Download Tema 20: Genética clínica I

Tema 1: Genética clínica I
Nicholas F.W.
Online Mendelian Inheritance in animals
http://www.angis.org.au/Databases/BIRX/omia
Canine inherited disorders database
http://www.upei.ca/~cidd/intro.htm
Objetivos:
• Integrar vuestros conocimientos previos
en el diagnóstico de enfermedades
genéticas en animales domésticos
• Conocer las enfermedades genéticas
más comunes en especies ganaderas
• Comprender las implicaciones de la
susceptibilidad genética
Tema 1: Genética Clínica I
¿Enfermedad genética?
¿Cómo cual?
¿En animales?
¿Cómo la identificaríais?
¿Susceptibilidad genética?
Tema 1: Genética Clínica I
Contenidos
• Pauta para el reconocimiento de una
enfermedad genética
• Enfermedades monogénicas y
poligénicas (multifactoriales):
Susceptibilidad genética
• Enfermedades genéticas en especies
domésticas
Tema 1: Genética Clínica I
Enfermedad genética
• Desviación del estado de salud debida
total o parcialmente a la constitución
genética del individuo, en el que
factores ambientales pueden cumplir
una función importante en la expresión
y gravedad de los defectos o síntomas
Tema 1: Genética Clínica I
Enfermedad genética
• Enfermedad hereditaria...
– Muchas enfermedades genéticas se presentan en
individuos cuyos padres son sanos
• Malformaciones congénitas...
– Todo defecto de la construcción de algún órgano o
conjunto de órganos que determina una anomalía
morfológicas (causada por factores genéticos,
ambientales o mixtas)
• Alteraciones congénitas...
– Cualquier anomalía funcional o estructural del
desarrollo fetal debido a factores originados con
anterioridad al nacimiento (genéticos,
ambientales)
Tema 1: Genética Clínica I
¿Cómo reconocerlas?
• Historia familiar – análisis de pedigríes:
Reconocimiento del
modo de herencia
Control de filiación
Especies: Perros, Caballos, Vacuno lechero
Tema 1: Genética Clínica I
¿Cómo reconocerlas?
• Epidemiología de la enfermedad
– Aparición de casos puntuales
– Aparición en estirpes
Análisis de pedigríes
Determinación del
tipo de herencia
Tema 1: Genética Clínica I
¿Cómo reconocerlas?
• Examen físico:
– Buscar cambios estructurales, fenotipos
característicos, alteraciones en las manos,
pies, piel, pelo, etc.
Tema 1: Genética Clínica I
¿Cómo reconocerlas?
• Examen laboratorial:
– Estudios bioquímicos, inmunológicos,
citogenéticos y de genética molecular.
Tema 1: Genética Clínica I
¿Causa genética?
Buscar la Homogeneidad genética
• Animales con igual sintomatología y
lesiones bioquímicas e
histopatológicas
• Animales emparentados (con un
ancestro común)
Tema 1: Genética Clínica I
Y además....
• Conocimiento de las enfermedades
genéticas más comunes
• Conocimiento de sus patrones de
transmisión, fisiopatología
• Ojo clínico para sospechar o encontrar
alteraciones genéticas...
Tema 1: Genética Clínica I
Contenidos
• Pauta para el reconocimiento de una
enfermedad genética
• Enfermedades monogénicas y
poligénicas (multifactoriales):
Susceptibilidad genética
• Enfermedades genéticas en especies
domésticas
Tema 1: Genética Clínica I
Tipos de Herencia en Medicina Veterinaria
Fenotipo (enfermedad) = genotipo + ambiente
Factor genético
1. Enfermedades (o rasgos) monogénicas:
• Con herencia mendeliana más o menos regular
• Citrulinemia, BLAD, DUMPS,etc.
2. Enfermedades de herencia multifactorial
1. Poligénicas
2. Monogénicas con importante componente ambiental
3. Enfermedades de origen cromosómico (cromosomopatías)
1. Se detectan al microscopio
2. Se originan en la meiosis
3. No heredables o herencia irregular
4. Afectan a muchos genes  cuadro grave, muchos letales
Tema 1: Genética Clínica I
1. Enfermedad monogénica
• Un único gen alterado
• Tipo de herencia (mendeliana):
– Autosómica o ligada al sexo
– Dominante o recesiva
• Más de 400 enfermedades conocidas en
especies domésticas
Tema 1: Genética Clínica I
Caracteres Mendelianos
Perro
Vaca
Gato
Cerdo
Caballo
Oveja
Pollo
Cabra
Conejo
Fenotipos
totales
489
376
280
215
193
186
179
70
49
Monogénicos
131
75
47
35
29
68
72
10
13
Caracterizados
a nivel
molecular
68
43
24
13
15
17
22
7
3
Modelos
humana
224
126
136
70
97
68
38
25
29
Modelo en
animales
280
229
215
149
135
131
72
59
39
Online Mendelian Inheritance in Animals: http://omia.angis.org.au/
Tema 1: Genética Clínica I
Enfermedades de herencia autosómica recesiva:
Aa
Aa
Aa
AA
Aa
Aa
Aa
aa
Aa
Aa
aa
- Los padres son clínicamente
normales (portadores)
- El animal enfermo es homocigoto
para el alelo mutado
- Frecuencia del alelo mutante baja
 resultado de uniones
consanguíneas
- Ambos sexos afectados por igual
- Expresión temprana
- Ambos padres portadores  25% de probabilidad de tener un descendiente
con la enfermedad
- Padres enfermos  100% hijos afectados
Tema 1: Genética Clínica I
Citrulinemia (Holstein-Friesian)
• Normal al nacer
depresión  deterioro
progresivo muerte a
los 3-5d
• Causa: envenenamiento
por amoniaco
• Ruptura del ciclo de la
urea
• Alteración de la enzima
ASS (arginosuccinato
AMONIACO
+
CO2
Carbamil fosfato
Aspartato
Citrulina
ASS
Ornitina
sintetasa)
Anginosuccinato
Arginina
UREA
Tema 1: Genética Clínica I
Citrulinemia (Holstein-Friesian)
• Causa genética:
– Ausencia de la enzima arginosuccinato
sintetasa (ASS)
86
cDNA
CGA
Prot ---------------------------------------------Arg-------------------TGA
cDNA
Prot ---------------------------------------------Stop
Tema 1: Genética Clínica I
Citrulinemia (Holstein-Friesian)
• Enfermedad autosómica recesiva  Los
heterocigotos son fenotípicamente
normales (sin síntomas clínicos)
• ¿Seguro?
• ¿Qué pasa con la actividad bioquímica?
– Individuos normales: 100% actividad ASS
– Individuos enfermos: 0% actividad
– Individuos heterocigotos: 50% actividad
Tema 1: Genética Clínica I
Enfermedades de herencia autosómica dominante:
Aa
Aa
aa
aa
aa
aa
Aa
aa
Aa
- Generalmente individuos heterocigotos
- La proteína alterada no es enzimática
- Penetrancia y expresividad variable
- Los individuos enfermos tienen un
progenitor afectado
- Nº afectados en genealogías
grandes 50%
- Raramente saltan una generación
- Excepción: mutaciones de novo
- Hijos sanos  nietos sanos
- Ambos sexos afectados por igual
- Muchas enfermedades, pocos
animales:
- Hyperelastosis (Síndrome de
Ehlers-Danlos)
Tema 1: Genética Clínica I
Dermatoparaxia
• =Astenia cutánea,
síndrome de EhlersDanlos
• Piel muy frágil y
fácilmente
extensible
• Ligeros arañazos
graves laceraciones
Tema 1: Genética Clínica I
Dermatoparaxia
• Causa genética:
2 Cadenas a-1
Cadena a-2
PCP-C-1
¿Cuántos genes se
pueden alterar?
Colágeno I
PCP-N-1
PCP-C-I: Carboxiproteinasa del procolágeno I
PCP-N-I: Aminoproteinasa del procolágeno I
Tema 1: Genética Clínica I
Dermatoparaxia
• Herencia autosómica dominante:
– En caballos, gatos, perros, visones y
conejos
– Mutación en los genes del colágeno en el
sitio de rotura de PCP-N-I:
• Heterocigotos: ½ moléculas anómalas
• El colágeno anómalo sólo se corta por PCP-C-I
• Muestran los síntomas de la enfermedad
Tema 1: Genética Clínica I
Dermatoparaxia
• Herencia autosómica recesiva:
– En ovejas y vacas
– Mutación en uno de los genes que
codifican la enzima PCP-N-I:
• Homocigotos: No tienen la enzima
• El colágeno sólo se corta por PCP-C-I
• Muestran los síntomas de la enfermedad
• Heterocigotos: ½ [enzima] Normales
Tema 1: Genética Clínica I
Heterogeneidad genética
• Mutaciones en distintos genes producen el
mismo conjunto de síntomas clínicos
– En este caso heterogeneidad entre especies y
dentro de una especie (humano)
Heterogeneidad alélica
• Mutaciones en el mismo gen pueden dar
cuadros de gravedad distinta:
– Sin sentido y deleciones > cambio de sentido
Tema 1: Genética Clínica I
Mutaciones
en
genes
distintos
Igual sintomatología
clínica
Difícil establecer
Forma de herencia
Distintas
mutaciones
en
mismo
gen
Sintomatología clínica
distinta
Tema 1: Genética Clínica I
Recesivo vs Dominante
• Deficiencias
enzimáticas:
– 50% de actividad es
suficiente
• Penetrancia y
expresividad
completa
• Defectos en
polipéptidos no
enzimáticos:
– Función estructural
heterocigoto con
estructuras
defectivas
• Penetrancia y
expresividad
variable
Tema 1: Genética Clínica I
Penetrancia
Proporción de individuos en una población que
presentan un genotipo causante de enfermedad y
que expresa el fenotipo patológico
A: 100% individuos
B: 50% de individuos
Penetrancia
Incompleta
P<100%
CAUSAS: G.modificadores, G. Supresores epistasias, ambiente.
Tema 1: Genética Clínica I
Expresividad Grado de expresión del fenotipo:
-Total: expresa todos los fenotipos asociados
al alelo mutado
-Parcial: expresa alguno de los fenotipos
A: Expresión del 100%
C: Falta de expresión
B: Expresión del 50%
CAUSAS: ambiente. PROBLEMAS DE DETECTAR GENÉTICAMENTE
Tema 1: Genética Clínica I
Recordatorio: herencia ligada al sexo
Proporciones fenotípicas
distintas según el sexo de la
descendencia
Proporciones distintas en
cruzamientos recíprocos
Excepción: genes de
regiones
pseudoautosómicas
Atención con las
enfermedades ligadas
al X ¡INACTIVACION!
Tema 1: Genética Clínica I
Herencia ligada al sexo
Enfermedades ligadas al X:
- Los machos padecen la
enfermedad, raramente las
hembras (formas más leves)
- Las hembras pueden ser
portadoras
- Los animales enfermos tienen la
madre portadora (salvo mutaciones
de novo)
- La mayoría son recesivas
Poco conocidas en
Animales
domésticos
Tema 1: Genética Clínica I
Genes and disease:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/
HEMOFILIA canina
-Cuadro clínico:
-Hemorragias grandes,
hematomas internos, fibrosis y
deformaciones de las
articulaciones,
-Hemofilia B: defecto del factor IX
(Xq25-26)
-Mutación con cambio aa:
- nt 1477 G A
- aa 379 Gly  Glu
- Factor IX no funcional
-Hemofilia A: defecto del factor
VIII (Xq27-28)
Tema 1: Genética Clínica I
HEMOFILIA
Tema 1: Genética Clínica I
2. Enfermedades multifactoriales
• Muchas enfermedades importantes son
familiares:
– tienden a presentarse en “familias”
– La incidencia entre parientes de individuos
afectados es superior a la incidencia en la
población general
• Causas: ambiente compartido, genes
compartidos, combinación de ambos
• Múltiples genes influyen en la susceptibilidad
a padecer la enfermedad
Tema 1: Genética Clínica I
Propensión y umbral
• Propensión:
– Efecto combinado de todos los factores (genéticos
y ambientales) que hacen que un individuo
desarrolle un defecto o enfermedad con mayor o
menor probabilidad
– Variable continua
• Umbral:
– Cierto nivel de propensión por encima del cual
todos los individuos desarrollan la enfermedad y
por debajo todos son normales
Tema 1: Genética Clínica I
Penetrancia
• Proporción de individuos con un
genotipo dado que muestran el fenotipo
normalmente asociado con dicho
genotipo
– <100% Penetrancia incompleta
• Los individuos con el mismo genotipo
(aa) pueden tener distinta propensión a
padecer la enfermedad efecto del
ambiente.
Tema 1: Genética Clínica I
Displasia de cadera en perros
Normal
Displasia severa
-Debilidad de los cuartos traseros
-Artritis dolorosa
-Afecta a un gran número de razas de perro
http://www.lbah.com/Canine/hip_dysplasia.htm
Tema 1: Genética Clínica I
Displasia de cadera en perros
• Pasado: gen autosómico recesivo con
penetrancia incompleta
• Actualidad: enfermedad multifactorial
• Factores responsables de la diferencia en la
propensión:
–
–
–
–
Errores humanos en la evaluación del perro
Nivel de nutrición
Cantidad de ejercicio en el desarrollo temprano
Acción de otros alelos
http://www.lbah.com/Canine/hip_dysplasia.htm
Tema 1: Genética Clínica I
Displasia de cadera en perros
- Animal sobrealimentado
- Ejercicio físico excesivo
- Alelos en otros loci tendentes
a producir articulaciones de la
cadera que encajan mal
Alta propensión
Más común:
tener alguno de estos factores
Punto medio
-Dieta favorable
-Ejercicio adecuado
-Alelos en otros loci tendentes a
producir articulaciones de la
cadera adecuadas
Baja propensión
Tema 1: Genética Clínica I
Susceptibilidad genética
• Interacción huésped-patógeno
Virus Mixoma
Mortalidad
Próxima 100%
Tema 1: Genética Clínica I
Selección hacia los
conejos resistentes
Selección de cepas
menos virulentas
Susceptibilidad genética
• Conclusiones:
– Existía variación genética en la propensión a la
mixomatosis por el conejo
– Los conejos con genes para baja propensión
sobrevivieron y se reprodujeron transmisión de
la resistencia a los descendientes
– Existía o surgió variabilidad genética en el virus
– Cepas menos virulentas conejo no muere y virus
se reproduce más
Tema 1: Genética Clínica I
Enfermedades priónicas
• Las Encefalopatías Espongiformes
Transmisibles:
– Patologías fatales del SNC
– Afectan a humanos y animales
– Origen idiopático, infecciosos o genético
PrPc
PrPsc
Tema 1: Genética Clínica I
Enfermedades priónicas
•Scrapie: EET que afecta a ovino y caprino
–Se ha determinado una susceptibilidad genética al
padecimiento de la enfermedad relacionada con
ciertos polimorfismos del gen PRNP:
 136: Ala/Val
 154: Arg/His
 171: Arg/Gln/His/Lys
–Normativa europea y nacional para el genotipado
de los reproductores y animales positivos
No todos los animales
con igual genotipo
padecen la enfermedad
La susceptibilidad
del genotipo depende
de la cepa priónica
Tema 1: Genética Clínica I
Contenidos
• Pauta para el reconocimiento de una
enfermedad genética
• Enfermedades monogénicas y
poligénicas (multifactoriales):
Susceptibilidad genética
• Enfermedades genéticas en especies
domésticas
Tema 1: Genética Clínica I
Enfermedades en bovino
•
•
•
•
•
•
CVM (malformación vertebral compleja)
BLAD
DUMPS
HIPERTROFIA MUSCULAR “hm”
MULEFOOT O SINDACTILISMO
CITRULINEMIA
http://www.gov.on.ca/OMAFRA/english/livestock/beef/facts/93-007.htm
Tema 1: Genética Clínica I
CVM
(Malformación Vertebral Compleja)
• Malformaciones en la parte
cervical y torácica de la
columna y contracción
bilateral simétrica de las
articulaciones del carpo,
además son comunes
también malformaciones
cardíacas.
• Muchos abortos de fetos
CVM, mientras que otros
nacen de forma prematura y
normalmente muertos.
Tema 1: Genética Clínica I
CVM
(Malformación Vertebral Compleja)
• Aparición en Holstein-Friesian en 2000
• Relacionado con el toro Carlin-M Ivanhoe Bell
de USA, hijo de un padre portador de la
mutación de CVM (Penstate Ivanhoe Star)
• Estudio genómico mediante el análisis de
microsatélites  región de BTA3
• Gene candidato: gen de proteína
transportadora de nucleósido (Thomsen et al.,
2004)
Tema 1: Genética Clínica I
BLAD
(Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Bovina)
• Ausencia de moléculas integrina ß2 (CD18)
en la superficie de los leucocitos.
• La deficiencia de integrina ß2 hace que parte
del mecanismo orgánico de defensa
inmunológica no sea efectivo, por lo que la
muerte se produce por infecciones diversas
en los primeros días de vida de los terneros.
Tema 1: Genética Clínica I
BLAD
(Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Bovina)
• Herencia autosómica recesiva (1983)
• Mutación D128G en el gen bovino CD18
• Importante en la raza Holstein por el uso de
sementales portadores:
Ivanhoe,
ResultadoOsborndale
de la
Penstate Ivanhoe
Star y Carlin-M Ivanhoe
alta consanguinidad
Bell
• Alguno de estos toros está relacionado con
un 10% de las hembras Holstein de USA
Tema 1: Genética Clínica I
DUMPS
• Deficiencia de monofosfato de uridina
sintetasa
Por letal
azar en fase embrionaria
• Mutación sin sentido
(estudio de nutrición):
• La enzima UMP interviene en la síntesis de los
Las vacas portadoras presentan
nucleótidos pirimidínicos.
un 50% de actividad
• Homocigotos
del embrión en 40d
De lamuerte
UMP sintetasa
• Vacas portadoras elevada tasa de retorno a
la cubrición
Tema 1: Genética Clínica I
Hipertrofia muscular
• Incremento en la masa muscular de Piamontesa
aproximadamente 20%
Blanca Azul Belga
Asturiana
• Mayor producción de carne
• Mayor proporción de piezas de carne caras
• Carne tierna y magra
• ¡Importantes beneficios
Económicos!
... Y partos distócicos,
Cesáreas frecuentes
Tema 1: Genética Clínica I
Hipertrofia muscular
• Causa genética:
 Mutación en el gen de la Miostatina en las
razas Azul Belga y Asturiana (entre otras)
 Miostatina: regulador negativo del
crecimiento de las células musculares
 Se han encontrado 7 mutaciones distintas
(alelos) en el gen de la miostatina en 10
razas bovinas europeas
 Heterogeneidad alélica en la enfermedad
Tema 1: Genética Clínica I
Otras anomalías genéticas
•
•
•
•
Mulefoot o sindactilismo
Enanismo
Albinismo
Ausencia de pelo
Tema 1: Genética Clínica I
Enfermedades en caballos
•
•
•
•
Inmunodeficiencia combinada severa
Defectos en ojos y oídos
Defectos del sistema gastrointestinal
Defectos en el sistema músculoesquelético
• Dermatoparaxia, ...
http://www.omafra.gov.on.ca/english/livestock/horses/facts/info_co
ngenital.htm
Anomalías congénitas y enfermedades hereditarias en caballo
Tema 1: Genética Clínica I
Enfermedades en perros
• Distrofia muscular
• Inmunodeficiencia combinada severa
(Basset Hound)
• Atrofia retinal progresiva (Setter
Irlandés)
• Mucopolisacaridosis
• Hemofilia, ...
http://www.upei.ca/~cidd/intro.htm
Canine inherited disorders database
Tema 1: Genética Clínica I
Distrofia muscular
- Cuadro clínico :
- Hipotonía  debilidad
en músculos pelvianos y
glúteos  debilidad
músculos de hombros
 parálisis  afección
músculo cardiaco 
muerte
- Mutaciones en gen de la
distrofina 
degradación de
miofibrillas
Tema 1: Genética Clínica I
Distrofia muscular
• En perros Golden Retriever
• La sustitución de una base elimina un
sitio de empalme y se pierde el exón 7
en el cDNA procedente del gen de la
distrofina
Mutaciones
en humano
Tema 1: Genética Clínica I
Enfermedades en porcino
• Síndrome de Estrés Porcino:
– Síntomas (Gronert y cols., 1980):
• Hipotensión.
• Temblores musculares y de la cola.
• Rigidez muscular.
• Hipercalemia.
– Lesiones:
• Tejido Muscular: Carnes PSE (blanda, pálida y exudativa)
y carnes DFD (oscura, dura y seca), hipertrofia muscular.
Graves pérdidas
• Tejido pulmonar: Edema pulmonar.
económicas
Tema 1: Genética Clínica I
Enfermedades en porcino
• La enfermedad está controlada por un gen letal
recesivo: ryr-1 (Horbitz et al, 1990).
• El receptor de la ryanodina está situado en el canal
de liberación de calcio en el retículo sarcoplásmico
del músculo esquelético.
• Una mutación en ryr-1 susceptibilidad de algunos
individuos a padecer el síndrome de estrés porcino
615
(Fujii et al, 1991).
Arginina
Cisteína
..GCC GTG GC TCC AAC..
1843
Tema 1: Genética Clínica I