Download Enf de Huntington

ACTUALIZACIÓN
SOBRE
NEURODEGENERACIÓN
Laboratorio de Fisiología de la Conducta
Febrero 2005
Noviembre 2010
Ximena Páez
Facultad Medicina
ULA
I. INTRODUCCIÓN
II. PATOGENIA MOLECULAR
III. ENF. NEURODEGENERATIVAS
IV. FUTURO EN PREVENCIÓN,
DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Neurotóxicos
Inflamación
Neuroreparación
Neurodegeneración
Radicales libres
Neuroprotección
?
Demencia
Proteínas
Neurogénesis
Muerte neuronal
Envejecimiento
Genes
Biomarcadores
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
I. INTRODUCCIÓN
1.
Neurodegeneración
2. Envejecimiento y Demencia
3. Enf. Neurodegenerativas
4. Muerte celular
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Enf. Neurodegenerativas
• Historia Natural
• Clasificaciones: actual y futura
• Causas: Genes y ambiente
• Mecanismos patogénicos
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
HISTORIA NATURAL
DE LA ENFERMEDAD
presintomático
sintomático
Función
neuronal
Clínica
S.T .DeKosky, K. Marek
Looking backward to move forward:early detectiojn
of neurodegenerative disorders
Science; 302: 830-34, 2003
Diagnóstico tardío
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Integridad
neuronal
10-15 años
Comienzo
demencia
Placas
Ovillos
Biomarcadores
No síntomas
R.J. Perrin et al.
Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease. Nature 461, 916-922, 2009
El SISTEMA NERVIOSO tiene una gran
propiedad:
REDUNDANCIA
Los síntomas sólo aparecen cuando las
neuronas residuales en un área dada
caen por debajo de la reserva funcional
Esto lleva tiempo…
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
“Cualquiera hace el diagnóstico en
la enfermedad avanzada. Se
necesita un verdadero médico para
hacer un diagnóstico precoz”
C.K. Meador
Sobre medicina, médicos
y pacientes. 2001
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Comienzo, curso y progresión
* Inicio clínico tardío
* Curso crónico
* Progresión irremisible
El paciente sabe cuándo aparecen
los síntomas,pero esto NO significa
el inicio de la enfermedad
meses a años…
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
1996
1997
1997
1997
1999
1998
2000
http://www.csuci.edu/alzheimer/images/selfportraits.jpg
Antes
1967
W. Utermohlen
(1933-2006)
Pintor americano
diagnosticado con
Alzheimer en 1995
muestra en sus
autoretratos el
inexorable progreso
de la enfermedad!!
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
* Fase asintomática larga: años
* Reto identificarla en su período preclínico
Marcadores biológicos presintomáticos
Nuevo este año 2010!!
Nuevas herramientas diagnósticas –técnicas de
imágenes- PET, SPECT, MRI etc.
* Detección temprana crucial para que
la terapéutica pase de SINTOMÁTICA
a MODIFICADORA del curso de la enfermedad
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
HISTORIA NATURAL
Mortalidad
* No todas las Enf. ND son FATALES
per se, excepto ALS
* Ellas acortan la expectativa de vida por
aumentar el riesgo de accidentes que
cursan con alta mortalidad
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Enf. Neurodegenerativas
Clasificación
Clínico-Topográfica
en vía de desaparecer?
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
- Está basada en:
Ubicación y Clínica
- Hay superposición de muchas
enfermedades
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
UBICACIÓN:
• Corteza
Corteza
• Ganglios Basales
Cerebelo
• Tallo cerebral y Cerebelo
• Médula espinal
• SIN anormalidad
Tallo
estructural demostrable
Médula
espinal
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Sistema
límbico
Corteza
Tallo
Hipocampo
Cerebelo
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
CLASIFICACIÓN CLÍNICA
Corteza
G. Basales
- Alzheimer
- Enf. Pick/ Demencia frontotemporal
- Diffuse Lewy body disease
- Corticobasal degeneration
-
Huntington (caudado)
Parkinson (sustancia negra)
-
Idiopatica
Post-infecciosa
Toxica (Meperidina un análogo MTPT)
Degeneración estriatonigra;
Síndrome Shy Drager
Parálisis supranuclear progresiva
M. Espinal
Cerebelo
- Ataxias espinocerebelar
S. Motor
- ALS
- Atrofía espinomuscular
- Ataxia de Friedreich
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Corteza Cerebral
por clínica
- Demenciales
Enf. Alzheimer (AD)
- No demenciales
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Corteza,
Enf. Demenciales
Enf. de Alzheimer
• Es es la demencia más frecuente
• Pérdida de neuronas en corteza y
otras áreas del cerebro que llevan
a pérdida de función cognitiva
como memoria y lenguaje
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Normal
Alzheimer
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Normal
Alzheimer
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Corteza temporal
Normal
Alzheimer
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ganglios Basales
Núcleo caudado
Putamen
Globo pálido
Sustancia negra
Núcleo subtalámico
MOVIMIENTOS
ANORMALES
Enfermedad de
Parkinson
Enfermedad de
Huntington
http://www.alinenewton.com/images/basalganglia-2.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Putamen
Caudado
Tálamo
G. Pálido
lateral
medial
N. subtalámico
Sustancia
negra
Ganglios
basales
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ganglios Basales
por clínica
Hipokinesias
Parkinson (PD)
Hiperkinesias
Huntington (HD)
http://www.bioon.com/bioline/neurosci/course/cbell6.gif
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ganglios Basales,
con hipokinesia
temblor
Enf. de Parkinson PD
facies
máscara
“prisonero dentro de
su propio cuerpo”
Postura
doblada
codos y muñecas
flexionados
* Enfermedad progresiva:
temblor, rigidez, movimientos
lentos y expresión de máscara
* Pérdida de neuronas DA en la
Sustancia Negra
temblor
rigidez
caderas
y rodillas
flexionadas
pasitos
arrastrados
http://img.tfd.com/mosbycam/thumbs/500070-fx19.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Mesencéfalo
Sustancia negra
Sustancia
negra
Normal
Parkinson
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Mesencéfalo
Sustancia negra
Sustancia
negra
Parkinson
Normal
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ganglios Basales,
con hiperkinesia
Enf. de Huntington HD
* Heredada, con alteraciones
motoras, psiquiátricas y
cognitivas que se manifiesta
en la edad madura
* Hay pérdida de neuronas en
el Cuerpo Estriado
Nancy Wexler y un paciente HD
Lago de Maracaibo, Venezuela
http://www.cumc.columbia.edu/publications/in-vivo/
Vol3_Iss05_apr_04/img/p1-wexler.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ganglios basales
cuerpo estriado
Normal
Huntington
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Enf.
Huntington
Normal
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Médula espinal
Esclerosis Lateral
Amiotrófica ALS
* Enfermedad fatal que paraliza
todos los músculos voluntarios
* Afecta selectivamente las
motoneuronas en corteza,
tallo y médula espinal
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Neurona
motora
Sup.
Neurona
motora
Inf.
ALS
Motoneuronas
Corteza
Tallo
Médula
espinal
http://memory.ucsf.edu/IMAGES/Education/education_als.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
ALS
Raíces anteriores atróficas
comparadas con las posteriores
Normal
ALS
http://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CNS103.jpg
http://yassermetwally.files.wordpress.com/2008/03/als6.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
OTRAS
Enf. Neurodegenerativas
Enf. crónicas, de causa desconocida,
SIN aparentes anormalidades
estructurales no siempre
consideradas neurodegenerativas
- Distonía de torsión
- Síndrome de Tourette
- Temblor esencial
- Esquizofrenia
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Enf. Neurodegenerativas
CLASIFICACIÓN
MOLECULAR
Presente y futuro
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
* Inmunohistoquímica:
Ab
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/
commons/9/90/ABRA_beta-amyloid_40x.jpg
a sinucleina
Cuerpo
Lewy
Mayor sensibilidad y especificidad
- Depósito de proteínas
- Inclusiones
- Reacciones gliales
* Biología molecular
http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/
images9/9-lb2.jpg
Reacción glial
http://www.cnservices.com/histology3.jpg
-
Microarreglo de ADN
PCR
Western blot
Microdisección guiada
por láser
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Permiten clasificar a las enfermedades
según sus características moleculares
Así entidades que ahora se consideran
de diferentes categorías pueden colocarse
juntas según un
Defecto molecular común
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
PROTEÍNAS ANORMALES
ß-amiloide
- Alzheimer
Tau
- Alzheimer
Sinucleína
- Parkinson
Degeneración estriatonegra
Atrofía olivopontocerebelar
Síndrome Shy-Drager
Enf. Pick / Demencia frontotemporal
Parálisis supranuclear progresiva
FTDP-17
Repeticiones - Huntington
Trinucleótidos Ataxia de Friedreich
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Categoría
proteinopatías
tauopatías
Alzheimer
http://www.sciencedaily.com/images/2008/06/
080609170803-large.jpg
Categoría de
sinucleinopatías
Parkinson
Categoría de
repeticiones de
trinucleótidos
http://www.nature.com/nrn/journal/
v2/n7/images/nrn0701_492a_f3.gif
Huntington
http://www.endocytosis.org/ImaginingTheBrain/
NeuroArt2007/Htt73NI.gif
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
“Tauopatías”
Enf. de Alzheimer
Enf. de Pick
Parálisis progresiva supranueclar
Degeneración corticobasal
Enf. granos arginofílicos
Tauopatias autosómicas dominantes
Demencia Frontotemporal
enlazada a cromosona 17
y Parkinsonismo
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Proteinopatía, Tauopatía
Enf. de Alzheimer
* Pérdida de neuronas en
hipocampo, corteza y
subcorticales
* OvillosTangles
proteína tau
Diagnóstico
definitivo
post-mortem
* Placas
depósito de
amiloide b
Cambios!!
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Agosto, septiembre 2010!!
Marcadores biológicos en LCR
* Predicen AD
Bajo b amiloide 1-42
Alta proteína tau total
Elevada tau fosforilada 181P
Arch Neurol 2010; 67:949-956
http://www.biotech-weblog.com/50226711/
protein_biomarkers_for_alzheimers_disease.php
* Discrimina entre demencias
Bajo b amiloide 42 en AD
Bajo a sinucleina en demencia
con cuerpos de Lewy
American Neurological Association 135th Annual Meeting
Septiembre 2010
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Marcadores
biológicos en LCR
* AD
Bajo beta amiloide 1-42
Alta proteína tau total
Ovillos
Tau
Nature 461, 916-922, 2009
Neuritas
dañadas
Ab42
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Biomarcadores
http://www.nature.com/nature/journal/v461/n7266/images/nature08538-f1.2.jpg
Nature 461, 916-922, 2009
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Placas de amiloide beta
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
“Sinucleinopatías”
Enf. de Parkinson
Degeneración estriatonegra
Atrofía olivopontocerebelar
Síndrome Shy-Drager
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Sinucleinopatía
Enf. de Parkinson
* Pérdida selectiva de neuronas DA
en la sustancia negra mesencefálica
* Cuerpos de Lewy
Inclusiones de
a sinucleina
http://missinglink.ucsf.edu/lm/ids_104_neurodegenerative/Case2/Case2Images/LewyBody40x.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Cuerpos de Lewy
alfa sinucleina
Sustancia negra Neurona DA
http://www.neuropathologyweb.org/chapter9/images9/9-lb2s.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
“Enf. de Repeticiones
de Trinucleótidos”
Enfermedad de Huntington
Ataxias espinocerebelar
Ataxia de Friedreich
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Repet. de trinucleótidos
Enf de Huntington
* Pérdida neuronal en el
cuerpo estriado
Mutación repetición
nucleótidos
Codón CAG
* Mutación en el gen que
codifica huntingtin (Htt)
Htt mutada tiene larga
poliQ y forma
inclusiones intracelulares
Trinucléotidos repetidos añaden
una tira de Gln a la proteína
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Repet. de trinucleótidos
Enf de Huntington
Gen Huntington
Triplete
El ADN del gen es traducido en una proteína anormal
Gln
HAP1: Proteína
asociada a Htt
HAP1
Huntingtina
mutada
(mHtt)
La Htt mutada se pega más fuerte a HAP1 que la normal
Esa interacción se cree contribuye con la muerte neuronal
http://hopes.stanford.edu/n3581/hd-basics/hd-nutshell/basics-huntingtons-disease-text-and-audio
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Inclusiones de
fragmentos de Htt
en axones y dendritas
en núcleo
Inclusiones
Intracitoplasmáticas
de Htt mutada
Enf de
Huntington
http://www.endocytosis.org/ImaginingTheBrain/NeuroArt2007/Htt73NI.gif
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Aunque no se sabe si esta
clasificación molecular
será la última,
al menos promete ser:
Menos ambigua,
clínica y terapeúticamente
más práctica
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
¿Qué causa
la
neurodegeneración?
?
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Neurodegeneración
- Causa aun desconocida, pero hay avances
- Mecanismos especulativos
- No hay un sólo mecanismo
- Resultan de varios pasos que implican
eventos genéticos, epigenéticos y
ambientales
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
En Neurodegeneración,
gran pelea
Genes vs. Ambiente
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Enf. Neurodegenerativas
•Enf. FAMILIAR
Genéticas Puras
Casos raros
•Enf. ESPORÁDICA
Multifactorial
La mayoría de casos
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Casos familiares
Han sido invaluables para
dilucidar las bases moleculares
en los casos esporádicos
Genes
Estudios genéticos
identificación genes y
mutaciones
http://www.nia.nih.gov/NR/rdonlyres/
1460469B-C224-4259-9004-A6FAABB5F71D/10889/03_control_lg1.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Casos Familiares
genéticos puros
Rep. de tripletes CAG
Enf. de Huntington
Mutación:
Gen de huntingtina (Htt)
en brazo corto cromosoma 4
Gusella et al 1993
Cromosoma 4
Herencia autosómica
dominante
Un gen - una enfermedad!
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
http://ghr.nlm.nih.gov/dynamicImages/chromomap/HTT.jpeg
Casos Familiares
genéticos puros
Rep. de tripletes CAG
Enf. de Huntington
mHtt agregada
Huntingtina mutada (mHtt)
¿Qué hace Htt?
¿Cómo Htt mutada mata
neuronas?
http://images.wellcome.ac.uk/indexplus/
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Casos Esporádicos
Factores ambientales tóxicos,
los primeros sospechosos en
iniciar el proceso
- Complejo PD-ALS in Guam
por consumo de la planta
Cycas circinalis
- Parkinsonismo
por MPTP, producto
intermediario en la síntesis
de meperidina
http://www.da-academy.org/images/sago5.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Sin embargo,
estudios epidemiológicos
han fracasado en demostrar
asociación
con factores ambientales
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Casos Esporádicos
Pueden resultar de combinación
de factores genéticos y ambientales
Ej., en familia con mutación puntual
mitocondrial se desarrolla sordera,
sólo si se exponen a aminoglicósidos
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Casos ESPORÁDICOS
Proteinopatía
Enf. de Alzheimer
Alteración metabolismo de
b amiloide que se deposita
en placas
Ab
Mutaciones:
 APP precursor de b amiloide
 Presenilina 1 y 2 proteasa
del complejo g secretasa
http://www.abcam.com/ps/datasheet/images/11/
ab11132/beta-Amyloid-Primary-antibodies-ab11132-4.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Casos ESPORÁDICOS
Sinucleinopatía:
Enf. de Parkinson
Se ha relacionado con
tóxicos ambientales
Inclusiones citoplasmáticas
a sinucleína
Mutaciones:
 a sinucleína proteína asociada
Cuerpo de Lewy
a membrana de la vesícula
a sinucleina
sináptica
 parkina ligasa E3 sistema Ub
 DJ1 chaperona
http://missinglink.ucsf.edu/lm/ids_104_neurodegenerative/Case2/Case2Images/LewyBody40x.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Casos ESPORÁDICOS
Esclerosis lateral
amiotrófica ALS
Afecta selectivamente a
motoneuronas corteza,
médula espinal
Agregación de SOD1 mutante humana
en modelo ALS en mosca
control
1 día
28 días
Mutación:
Dismutasa superóxido SOD1
enzima antioxidante
J. Biol. Chem. 2008, 283, 24972-24981
http://www.jbc.org/content/283/36/e99948/F1.medium.gif
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Genética & Ambiente en Enf. ND
Factores
Factores
AMBIENTALES
GENÉTICOS
Pesticidas/herbicidas/
Mutaciones
Factores
RIESGO ENDÓGENO
Función mitocondrial
Act. Cel. Inflamat.
Estrés oxidativo
Reducción
antioxidantes
Disminución
ATP
Agregación
proteínas
Muerte celular
ENFERMEDAD
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Conclusiones hasta ahora
*
*
Neurodegeneración es un proceso complejo
y aún no bien conocido
La clasificación de las Enf. Neurodegenerativas
basadas en sus características moleculares
puede revelar mecanismos patogénicos
comunes y abrir nuevos enfoques
terapéuticos
* Los estudios de enfermedades particulares
permiten enfocar en profundidad diferentes
aspectos de la biología de la neurodegeneración
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Medicina
“translacional”
Del mesón de laboratorio a la
cama del paciente…
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
En el futuro próximo…
The Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders
DSMV
DSMIV
Science 302: 808-10, 2003
Integrar genética e investigación
en neurosciencia
Se esperaba para 2010….
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
En el futuro
próximo…
DMS V
para mayo 2013….
http://www.qlinks.ca/dsm-v-is
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ojalá haya
próximamente…
Identificación y tratamiento precoz
de pacientes al corregir desarreglos a
nivel molecular que causan estas
terribles enfermedades
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Mientras…
Sean los genes, el ambiente
o ambos las causas de
neurodegeneración
¿Cómo se muere la neurona
y
cuáles son los mecanismos
que la llevan a desaparecer?
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
I. INTRODUCCIÓN
1. Neurodegeneración
2. Envejecimiento y Demencia
3. Enf. Neurodegenerativas
4. Muerte celular
Sigue …
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010