Download SOBRE MEDICINA, MÉDICOS Y PACIENTES
Document related concepts
Transcript
ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 Ximena Páez Facultad de Medicina ULA I. INTRODUCCIÓN II. PATOGENIA MOLECULAR III. ENF. NEURODEGENERATIVAS IV. FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Htt Ab a sinucleina Neurodegeneración ESTRÉS OXIDATIVO apoptosis ? DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL microglia agregación de proteínas degradación de proteínas Inflamación Excitotoxicidad necrosis Metales SOD1 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 II Patogenia en neurodegeneración MECANISMOS CENTRALES • Estrés oxidativo y Disfunción mitocondrial OTROS • Agregación de proteínas • Degradación de proteínas • Excitotoxicidad e Inflamación • Alteración homeostasis de metales • Óxido nítrico y acción de proteínas como priones X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Enfermedades tan diferentes como Alzheimer, Parkinson, Huntington y ALS tienen en común: AGREGACIÓN Y DEPÓSITO DE UNA PROTEÍNA ANORMAL La expresión de esas proteínas en animales transgénicos sirve de modelo de enfermedad X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 PROTEÍNAS ANORMALES ß-amiloide ALZHEIMER Tau ALZHEIMER Enf. Pick / Demencia Frontotemporal Degeneración corticobasal FTDP-17 Sinucleina PARKINSON Degeneración estriato nigra Síndrome Shy-Drager Huntigtina Frataxina HUNTINGTON Friedreich ataxia X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Proteínas tóxicas en Enf. Neurodegenerativas Enfermedad Depósitos Proteína tóxica Genes * Alzheimer * Parkinson Poliglutamina * Rep. Nucleot. Pick * ALS * X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Ab oligómeros Enf. Neurodeg. Ab sAPPb gsecretasa BACE1 Placas amiloide Proteínas Anormales Ab Tau SOD1 mutada ROS Huntingtina mutada Disfunción mitocondrial X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases. Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010 http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2 CUERPOS DE INCLUSIÓN * Estructuras dentro de la neurona visibles con MO y compuestas de: Fibrillas de amiloide Proteínas chaperonas Componentes del Sist. Ubiquitina Proteasoma * Permiten la identificación anatomopatológica de algunas enfermedades ND X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Agregados intranucleares, intracitoplásmicos, extracelulares y cuerpos de inclusión Corteza Alzheimer Placas Corteza motora Huntington Inclusiones poliglutamina Sust. Negra Parkinson Cuerpo Lewy a sinucleina Corteza frontal Huntington Inclusiones Intranuclear antiUb Hipocampo Alzheimer NFT tau P Corteza Alzheimer Anti Ab Inmunocitoquímica M. óptico. Nature Reviews Molecular Cell Biology 6, 891-898, 2005 http://www.nature.com/nrm/journal/v6/n11/fig_tab/nrm1742_F1.html X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 INCLUSIONES CELULARES Intranucleares (depósitos de proteínas malplegadas) Extracelulares a-synuclein Neuromelanina Intracitoplasmáticas (Granulaciones finas) Sustancia Negra X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 C. A. Ross, M.A. Poirier Protein aggregation and neurodegenerative disease Nature Medicine 10 Suppl: S10-S17, 2004 Inclusiones de proteínas anormales tau Inclusión intranuclear amiloide Ataxina3 mutante Amiloide b Proteína tau Cuerpo de Lewy Inclusión intranuclear X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ¿ Son causa o consecuencia de la enfermedad o evidencia de NEUROPROTECCIÓN? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 La función normal de una proteína requiere que adopte UNA CONFORMACIÓN PARTICULAR entre muchas posibles, pero incorrectas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Características de las proteínas * La FUNCIÓN de la proteína está determinada por su FORMA (3D) * La FORMA está determinada por su ESTRUCTURA PRIMARIA * La ESTRUCTURA PRIMARIA está determinada por la SECUENCIA DE NUCLEÓTIDOS (ADN) X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Estructura primaria Cadena de aa Estructura secundaria Puentes H Estructura terciaria Atracciones entre b sheet y a helix Estructura cuaternaria Más de 1 cadena aa X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 “Beta sheet” Un tipo de estructura secundaria repetitiva encontrada en proteínas plegadas Se forman por alternativo doblez de las tiras unidas por puentes de hidrógeno entre aminoácidos y grupos carboxilos del enlace peptídico La formación de beta sheets puede ser estabilizada por oligomerización o agregación de proteínas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Estructura primaria de la proteína arreglada en una hoja plegada por uniones a través de puentes de hidrógeno dando una estructura secundaria X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ESTRUCTURA SECUNDARIA BETA SHEET X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Punto COMÚN en diferentes Enf. ND Modelo b sheet PoliQ expandida Huntington Ab 1-40 fibrilar Alzheimer X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 C. A. Ross, M.A. Poirier. Protein aggregation and neurodegenerative disease. Nature Medicine 10 Suppl: S10-S17, 2004 INICIADORES DE AGREGACIÓN 1. MUTACIONES: estructura primaria ALTERADA 2. MODIFICACIONES COVALENTES: facilitan conversión a conformación ANORMAL oxidación: a sinucleina, fosforilación: a sinucleina y tau clivaje proteolítico: APP, htt X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Proteínas mutadas tienen estructura primaria mutada que predispone a la AGREGACIÓN!! X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 AMILOIDE Sustancia translúcida que consiste en proteína en combinación con polisacáridos que es depositada en algunos órganos o tejidos animales en condiciones patológicas Ej. En Alzheimer AMILOIDE: que parece o contiene almidón X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 AGREGADOS PROTEÍCOS Ensamblaje de una proteína anormal que resulta de dos o más proteínas monoméricas mal conformadas Los agregados proteicos que forman fibrillas amiloides son a menudo insolubles X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 FIBRILLA AMILOIDE Las fibrillas (10 nm x 0.1-10 mm) de: amiloide beta (Ab) a sinucleina poliglutamina o poliQ Forman beta sheets que son comunes en las proteínas anormales en Enf. Neurodeg. relacionadas a amiloide * En Enf. ND algunas proteínas parecen NO estar plegadas normalmente * Al aumentar la concentración de la proteína aumenta la probabilidad de AGREGACIÓN: Triplicación del locus de a synuclein Trisomia 21 tiene depósitos precoces de Ab pues llevan copia extra del locus de APP X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ¿Cómo se agrega una proteína? PROCESO DE AGREGACIÓN DE UNA PROTEÍNA 1. Inicio conformación ANORMAL 2. Formación de intermediarios OLIGOMÉRICOS difusibles, anulares, esféricos, fibrilares (M. F. Atómica) Se cree que son más tóxicos 3. Ensamblaje de estructuras PROTOFIBRILARES 4. Ensamblaje de FIBRAS DE AMILOIDE (M.E.) 5. Ensamblaje de AGREGADOS O INCLUSIONES (visibles M.O.) Se cree que son protectores X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Forma normal Vía potencial de formación de cuerpos de inclusión Cambio de conformación monómero Forma anormal Dímeros Oligómeros (3-50 monómeros) Asociación de dos o más proteína o partes Oligómeros Intermediarios Protofibrillas Fibrillas Agregados amorfos Cuerpos de Inclusión Agregados Protofibrillas Oligómeros anulares Agregados amorfos Fibrillas Cuerpos de inclusión Nature Reviews Molecula Cell Biology 6, 891-98, 2005 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Ensamblaje de amiloide http://talaga.rutgers.edu/research/images/Amyloid%20Mechanisms-2.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 INTERMEDIARIOS EN LA AGREGACIÓN MONÓMEROS OLIGÓMEROS reactivos Oligómeros anulares fibrillas AGREGADOS inertes protectores? Agregados in vitro Fragmentos de htt Imágenes con microscopio de fuerza atómica Agregados amorfos Oligómeros esféricos P.J. Muchowski, J.L. Wacker. Modulation of neurodegeneration by molecular chaperones. Nature Review Neuroscience 6: 11-22, 2005 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ELEMENTOS PROTEICOS FIBRILARES M. Fuerza Atómica X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Tóxicos?? Proteínas chaperonas median estabilización de monómeros nativos o mal plegamiento en proceso Protectoras?? P.J. Muchowski, J.L. Wacker. Modulation of neurodegeneration by molecular chaperones. Nature Review Neuroscience 6: 11-22, 2005 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Proteínas anormales diferentes con lesiones de amiloide fibrilar tienen características bioquímicas comunes: • Insolubilidad al detergente • Alto contenido de beta sheet • Estructura beta cruzada • Resistencia a proteasa • Habilidad para enlazar colorantes lipofílicos como el Rojo Congo X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 OLIGÓMEROS Estructuras meta-estables observadas en diversas proteínas anormales que forman amiloide Se cree son las principales estructuras tóxicas Detectadas por un mismo anticuerpo (poliQ, Ab, a synuclein) ¿MECANISMO PATOGÉNICO COMÚN? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 * Hay evidencias de que los Intermediarios pueden ser los REACTIVOS y los Agregados los INERTES! Por Ej. - Placas de amiloide en individuos SIN síntomas de Alzheimer - Severidad de la demencia NO se correlaciona con la densidad de placas - En Parkinson las células CON inclusiones son MÁS sanas que las vecinas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 AGREGADOS DE PROTEÍNAS EN NEURODEGENERACIÓN ¿Son causa o consecuencia? ¿Son perjudiciales o protectores? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 PROCESO DE AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS Inhibición aminora toxicidad TOXICOS? Inhibición exacerba toxicidad PROTECTORES? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 C. A. Ross, M.A. Poirier. Protein aggregation and neurodegenerative disease. Nature Medicine 10 Suppl: S10-S17, 2004 Posibles TERAPÉUTICAS FUTURAS º PRECOZ: Inhibir formación de OLIGÓMEROS TÓXICOS º TARDÍA: No sería conveniente pues se acumularían los Tóxicos y no se formarían los potencialmente Protectores X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Defensas contra agregados de proteínas anormales Macroautofagia Chaperonas Endosoma/ Lisosoma Forma anormal Macroautofagia Proteasoma citoplasma núcleo Forma normal Chaperona Forma normal/ replegada Lisosoma Inclusión intranuclear Nature Reviews Molecula Cell Biology 6, 891-98,2005 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS EN ALZHEIMER X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Neuronas enfermas Neuronas sanas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 GENES EN ALZHEIMER FAMILIAR Expert Rev Proteomisc 7: 519-42, 2010 GEN APP PROTEÍNA FUNCIÓN Proteína precursora de Amiloide b Proteína integral membrana implicada en formación de sinapsis y plasticidad neural PSEN1 Presenilina 1 Subunidad catalítica Complejo g secretasa PSEN2 Presenilina 2 Subunidad catalítica Complejo g secretasa MTHFD1L * f. riesgo CLU** Metabolismo folato Clusterin CR1** Clearance amiloide PICAL** Conexiones entre neuronas * Variación del gel descubierto por GWAS abril 2010. Bajo folato y alta homocisteína son factores de riesgo http://www.sciencedaily.com/releases/2010/04/100414083305.htm ** http://www.telegraph.co.uk/health/healthnews/6140429/First-new-Alzheimers-genes-discovered-for-15-years.html X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 LESIONES EN ALZHEIMER PLACA: lesión extracelular hecha de péptido Ab con estructura beta sheet y reactividad de amiloide con rojo congo y tioflavina, rodeada de axones y dendritas degenerados OVILLO: lesión intracelular de proteína tau X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Ab oligómero actuando en sinapsis PLACA Ab intracelular glia OVILLOS NFT Déficits cognitivos Fragmentos en formas tóxicas y agregados Nature Medicine 12: 762-63, 2006, pg 762 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 péptido b-amiloide proteína tau ovillos placas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 PLACA Axones, dendritas degenerados OVILLOS neurofibrilares neuronas degeneradas Hipocampo de paciente con Alzheimer Tinción de plata Apoptosis en neurodegenerative disorders. Nature Reviews Molecular Cell Biology 1, 120-130, 2000 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Placas en Alzheimer Cresyl violet http://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CNS093.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Placas y ovillos en Alzheimer Sección cerebro paciente con Alzheimer http://www.thenakedscientists.com/HTML/uploads/tx_naksciimages/alzheimer_plaque.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Placas Alzheimer Tinción plata Bielschowski http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/images9/9-2.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Placas de en Alzheimer con terminales presinápticos, astrocitos y microglia Tinción impregnación argéntica http://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CNS090.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Inmunohistoquímica para beta amiloide en placas y vasos en corteza en Alzheimer http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/images9/9-2.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Ab Inmunohistoquímica para b amiloide Biopsia cerebral angiitis http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/90/ABRA_beta-amyloid_40x.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Inmunohistoquímica b amiloide Tejido fijado con formalina incluido en parafina http://www.abcam.com/ps/datasheet/images/11/ab11132/beta-Amyloid-Primary-antibodies-ab11132-4.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Placas Ab y ovillos proteína tau Inmunohistoquímica Nature Medicine 12: 762-63, 2006, pg 763 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Neuronas y placas amiloide X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Imágenes difracción aumentada (DEI) que usa rayos X de alta intensidad para detección precoz de placas de Alzheimer http://www.medgadget.com/archives/img/hist34423.jpg PROTEÍNA b AMILOIDE Y ALZHEIMER X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 AMILOIDE BETA (Ab) Un amiloide particular que se deriva de una proteína precursora grande APP y que es componente predominante de las placas características en ALZHEIMER No es lo mismo que amiloidosis X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 MUTACIONES en ALZHEIMER familiar APP: proteína precursora de Ab PS1-PS2 Presenilinas parte catalítica de g secretasa que cliva APP No hay mutaciones de tau descritas en AD X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ALZHEIMER Pérdida de neuronas Placas de amiloide X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 http://www.nia.nih.gov:80/NR/rdonlyres /878C0448-1597-4E49-A23A-D105795B36FD/10890/02_loss_lg.jpg ALZHEIMER De APP a la Placa de Beta Amiloide X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 http://www.nia.nih.gov:80/NR/rdonlyres/878C0448-1597-4E49-A23A-D105795B36FD/ 10887/02_plaques2_lg1.jpg ALZHEIMER Del Amiloide beta a la Placa Placa Ab SÍNTESIS, CLIVAJE Y AGREGACIÓN DE AMILOIDE BETA Exterior APP Precursor Inhibidores de agregación/ perturbadores fibrilla > 90% < 10% Agregado Ab42 Agente selectivo Ab42 inhibidor Citoplasma Ab42 agregación espontánea Inhibidores b secretasa Inhibidores g secretasa X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 SÍNTESIS, CLIVAJE Y AGREGACIÓN DE AMILOIDE BETA ENZIMAS: •ALFA SECRETASA •BETA SECRETASA •GAMMA SECRETASA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 No amiloidogénica No formación placas Amiloidogénica Formación placas APP Ab Ab30-42 oligómeros Síntesis amiloide b Placas amiloide b g a g Neurodegeneración X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Amiloidogénica Formación placas No amiloidogénica No formación placas Síntesis amiloide b g a b APP Ab APP X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Síntesis amiloide b Señalización aberrante Muerte celular Síntomas Alzheimer X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Síntesis amiloide b APP embebida en la membrana b secretasa cliva primero APP a secretasa cliva APP y da péptido no amiloidogénico g secretasa continua clivaje y da péptido Ab Alzheimer: Unraveling the mistery. National Institute of Aging. http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/Publications/Unraveling/ X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Síntesis amiloide b Presenilina Complejo g secretasa NATURE MEDICINE 12 JULY 2006 pg 767 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Síntesis amiloide b b amiloide Complejo g secretasa b secretasa APP X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Síntesis amiloide b Placa Sitio clivaje b secretasa APP Subunidad reguladora g secretasa Complejo g secretasa b amiloide X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Complejo g secretasa Nicastrin Aph1 Pen2 PS1 o PS2 PRESENILIN (PS1, PS2) Dímero parte del complejo de g secretasa que cliva APP E.H. Koo. R. Kopan. Potential role of presenilin-regulated signaling pathways in sporadic neurodegeneration. Nature Medicine 10 Suppl: S26-S33, 2004 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Complejo g secretasa X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Complejo g secretasa X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 SÍNTESIS DE Ab 1. b secretasa genera el terminal N de Ab 2. g secretasa produce clivaje intramembrana y libera el Ab Presenilin (PS) es la proteasa en g secretasa Ab 1-40 más abundante menos tóxico Ab 1-42 en Alzheimer es menos abundante y se agrega fácil En Alzheimer familiar Ab 1-42 está aumentado X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Histología ALZHEIMER placas ovillos Fosfo-tau Proteína precursora APP (1-770 aa) Segmento APP (665-730 aa) b g a b, g secretasas Péptidos Ab40-42 Ab40-42 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 E. Bossy- Wetzel et al Molecular pathways to neurodegeneration Nature Medicine 10 Suppl: S2-S9, 2004 Formación de PLACAS extracelulares de beta amiloide Impregnación de plata depósito extracelular de amiloide b Amiloide beta X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Apoptosis en neurodegenerative disorders. Nature Reviews Molecular Cell Biology 1, 120-130, 2000 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 SÍNTESIS, CLIVAJE Y AGREGACIÓN DE AMILOIDE BETA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 SECUENCIA DE FORMACIÓN DE AGREGADOS Ab 1-42 1. Intermediarios Globulares Oligoméricos* 2. Protofibrillas 3. Protofilamentos 4. Fibras maduras 5. Placas * Test para medir ADDL (ligando difusible)!! Ahora es realidad medición Ab1-42 en LCR de pacientes asintomáticos Agosto 2010 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 HIPÓTESIS AMILOIDE “ la disfunción y muerte neuronal, degeneración neurofibrilar, activación de microglía y manifestación completa de patología de Alzheimer, se inician por el depósito Ab” X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Las placas se forman cuando hay desbalance entre formación y limpieza DD Christensen CNS Spectr. 12Nº 2 2007. http://www.cnsspectrums.com/aspx/articledetail.aspx?articleid=972 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Producción Ab alterada Aumento total Ab (mutación APP, trisomia 21) Aumento Ab42 (mutación PS1-2) Aumento Ab amiloidogénico Niveles Ab normales + APOE4 Niveles Ab normales + envejecimiento Agregación Ab y acumulación Amiloide en placas y vasos Protofibrillas Oligómeros Agregados intracelulares “HIPÓTESIS AMILOIDE” Toxicidad Estímulos proinflamatorios Aumenta estrés oxidativo Alterada homeostasis calcio Disfunción tau y formación ovillos Muerte Neuronal Demencia X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 HIPÓTESIS AMILOIDE EN ALZHEIMER Formas FAMILIARES autosómicas Formas “ESPORÁDICAS” Mutaciones genéticas APP, PS Falla eliminación Ab Aumento Ab42 a lo largo vida Elevación gradual Ab42 en cerebro Acúmulo, oligomerización Ab42 en corteza Efectos sutiles de oligómeros Ab42 en la eficacia sináptica Gradual depósito de oligómeros Ab42 como placas Activación microglial y astrocítica Homeostasis iónica alterada Daño oxidativo Alteradas actividades kinasa/fosfatasa= ovillos Difusa disfunción neuronal/sináptica y pérdida neuronal con déficits de neurotransmisores COMIENZO DE SÍNTOMAS DE DEMENCIA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 A FAVOR DE LA HIPÓTESIS * Gen que aumenta el riesgo de Alzheimer APOE e4 alelo implicado en depósito de Ab Parece que afecta la “limpieza” de Ab Ratones KO APOE e4 no tienen depósitos Ab en el cerebro! * Aumento de expresión de APP en trisomía 21 (Down) APP (cr. 21) aumenta Ab 1-42 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 PROBLEMAS con la hipótesis * No hay relación entre formas agregadas y fibrilares en las placas, ni la densidad de placas, con la magnitud de declinación cognitiva * Hay placas en ancianos SIN déficits intelectuales! X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 CAMBIO EN LA HIPÓTESIS De los AGREGADOS Ab a las formas Ab DIFUSIBLES NO fibrilares u oligoméricas o “amiloide invisible” (ADDL) Ab42 * Inyecciones de ADDL en hipocampo de ratas causan bloqueo de LTP!! Ab actúa como toxina potente!! * Un método para medir ADDL en pacientes! 2005 * 2010 resultados con estos marcadores!! X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 CAMBIO EN LA HIPÓTESIS: KG Mawuenyega, et al. Decreased clearance of amyloid-beta in the CNS of humans with Alzheimer's disease Science, online diciembre 9, 2010 DOI:1126/science,1197623 El problema parece ser no el péptido amiloide sino su clearance según los autores!! http://www.nia.nih.gov/Alzheimers/ResearchInformation/NewsReleases/PR20101209amyloid.htm X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Neurólogos de la Universidad de Washington estudiaron 24 pacientes: 12 pacientes con Alzheimer tardío y 12 personas sanas * En muestras de LCR midieron la proteína betaamiloide cada hora, durante 36 horas Los investigadores encontraron el ritmo de eliminación del amiloide beta 30% más lento en los enfermos Alzheimer que en los sanos *Science, online diciembre 9, 2010 DOI:1126/science,1197623 http://www.bbc.co.uk/mundo/noticias/2010/12 ^/101210_alzheimer_proteina_eliminacion_men.shtml X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Ahora, el Prof. Randall Bateman líder del grupo, hace la pregunta : ¿qué es lo que causa la disminución en el ritmo de eliminación? *Science, online diciembre 9, 2010 DOI:1126/science,1197623 http://www.bbc.co.uk/mundo/noticias/2010/12 ^/101210_alzheimer_proteina_eliminacion_men.shtml PROTEÍNA TAU Y ALZHEIMER Sigue… X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Aun aprendo Fco. José Goya X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010