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PRINCIPIOS DE LA TERAPIA INOTRÓPICA Y VASOPRESORA JULIO CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA UNIVESIDAD DE LA SABANA UNIVERSIDAD EL BOSQUE Generalidades Aproximadamente 20-40% de los pacientes en UCI 60% terapia inapropiada 80% combinaciones inapropiadas INOTRÓPICOS VASOACTIVOS, VASOPRESORES, VASODILATADORES Receptores Adrenérgicos Alfa 1 ß1 ß2 DA1 DA2 VASOCONSTRICCIÓN ARTERIOLAR INOTRÓPICO (+), CRONOTRÓPICO (-) FC , CONTRACTILIDAD MIOCÁRDICA, CONDUCCIÓN NODAL A-V VASODILATACIÓN RELAJACIÓN MÚSCULO LISO BRONQUIAL, UTERINO, GASTROINTESTINAL LIPÓLISIS PROMUEVE GLUCOGENÓLISIS ENTRA K+ A LA CÉLULA LIBERA RENINA DEL APARATO YUXTAGLOMERULAR VASODILATACIÓN CORONARIO, RENAL, CEREBRAL Y MESENTÉRICA RTA NATRIURÉTICA LIBERACIÓN DE NOREPINEFRINA INHIBE LIBERACIÓN PROLACTINA INDUCE VÓMITO, SUPRIME PERISTALTISMO INOTRÓPICOS VASOACTIVOS MECANISMO DE ACCION β1-AR L VDCC β2-AR L Sarcolemmal Ca2+ pump Na+/H+ exchanger Ca2+channel Gs AC + P Gs Gq + - Gi - P P P ATP β-ARK cAMP DAG GRK2/3 IP3R SR PKA FKBP Ca2+ RYR SERCA2 Ca2+ PKC Ras Raf MEK ERK P Ca2+ Ca2+ PLC MITO IP3 P Ca2+ K+ CaM CaMKs P PLB cTnl MLCV2 P Nucleus transcription P Sarcomers Na+/K+pump β-ADRENERGIC SIGNALLING CASCADES IN CARDIOMYOCYTES Na+/Ca2+ exchanger Agonist β1-AR Adenyl Cyclase (AC) αs α Gs protein β ATP PDE γ GTP GDP GTP Protein Kinase A (PKA) activation by Cyclic Adenosine Monophosphate(cAMP) cAMP AMP PKA Protein kinase A PKA phosphorylates and activates several cellular structures •Voltage dependent L type Ca2+channel •Na+/H+ exchange channels •Na+/K+ pumps •Ca2+ release channels Ca2+ α βγ L βγ AC P Receptor resensitization CaM β-ARK GRK2/3 endosome Receptor degradation α AC cAMP ATP PKA Clathrin Clathrin Clathrin Arresti P PnP Receptor internalization β-1 Adrenergic receptor internalization, resensitization or degradation In healthy human cardiomyocytes, β1-ARs constitute approximately 70 to 80% of the β-ARs In case of elevated sympathetic drive (eg, cardiac insufficiency, shock states), β1-Ars are downregulated. Β2-ARs do not decrease but show some loss of contractile response to agonist stimulation as a result of the upregulation of β-ARK and Gi proteins DOPAMINA Amina simpaticomimética Precursor químico de la Norepinefrina (NE) Causa estimulación DOSIS-DEPENDIENTE ß1, A1, DA Suprime Liberación de NE endógena 1-2µg/Kg/min: -Vasodilatación arterial coronaria, renal, cerebral y mesentérica - GU **Mejora función renal *FC y PA usual/ no varían 2-10µg/Kg/min: - Estimula ß1 - FC, Contractilidad Miocárdica y GC - Cambios mínimos en RVS 2,5µg/Kg/min: Efecto A. OJO!! -Venoconstricción, incrementa PA pulmonar > 10µg/Kg/min: Predominante/ A1 -Constricción arterial y venosa extensa >20µg/Kg/min: Efectos hemodinámicos similares a los producidos por NE EXCELENTE Inotrópico Vasopresor para pxs con oliguria, hipotensión (PAS <80mmHg) y bajo gasto cardíaco en ausencia de hipovolemia **MENOR DOSIS CAPAZ DE PRODUCIR ADECUADA PERFUSIÓN A ÓRGANOS VITALES. Uso IV En 250mls DAD 5% *Inactiva a pH alcalino Tasa infusión inicial 1-2 µg/Kg/min, hasta 5-30 µg/Kg/min Retiro gradual para evitar rta hipotensiva aguda EFECTOS ADVERSOS: -Puede inducir o exacerbar arritmias supra y ventriculares -Altas dosis: Consumo Miocárdico de O2 y la producción de Lactato : INDUCIR/EXACERBAR ISQUEMIA MIOCÁRDICA -Nauseas, vómito, Necrosis de piel DURANTE EL SHOCK: -Tasa infusión inicial: 5-10 µg/Kg/min, buscando efecto Inotrópico -10-20 µg/Kg/min como vasoconstrictor -Bomba de infusión y monitorización *Algunos pxs responden a dosis >40 µg/Kg/min, estas dosis tan altas pueden producir: TAQUI-ARRITMIAS Y DEPLECIÓN DE DEPÓSITOS ENDÓGENOS DE NE con la consecuente pérdida de la rta vasopresora CONTRAINDICACIONES -Absolutas: feocromocitoma (puede precipitar crisis hipertensiva) -Relativas: presencia de RVS, congestión pulmonar o precarga INTERACCIONES: -IMAO pueden potenciar sus efectos -Fenitoína: hipotensión durante administración concomitante INOTROPES MECHANISMS ACTION Meccanismo d’azioneOF degli inotropi Dobutamine Digoxin K+ beta-receptor Gs Gi ATP positivi Na+/K+exchanger Ca2+ Na+ Na+/Ca2+ex. Ca2+ cAMP (active) PDE Milrinone PDE III inhibitor AMP (inactive) Na+rises rise in intracellular calcium DOBUTAMINA Amina simpaticomimética sintética Dos isómeros activos: -D: potente agonista ß EFECTOS: -L: potente agonista alfa -Inotrópico (+) y aumenta el flujo coronario (impacto favorable en la demanda miocárdica de O2) - GC - Constricción arterial y venosa sistémica a diferencia de NE y dopamina - Presión de cierre de Ar pulmonar - Flujo renal y mesentérico x aumento del GC Es un agente excelente en el tto de DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ , especial/ en pxs con elevadas presiones pulmonares y RVS OJO! No puede ser usada como agente vasopresor para elevar la TA en pxs con Shock hipovolémico o con RVS disminuída. Dosis máxima 40 µg/Kg/min EFECTOS ADVERSOS: taquicardia, arritmias y fluctuaciones en PA (pueden producir isquemia miocárdica especial/ a dosis altas) -Cefalea, nauseas, temblor e hipoK SHOCK CARDIOGÉNICO: Pxs con PAS >80mmHg -Dosis: 5-7,5µg/kg/min. Debido a su efecto ß1 agonista, Inotropismo, GC, Volumen latido, Trabajo ventricular izq y derecho. Presión de fin de diástole ventricular sin producir taquicardia excesiva ni hipotensión. Es un vasodilatador pulmonar. -Dosis mayores de 7,5µg/kg/min tienen un efecto vasodilatador, por su efecto ß2 agonista que puede disminuir la PAS **COMBINACIÓN CON DOPAMINA ISOPROTERENOL Amina simpaticomimética sintética Actividad ß adrenérgica PURA Efecto Inotrópico y Cronotrópico (+) Vasodilatación arterial potente Demanda miocárdica de O2 + Presión de perfusión coronaria Uso raro como inotrópico INDICACIÓN: Tto inmediato y temporal de BRADICARDIA hemodinámica/ inestable refractaria a Atropina en un px con pulso Cuando es utilizado para elevar la FC: -DOSIS INICIAL 2 µg/min (1mg de Isoproterenol diluído en 250mls de DAD 5%) *Se aumenta la dosis hasta lograr aprox 60lat/min (+-10 µg/min) EFECTOS ADVERSOS: Inducir arritmias, taquicardia ventricular, fibrilación. Puede exacerbar taquiarritmias causadas por toxicidad digitálica y puede precipitar hipok AMRINONA Derivado de la Biperidina Inhibe la fosfodiesterasa tipo III del AMPc en la musculatura cardíaca y vascular Efectos dosis dependientes INOTRÓPICOS, LUSITRÓPICOS VASODILATADORES, POCA ACTIVIDAD CRONOTRÓPICA AMPc Mejora GC reduciendo la RVS MILRINONA Derivado 2 metil, 5 carbonitrilo de la amrinona, difiere de esta en su potencia Ha reemplazado a Amrinona como el INODILATADOR de elección en el tto de síndromes con bajo gasto cardíaco por: -Vida media mucho más corta(2-3hrs) -Poca o nula incidencia de trombocitopenia -Arritmias (- frctes que Dobutamina) Reducción marcada de las presiones arteriales pulmonares : Elección en pxs con DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ E HIPERTENSIÓN PULMONAR significativa Indicado ante sospecha o intolerancia a catecolaminas en el manejo de SHOCK CARDIOGÉNICO +Dobutamina: aumenta nivel de AMPc por lo tanto mejora el efecto de Milrinona DOSIS DE CARGA: 50µg/kg . Si terapia concomitante no se utiliza dosis carga TASA DE INFUSIÓN INICIAL:0,25µg/kg/m Eliminación renal *reducir dosis No aumenta la FC ni el consumo miocárdico de O2: EXCELENTE elección en pxs con FALLA CARDÍACA DESCOMPENSADA secundaria a Cardiomiopatía Isquémica VASOPRESORES NOREPINEFRINA Catecolamina natural Ausencia de un grupo metilo en la amina terminal Agonista potente alfa, ß1 . No efectos sobre ß2 INOTROPICO (+) (ß1) Vasoconstricción arterial y venosa (alfa) ↑ consumo O2 miocárdico , sin producir ↑ compensatorio en FSC Utilizada en el TTO hipotensión hemodinámica significativa Catéter venoso central : minimiza el riesgo de extravasación Infusión 2µg/min –DOSIS INICIAL *Bomba de infusion MANTENIMIENTO 6-12 µg/min (adultos) Medida temporal. Suspensión gradual para evitar hipotensión abrupta y severa Monitorización continua CI: hipotensión secundaria a hipovolemia, (medida temporal para mantener la perfusión cerebral y coronaria) Puede precipitar arritmias Produce necrosis isquémica en el tejido en caso de extravasación EPINEFRINA Catecolamina endógena Agonista alfa y ß RVS PAS Actividad eléctrica del miocardio Flujo sanguíneo coronario y cerebral Contracción miocárdica Requerimiento miocárdico de O2 Automaticidad Acción DOSIS DEPENDIENTE Dosis bajas: estimulación ß1 y 2 Efectos alfa evidentes a dosis moderadas y ↑ según dosis AGENTE INOTRÓPICO VASOACTIVO útil en el manejo de shock circulatorio refractario - Presión de perfusión coronaria OJO!! Evitar su uso en shock circulatorio causado por bloqueo alfa adrenérgico porque la estimulación ß2 agrava la RVS NE (grandes dosis) DROGA DE ELECCIÓN en Shock anafiláctico Si es necesario el uso concomitante de Epinefrina para el manejo de Shock anafiláctico en pxs con bloqueo alfa: FENILEFRINA (agonista a, no estimula ß) Dosis inicial: 1 µg/min (adultos) Puede precipitar o exacerbar Isquemia miocárdica (incluso dosis bajas), ectopia ventricular (digital) NO mezclar soluciones alcalinas FENILEFRINA Agonista alfa adrenérgico PURO VASOCONSTRICCIÓN con actividad cardíaca mínima Efecto farmacodinámico primario: PASPAD (dosis depend) Postcarga y demanda miocárdica de O2, sin reducir el flujo coronario Flujo renal y mesentérico ÚTIL en pxs que requieren un aumento en la RVS pero no toleran aumento en la FC o Contractilidad Cardíaca IV, acceso central, infusión continua TASA INICIAL: 0,5µg/kg/min Shock Séptico: >9 µg/kg/min BOLO 2-5mg : restaurar PA rápida/ Medida temporal, debe ser suspendida lo más pronto posible Suspensión gradual (hipotensión severa) Necrosis isquémica A1 A2 ß1 ß2 DOPA Dopamina 1-2µg/kg/min 2-10 µg/kg/min 10-20 µg/kg/min 0 0 +++ 0 0 0 + ++++ ++++ 0 0 0 ++++ ++++ 0 Dobutamina 2-10 µg/kg/min >10 µg/kg/min + ++ 0 0 +++ ++++ ++ +++ 0 0 Epinefrina 0.01-0.05 µg/kg/min >0.05 µg/kg/min + +++ 0 +++ ++ +++ +++ +++ 0 0 Norepinefrina 0.5-3 µg/kg/min ++++ +++ ++ 0 0 Fenilefrina 10-50 µg/min ++++ 0 0 0 0 Isoproterenol 2-10 µg/min 0 0 ++++ +++ 0 Actividad adrenérgica de las aminas simpaticomiméticas VASODILATADORES NITROGLICERINA Vasodilatador: RELAJACIÓN músculo liso vascular por medio de la formación de cadenas disulfide SHOCK CARDIOGÉNICO: - Presión de llenado del ventrículo izq RVS Requerimiento miocárdico de O2 GC, Precarga, Postcarga IV , infusión continua, bomba DOSIS INICIAL: 10-20µg/min, incrementar 5-10 µg/min c/5-10 min Rta terapeútica 80-200 µg/min (300-500) Pxs euvolémicos (efecto x volumen IV) EFECTOS ADVERSOS: cefalea, nauseas, síncope, hipotensión (líquidos y dosis) Reducción Resistencia Vascular Pulmonar alteración ventilación perfusión, caída PaO2 NITROPRUSIATO DE SODIO Vasodilatador periférico arterial y venoso Metabolismo hepático, eliminación renal Resistencia arterial periférica PA Capacitancia venosa , Precarga SHOCK CARDIOGÉNICO: Impedancia vascular Gasto cardíaco Volumen sistólico MECHANISM OF CONTRACTION: relaxation phase Il meccanismo contrattile: fase di rilasciamento LEVOSIMENDAN Calcium sensitisation for enhanced cardiac contractility Actin Tropomyosin Ca2+ Myosin head (S1 fragment) cTnC TnI ATP pocket RLC TnT ELC Il meccanismo contrattile: LEVOSIMENDAN fase di contrazione Calcium sensitisation for enhanced cardiac contractility MECHANISM OF CONTRACTION: contraction phase Ca2+ cTnC TnI Tm TnI Tm Actin TnI Tm TnT TnT Tm Actin cTnC TnT Ca2+ Actin Myosin head Tm Ca2+ Calcium sensitisation leads to enhanced systolic contraction of myofilaments, but allow normal diastolic relaxation (inotropic and lusitropic effect of Levosimendan) Warber K.D. and Potter J.D., in The Heart and Cardiovascular System, H.A. Fozzard et al., eds., Raven Press, New York, pp.779-788, 1986 Actin Tm TnT TnI cTnC Ca2+ Myosin head Calcium ion LEVOSIMENDAN Calcium ion Troponin C Troponin C ACTIN MYOSIN ACTIN MYOSIN In contrast to the positive inotropes, calcium sensitisers such as Levosimendan increase the contractile force generated for a given amount of free calcium in the cytoplasm, binding to Troponin C and increasing the sensitivity of the contractile proteins to calcium without increasing the influx of calcium into the myocytes. Levosimendan binds during the first part of systole rather during diastole VASODILATATION LEVOSIMENDAN Potassium K+ KATP channel K+ K+ K+ K+ K+ K+ Levosimendan has also been shown to increase Coronary and Systemic Vasodilatation. This effect is mediated by the opening of Adenosine Triphosphate Dependent Potassium (KATP) channels by the action of Levosimendan on muscle tissue, reducing the preload and afterload of the myocardium, improving oxygen supply to the myocardium and renal blood flow LEVOSIMENDAN Derivado tipo piridazinonadinitrilo Acción inodilatadora Potencia la sensibilidad al Ca de proteínas contráctiles del miocardio por unión a tropina C cardiaca, por un mecanismo calcio-dependiente. Abre los canales de K sensibles a ATP en el músculo liso vascular vasodilatación LEVOSIMENDAN FC: [ ] máx aumenta linealmente con dosis Unión a proteínas plasmáticas (97-98%) Semivida 1 hora Metabolismo: por conjugación Excreción: orina y heces Dosis y duración de la terapia -individual- LEVOSIMENDAN Dosis carga: 12-24 ųg/Kg (10 mins) Infusión 0,1 ųg/Kg/min 30 a 60 mins después evaluar rta ↓ vel a ų 0,05 g/Kg/min ↑ 0,2 ųg/Kg/min Duración recomendada 24 horas LEVOSIMENDAN Efectos adversos: vasodilatación (dosis) Cefalea, náuseas, hipotensión, taquicardia o extrasístoles CI: Hipersensibilidad, obstrucción mecánica significativa, IR o hepática grave e hipotensión grave, < 18 años Embarazo –lactancia Interacciones: Mononitrato de isosorbida LEVOSIMENDAN ↓ mortalidad respecto a placebo y dobutamina Shock (adrenalina). Mejoría hemodinamica, dosis de noradrenalina, PNA y niveles de lactato. Efficacy and safety of intravenous Levosimendan compared with Dobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study): A randomized double blind trial F.Follath, JGF Cleland, H Just et al Lancet 2002; 360:196-202 MORTALITY 26% for levosimendan and 38% for dobutamine p=0.029 RUSSLAN STUDY: RISK OF MORTALITY Simdax: Studio RUSSLAN 6 MONTHS Levosimendan significantly lowered death rates by 40% during RISCHIO DI MORTALITA’ A 6 MESI the first 14 days after treatment (p=0.036) 1 p=0.031 0,9 0,8 p=0.053 Levosimendan Placebo 0,7 0,6 0 14 50 0 10 0 15 0 DAYS 8 1 Patients with acute heart failure after an acute myocardial infarction Moiseyev V.S. European Heart Journal 2002; 23:1422-1432 NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV HTx LEVOSIMENDAN ANTICOAGULANTS DIGITALIS SPIRONOLACTONE DIURETICS β-BLOCKERS ACE INHIBITORS (AT1-RB) NO MEDICAL TREATMENT Treatment algorithm of decompensated heart failure Decompensated HF patient Oedema (+) Warm extremities SBP > 90mmHg Decompensated HF patient Oedema (+) Cold extremities SBP > 90mmHg Decompensated HF patient Oedema (-) Cold extremities SBP > 90mmHg Optimisation of therapy •Increase ACE I doses • IV diuretics •Vasodilators (nitroprusside, nitroglycerin, neseritide) LEVOSIMENDAN Inadequate response: •Increasing BUN •Persisting oedema •Persisting dyspnoea Decompensated HF patient Oedema(+) or (-) Cold extremities SBP < 90mmHg Dobutamine Dopamine Norepinephrin Add Levosimenda HEMODYNAMIC CHANGES IN SEVERE SEPSIS parameter Normal range Changes in severe sepsis Heart rate (HR) 72-88 beats/min Mean arterial pressure (MAP) 70-105mmHg Sinus tachycardia Hypotension <60mmHg Cardiac output (CO) 4-8l/min Systemic vascular resistance (SVR) Oxygen delivery (DO2) Oxygen consumption (VO2) Increased but not enough to compensate for low SVR 800-1500dynes/cm2 Reduced (<600 if no pressor agents) 520-720ml/min/m2 Decreased 100-180ml/min/m2 Typically increased CO=SV x HR, SVR = (MAP-CVP)/CO x 79.92 DO2 = CI x arterial oxygen x 10, VO2 = CI x (arterial – venous oxygen) x 10 Gracias…