud este asiático -Hiperendemicidad Promedio anual de casos de dengue hemorrágico Casos notificados (miles) Tailandia, Indonesia y Vietnam, por década 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1950s 1960s 1970s * Datos provisionales hasta 1998, inclusive 1980s 1990s* 1963 Aedes erradicado de las Américas Diclorodifeniltricloroetano (DDT) Reinfestation by Aedes aegypti in the Americas 1970 2002 SOURCE: PAHO/WHO, 2002 Reaparición dengue en las Americas 1975 primer caso dengue hemorrágico en Puerto Rico 1981 epidemia en cuba con DHF y muertes 344 203 casos /10312 graves ( 3y 4) /158 muerte ( 101 ) niños. En periodo de tres meses 116143 internaciones Reaparición dengue en las Americas 1989-93 Venezuela 11260 D Hemorrágico/136 muertes Virus 1, 2 y 4 Ningún caso Argentina , Chile, Uruguay . Emerging Infectious Diseases Vol. 5, No. 4, July–August 1999 1947 inicio campaña -erradicado en 1963 Reintroducido Brasil 1975 Argentina 1986 : Posadas, Puerto Iguazu, Clorinda Ciudad de Bs As 1995 Guaymallen 2000 Santa Rosa 2006 Uruguay 1997 Chile 2000 Abundancia de mosquito Indices de infestación Lugares donde no hubo Dengue Chaco : HI 70 % ( domicilios infectados ) Breteau index > 200 ( recipientes positivos cada 100 casas) Bs As y alrededores HI 8-37% BI 10,8 -59 Todos estudios muestran infestación por arriba del umbral para brotes !! Temporalidad mosquito Noroeste todo el año Chaco , Córdoba , Bs As no huevos invierno Octubre/nov a mayo/junio Casos Dengue Argentina 1997 Salta casos aislados 1998 brote Salta 2001 Misiones , Formosa 1998-2007 4718 casos reportados ( Sa , For , Mi) 2006-7 Tartagal 487 casos Brotes solo : SA, FOR, MI ,JU. Den 1, 2, 3 Docenas de importados Bs As Ningún caso de dengue hemorrágico Reported Cases of Dengue in the Americas, 1980 – 2007 * Reported Cases 1.200.000 1.000.000 800.000 600.000 400.000 200.000 0 1980 1985 1990 1995 Year * Data: PAHO (Nov. 30, 2007) 2000 2005 Reported Cases Reported Cases of DHF in the Americas, 1980 – 2007 * 20.000 18.000 16.000 14.000 12.000 10.000 8.000 6.000 4.000 2.000 0 1980 1985 1990 1995 Year * Data: PAHO (Nov. 30, 2007) 2000 2005 World Distribution of Dengue - 2005 Areas infested with Aedes aegypti Areas with Aedes aegypti and dengue epidemic activity Med Clin N Am 92 (2008) 1377–1390 Notificación de Casos de Dengue 20 abril de 2009- Argentina Autóctonos Casos Importados (3) Confirmado s por nexo Total de casos confirmado s por Lab/Nexo Casos de Dengue Hemorrágic o 4 0 4 0 2 0 0 9 202 2050 447 0 Chubut 0 0 Córdoba 501 Corrientes Casos Sospechosos Casos Descartado s Casos Probables (IgM +) Confirmado s por Lab. Buenos Aires 0 0 0 C.A.B.A. 0 0 Catamarca 2538 Chaco Fallecimientos por dengue confirmado. Serotip o Confirmado s Sospechoso s 0 DEN-1 57 245 2 0 DEN -1 54 27 5423 5625 0 1 DEN -1 5 0 0 0 9235 0 1 DEN-1 2 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 52 2 1 3 0 0 47 59 18 84 0 0 0 40 0 0 25 0 Entre Rios 0 0 9 0 0 0 0 0 0 3 Formosa 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Jujuy 0 667 0 0 0 664 0 DEN 1 81 0 La Pampa 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 La Rioja 84 21 82 0 0 0 0 0 1 4 Mendoza 0 0 0 0 0 0 0 0 3 13 Misiones 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Neuquen 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 Rio Negro 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 Salta 2838 895 21 170 1540 1710 3 DEN 1 86 12 San Juan 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 San Luis 0 0 0 0 0 0 0 0 3 4 Santa Cruz 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 Santa Fe 0 0 0 28 410 438 0 DEN 1 42 4 Santiago del Estero 56 20 0 2 0 2 0 DEN 1 8 98 Tierra del Fuego 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 Tucumán 984 84 0 84 49 133 0 DEN 1 27 23 Total 9069 2218 173 494 7423 17856 3 0 441 504 PROVINCIA Shock por dengue Dengue hemorrágic o 2 0 2 2 La Prevención •Vigilancia : •Presencia del vector •Enfermedades febriles •Tipo de dengue presente Control del mosquito •Mosquitos adultos •Insecticidas •Larvas : -Vertical -Participación comunitaria Organo fosforados (temephos) •Bacillus Thuringiensis •Mesocyclops Public Health The Lancet, Volume 365, Issue 9459, Pages 613 - 617, 12 February 2005 doi:10.1016/S0140-6736(05)17913-6 New strategy against Aedes aegypti in Vietnam Summary The container-breeding mosquito, Aedes aegypti, is the major global vector of dengue viruses, causing around 50 million infections annually. We have developed a mosquito control strategy, incorporating four elements: (1) a combined vertical and horizontal approach that depends on community understanding; (2) prioritised control according to the larval productivity of major habitat types; (3) use of predacious copepods of the genus Mesocyclops as a biological control agent; delivered by (4) community activities of health volunteers, schools, and the public. We have previously reported that, from 1998 to 2003, community-based vector control had resulted in A aegypti elimination in six of nine communes, with only small numbers of larvae detected in the others. Here, we report eradication in two further communes and, as a result of local expansion after the project in three northern provinces, elimination from 32 of 37 communes (309 730 people). As a result, no dengue cases have been detected in any commune since 2002. These findings suggest that this strategy is sustainable in Vietnam and applicable where the major sources of A aegypti are large water storage containers. Hemispheric Eradication of Aedes aegypti No Longer Realistic Problem greater than during previous campaign Insufficient resources Resistance to vertical disease control programs and use of insecticides Lack of effective insecticides Low priority, lack of sustainability CDC -Prevención del contagio de viajeros -Evitar picaduras a enfemos -Repelentes : DEET -Materiales impregnados en insecticidas -Mosquitos transgénicos Katz, Miller, and Hebert J AM ACAD DERMATOL MAY 2008 Enviromental management : Mejorar disponibilidad y almacenamiento de H2O Manejo de residuos sólidos Modificación de habitats hechos por hombre •Tetravalente : -Varían serotipos -Uno no protege contra otros -Dengue hemorrágico •Viva atenuada x menor costo, menor número de dosis ,inmu mas duradera. -Problemas con atenuación vs inmunogenicidad • dudas duración de inmunogenicidad • tetravalente interferencia inmuno 29 % de prevalencia ( Brote Singapore ) VPP:57,7% VPN :94 % N Engl j med 353;9 september 1, 2005