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ACTUALIZACIÓN
SOBRE
NEURODEGENERACIÓN
Laboratorio de Fisiología de la Conducta
Febrero 2005
Noviembre 2010
Ximena Páez
Facultad Medicina
ULA
I.
INTRODUCCIÓN
II. PATOGENIA MOLECULAR
continuación…
III. ENF. NEURODEGENERATIVAS
IV. FUTURO EN PREVENCIÓN,
DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
ROS
Neurodegeneración
DISFUNCIÓN
MITOCONDRIAL
ESTRÉS OXIDATIVO
apoptosis
?
microglia
agregación de
proteínas
degradación de
proteínas
Inflamación
ATP
Excitotocicidad
necrosis
Metales
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
II Patogenia molecular en ND
MECANISMOS CENTRALES
• Estrés oxidativo
• Disfunción mitocondrial
OTROS
• Agregación de proteínas
• Disfunción en degradación de proteínas
• Excitotoxicidad e inflamación
• Alteración homeostasis de metales
• Óxido nítrico y acción de proteínas
como priones
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
MITOCONDRIA
Organelo que genera energía para la célula
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Membrana externa
Cristas
Matriz
Ribosomas
ADN
Membrana interna
Aquí ocurre fosforilación oxidativa con producción de ATP
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
NEURONA
ROS
ADNmt
ATP
ROS generados
en I y III
Cadena transporte
electrones
MITOCONDRIA
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
ROS
Mitocondria
Sana
Mitocondria
Dañada
por ROS
Núcleo
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Oxidación nutrientes
glucosa, ác. grasos
AcetilCoA
Ciclo Krebs
CO2 H+
+ O2
Cadena
Respiratoria
H2O + ATP
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Respiración celular
Oxidación:
Remoción de H+ o e- de una molécula
Reducción:
Adición de H+ o e- a una molécula
Fosforilación
Aporte de fosfato a una molécula
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Función Mitocondrial
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
Acoplamiento de:
1. Remoción de H+ de una molécula
(NADH o FADH2) y
2. Aporte de fosfato a otra (ADP)
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
En la mitocondria… Quimiosmosis
(fosforilación oxidativa vía transferencia de e-)
1. Oxidación
NADH o FADH2
NAD o FADH
2. Fosforilación
ADP
ATP
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Función Mitocondrial
Monosacáridos
Ác. Grasos
Aminoácidos
El PIRUVATO de la
glicólisis anaeróbica
entra a la mitocondria
y se convierte en
Acetil CoA
Acetil
CoA
Ciclo de KREBS
Acetil CoA se une al
OXALOACETATO
al inicio del Ciclo Krebs
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Metabolismo energético
Glucosa
glicólisis
ATP
Ciclo
KREBS
Cadena
transporte e-
MITOCONDRIA
Fosforilación
oxidativa
¿De DÓNDE vienen los H+ para la cadena de transporte de e-?
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Metabolismo
energético
Glucosa
Respiración
celular
glicólisis
En presencia O2
piruvato
C.
Krebs
Se consume O2 y se
elimina CO2 y H2O
En ausencia O2
Ácidos grasos
grasas
http://www.bio.miami.edu/~cmallery/255/255atp/respiration.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Glicólisis
Piruvato 2 moléculas (glicólisis)
por glucosa 1 molécula
1 glucosa
2 piruvatos
2 NADH
2 ATP
Ciclo Krebs
6 NADH
2 FADH2
2 ATP
Ciclo
Krebs
http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/krebs.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Aceptores de eNAD+ a NADH de:
• Isocitrato a a cetoglutarato
• a cetoglutarato a Succinil CoA
• Malato a oxaloacetato
Ciclo
Krebs
FAD a FADH2
De succinato a fumarato
Matriz
mitocondria
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/c8.9x12.Krebs.jpg
Electrones
llevados por
Glicólisis
Glucosa
Piruvato
e- llevados por
Ciclo
Krebs
Cadena
transp eFosforilación
oxidativa
Fosforilación
oxidativa
http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/summary.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Glicólisis
Glucosa
Ciclo
Krebs
Piruvato
Fosf oxid:
Cad transp eQuimiosmosis
+ 32-34 ATP
Fosforilación oxidativa:
10 NADH= 30 ATP
2 FADH2= 4 ATP
Por
Glicólisis= 2ATP
Ciclo Krebs= 2ATP
glucosa
36-38
ATP
NADH= 3ATP
FADH2 = 2ATP
http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/c8.9x17.yield.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
* Los H+ se producen en Glicólisis (citoplasma) y
Ciclo de KREBS (matriz mitocondrial)
* NAD+ o FAD toman los H+ (NADH y FADH2)
* NADH y FADH2 se dirigen hacia los Complejos
Enzimáticos Mitocondriales I y II
(repliegues de membrana interna mitocondrial)
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
CADENA RESPIRATORIA
* 5 complejos enzimáticos:
I
NADH ubiquinona reductasa
II Succinato ubiquinona óxidoreductasa
III Ubiquinona citocromo c reductasa
IV
Citocromo c oxidasa
V
ATP sintetasa
* 2 transportadores de electrones:
- Ubiquinona o Coenzima Q
- Citocromo c
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
CADENA RESPIRATORIA
Línea negra vía electrones eLínea roja vía protones H+
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/4b/ETC.PNG
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Espacio
intermembrana
Citocromo c
Cadena
Transporte
electrones
Ubiquinona
Coenzima Q
ATP
sintasa
Matriz
glucosa
Cadena transporte eFosforilación oxidativa
Quimiosmosis
http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/c8.9x16.chemiosmosis.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Los IONES HIDRÓGENO aportados por
NADH y FADH2 del Ciclo de Krebs dan:
Protones para las bombas H+
Complejos I, III y IV
y
Electrones e- para la cadena
respiratoria
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
1. Oxidación de NADH y FADH2
al perder H+
Están listos para
ACEPTAR H+ NUEVAMENTE
y vuelven a la matriz al ciclo de Krebs
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
1 Oxidación de NADH y FADH2
Cit c
CoQ
Complejo de proteínas de la
cadena de transporte de e-
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
1 Oxidación de NADH y FADH2
M. EXT
H+
ESPACIO
INTERMEMBRANA
H+
H+
H+
pH ácido
M. INT
H+
H+
pH alcalino
2H+
Potencial
eléctrico
adentro
negativo
Síntesis de ATP
movida por la
fuerza de H+
Gradiente H+ EQ y de pH
a entrar a la matriz
Se crea
GRAN GRADIENTE
ELECTROQUÍMICO
para H+
desde el espacio
intermembrana a la matriz
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
2. Fosforilación de ADP
Gradiente EQ H+
ATP sintetasa
complejo V
ADP + P
ATP
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
2 Fosforilación de ADP a ATP
Matriz
ATP
sintetasa
M. int
Bomba H+
Bombas H+
Cadena
transporte
eEspacio
intermemb.
http://cas.bellarmine.edu/tietjen/A%20and%20P/electron%20transport.gif
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
2 Fosforilación de ADP a ATP
Espacio
intermembrana
Membrana
interna
Complejo V
Enzima de
síntesis de
ATP
Gradiente H+
a entrar
Matriz
Fosforilación
de ADP a ATP
http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/c8.9x14.ATP.synthase.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Combustible
Transporte e-
1
Oxidación
NADH, FADH2
2 Producción de ATP
Trabajo
celular
3. Reducción final de oxígeno
para formar agua
2H+ + ½ O2 ----> H2O
PARA MANTENER EL GRADIENTE DE H+
Y PODER FORMAR ATP
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
3 Reducción final de oxígeno para formar agua
Aceptación de e-
http://www.nature.com/nrm/journal/v9/n7/images/nrm2434-i1.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES
Establecimiento de gradiente de H+
SÍNTESIS de ATP
Cit c
I
IV
III
CQ
V
½ O2 + 2H+ = H2O
Oxidación
Reducción
1
3
ADP + P
ATP
Fosforilación
2
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
m. int.
Entra O2
Sale CO2
Producción
ATP
m. ext.
Mitocondria
Combustible de los alimentos
http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/ecb14x5.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL
Y
ENF. NEURODEGENERATIVAS
El CEREBRO necesita:
Glucosa
Oxígeno
Mitocondrias
ATP
Alto consumo energético
de las neuronas
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
* Las Neuronas son altamente
dependientes del metabolismo
energético oxidativo
* Se ha propuesto a la
Disfunción mitocondrial como
mecanismo patogénico
unificador para ND
FOSFORILACIÓN OXIDATIVA
genera la mayor parte de ATP
36-38 moléculas por glucosa
El deterioro para producir energía
puede tener consecuencias
catastróficas:
1. Disminuye ATP
2. Aumenta ROS
3. Alteración homeostasis Ca++
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
ROS
Mitocondria
Sana
Mitocondria
Dañada
por ROS
Núcleo
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Enf. Neurodegenerativas por disfunción mitocondrial
* Mutaciones de ADN mitocondrial
Típicamente heterogéneas y multisistémicas
Encefalocardiomiopatías (tejidos que dependen
de energía)
* Mutaciones ADN nuclear
cuyos productos van a la mitocondria
Ataxia Friedrich
Enf. Wilson
* De causa desconocida y asociadas a
mutaciones no mitocondriales
Estas son la MAYORÍA de las Enf. ND
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
MITOCONDRIA TIENE SU PROPIO GENOMA
* ADN mt codifica para pocas proteínas para
Respiración Celular
* ADN mt se hereda de la madre, se divide y
replica independientemente del ciclo celular y se
distribuye al azar
* Mutaciones en ADN mt tienen que afectar en alto
porcentaje para causar alteraciones, pues la mayoría
de las Enf. Mitocondriales por mutaciones son
recesivas
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Ab oligómeros
Enf.
Neurodeg.
Ab
sAPPb
gsecretasa
BACE1
Placas
amiloide
Proteínas
Anormales
Ab
Tau
SOD1
mutada
ROS
Huntingtina
mutada
Disfunción
mitocondrial
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases.
Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010
http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2
Todas las vías de
agregación de proteínas
convergen en la
MITOCONDRIA
y
resultan en aumento de
ESTRÉS OXIDATIVO!!
Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases.
Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010
http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Proteínas anormales
en la mitocondria
Deterioro
Fusión/fisión
Apoptosis
Citocromo c
Inducción
autofagia
Reducción ATP
Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases.
Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010 http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Proteínas agregadas, maldobladas o mutadas
ubicadas en mitocondria inducen disfunción de:
• Homeostasis del calcio
• Importación de proteínas
• Potencial membrana mitocondrial
• Respiración mitocondrial y
producción de ATP
• Fusión/fisión
• ADN mitocondrial
Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases.
Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010 http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
El resultado final del
daño mitocondrial es
la pérdida de Vm mt
que lleva a
inducción de
MITOFAGIA
(autofagia mitocondria)
y/o
liberación de factores
PROAPOPTÓTICOS
Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases.
Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010
http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Mitocondria en envejecimiento
(factor riesgo neurodegeneración)
Disminuye actividad
Compl. IV y V
con la edad
Proteína
promueve
ROS y
apoptosis
Enzimas
que destruyen
ROS
Nature 443; 787-95,2006
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Disfunción mitocondrial
* ALZHEIMER
* PARKINSON
* ALS
* HUNTINGTON
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Disfunción Mitocondrial
ALZHEIMER
* Hipótesis Amiloide:
El péptido amiloide beta (Ab) derivado de
APP se considera el centro de la patogenia
* En AD familiar, Ab inhibe complejo IV
En trisomia 21, hay aumento de Ab y
alteración de Vm mt
* Para algunos ND parece comenzar en la
sinapsis donde hay más mitocondrias
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Disfunción Mitocondrial ALZHEIMER
Terminal
presináptico
INICIO
en sinapsis?
Aumento
Excitotoxicidad
Dendrita
postsináptica
Despolarización
Daño
mitocondria
caspasas
Daño
ADN
Activación caspasas
Producción ROS
Inflamación
Glutamato
Estrés oxidativo
Amiloide b
APOPTOSIS
Daño membrana
Exposición a b amiloide: estrés oxidativo, daño mitocondria,
aumenta excitotocicidad, APOPTOSIS
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Disfunción Mitocondrial ALZHEIMER
APP impide importación
proteínas
APOPTOSIS
Ab inhibe a complejo IV y a a
cetoglutarato deshidrogenasa
g secretasa
Ab se enlaza a alcohol
deshidrogenasa
Estas enzimas producen ROS
ROS aumenta Ab
Hay complejos g secretasa que
cliva APP y activa HTRA2 que
inhibe inhibidores de apoptosis
ROS
ROS
En AD hay más mutaciones
somáticas de ADN mt
M.T. Lin, M.F Beal. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases.
Nature 443: 787-95, 2006. http://www.nature.com/nature/journal/v443/n7113/images/nature05292-f3.2.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Disfuncíon Mitocondrial
en PARKINSON
Falla del Complejo I
(NADH ubiquinona oxidoreductasa)
Disminución de ATP
Aumento de ROS
Apoptosis
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Complejo I
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
INHIBICIÓN DEL COMPLEJO I
1. Disminuye función mitocondrial (disminuye ATP)
2. Aumenta el estrés oxidativo (aumenta ROS)
3. Aumento de DA en citoplasma porque no es
cargada dentro de la vesícula (se necesita ATP)
4. Se generan más productos de oxidación de DA
5. Se oxida a synucleina, se agrega y aumentan
Cuerpos de Lewy
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Disfunción Mitocondrial
PARKINSON
Disfunción complejo I
Genes asociados con PD involucran
a mitocondria
Sobreexpresión a sinucleina
deteriora función mitocondrial y
aumenta sensibilidad a MPTP
DJ1, parkina, LRR2 interactúan
sobre mitocondria
Mutaciones en mt ADN complejo I
causan parkinsonismo
M.T. Lin, M.F Beal. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases.
Nature 443: 787-95, 2006. http://www.nature.com/nature/journal/v443/n7113/images/nature05292-f3.2.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
¿Defecto en Complejo I
es central en la patogénesis
de Parkinson?
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Disfunción Mitocondrial PARKINSON
Factores ambientales tóxicos
inhibidores selectivos Complejo I
MPTP (MPP+)
ROTENONE
PARAQUAT
Producen:
º Inclusiones con a sinucleina
º Muerte Neuronas DA
N. DA
Cuerpos de Lewy
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
INHIBICIÓN COMPLEJO I
MPTP
(1metil 4fenil 1,2,3,6 tetrahidropiridina)
* Al inicio de los años 80 adictos a narcóticos
súbitamente se volvieron parkinsonianos!!!
* El responsable fue MPTP un intermediario
en síntesis de meperidina
* El metabolito activo es MPP+
(1-metil4-fenilpiridium)
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
MPTP
INHIBICIÓN COMPLEJO I
BHE
Terminal DA
Complejo I
sangre
Glía
Transportador
DA
Transportador
monoaminérgico
vesicular
http://www.nature.com/nrn/journal/v4/n5/images/nrn1100-i1.gif X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
INHIBICIÓN COMPLEJO I
Modelo MPTP de Parkinson
Neurona
Transportador DA
Astrocito
MPP+ es selectivamente tomado en N. DA
y afecta complejo I, pero en Parkinson
esporádico no es así, por lo que se considera que
MPTP no es buen modelo de Parkinson
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
MPTP INHIBE COMPLEJO I
MPTP
periferia
MPTP
Aumenta DA en citoplasma
Aumenta ROS
Aumentan productos
MPP+
ROS
DA
Daño membrana
oxidados de DA
que se unen a GSH y
dan GSH-DAQ que
inhiben Complejo I
MPP+
vesícula
Alt. Homeostasis
Ca++
Mitocondria
Inhibición
ComplejoI
cerebro
Terminal DA
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
MPTP INHIBE COMPLEJO I MITOCONDRIAL
Inhibición
Complejo I
a sinucleina +/+
Agregación
proteínas
DA
E. Maries et al. The role of a synuclein in Parkinson’s disease: insights from animal models
Nature Reviews Nueroscience 4: 727-738, 2003.
En animales normales, los efectos parkinsonianos de MPTP son por
inhibición del Complejo I que genera ROS y lleva a muerte celular
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
MPTP INHIBE COMPLEJO I MITOCONDRIAL
a sinucleina -/-
No hay a
sinucleina
Disminuye salida
de DA en 60%
E. Maries et al. The role of a synuclein in Parkinson’s disease: insights from animal models
Nature Reviews Nueroscience 4: 727-738, 2003.
En animales SIN a sinucleina,, las neuronas DA son resistentes a MPTP,
posiblemente por trasporte reducido por el transportador DA
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
a sinucleina
Oligómeros/protofibrillas
Membranas celular
o mitocondrial
E. Maries et al. The role of a synuclein in Parkinson’s disease: insights from animal models
Nature Reviews Nueroscience 4: 727-738, 2003.
Otro mecanismo neurotóxico de las protofibrillas de a sinucleina
diferente a la generación de ROS. La proteína anormal forma poros
amiloides que parecen toxinas bacterianas, que pinchan las
membranas y liberan su contenido llevando
a muerte celular
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
MPTP
MODELO
PARKINSON
MPTP
Intermediario de la
síntesis de meperidina
que afecta N. DA
Pérdida de células y
pigmento en Sustancia
Negra
Protección con Cop1
copolímero de células T
reduce la reacción
inflamatoria glial
E. Brenner et al. PNAS 101: 9435-40
http://www.pnas.org/content/suppl/2004/06/04/0400569101.DC1/00569Fig7.jpg
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
MPTP MODELO PARKINSON
Salina
Sustancia negra
pars compacta
Número
células
TH
positivas
Salina
Densidad
fibras
TH
positivas
MPTP destruye neuronas dopaminérgicas vía nigroestriatal
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
INHIBICIÓN COMPLEJO I
ROTENONE
* Es un insecticida y veneno para peces,
causa parkinsonismo en ratas por
administración crónica iv
* Produce inhibición sistémica de complejo I
Bloquea transferencia de e- en la NADH
reductasa, previene su uso como sustrato para
la fosforilación oxidativa. No necesita
transportador DA
* Es considerado un mejor modelo de Parkinson
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Complejo I
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
INHIBICIÓN COMPLEJO I
Estructura
diferente a
MPTP
Rotenone
Pero, ¿por qué sólo daña N. DA
nigroestriatales si su acción es sistémica?
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
INHIBICIÓN COMPLEJO I
PARAQUAT
* Herbicida común que causa intoxicación
inadvertida mortal y también es agente en
suicidios, no hay antídoto.
Muerte horrible por falla sistémica de órganos!!!
* Tiene estructura similar a MPTP
Afecta también a neuronas DA
Paraquat
Es un aceptor de e- y produce ROS
Se considera afecta complejo III también.
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Posible efecto
neurotóxico por
exceso cisteína
extracelular
en neuronas DA
Inhibición Complejo I
Neurona
5.Cys-DA es un derivado
del metabolismo de DA
que inhibe al Complejo I
Mitocondrial
Glia
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL
EN PARKINSON
Disfunción
complejo I
Radicales
libres
ATP
Despolarización
neuronal
Agregación a sinucleina
Excitación
Excitotóxica
RNMDA
Muerte
neuronal
Disfunción
proteasoma
Proteasoma activo
SOBREVIDA
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
DISFUNCIÓN
MITOCONDRIAL
EN PARKINSON
Toxinas para
mitocondrias
y genes asociados
a mitocondrias
Barrera
Hematoencefálica
Toxinas mitocondriales
Neurona
DA
Polimorfismos y
mutaciones ADN
Apertura poro
mitocondrial
Edema Salida
Ca++
interfieren con su
función normal
Disminución producción
energía
lo que lleva a la
Enf. Parkinson
Producción ROS
Agregación
Cuerpos Lewy
Liberación de
proteínas
apoptóticas
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Malplegado
Apoptosis
Parkinson
Liberación de
proteínas
apoptóticas
I. Sanet Pienaar et al. Mitochondrial Proteomics as a Selective Tool for Unraveling Parkinson's
Disease Pathogenesis. Expert Rev Proteomics. 2010;7:205-226.
VÍAS AL
PARKINSONISMO
Vía Ubiquitina
Degradación proteínas
Vía mitocondrial
Respiración celular
ROS
Muerte celular por
Estrés oxidativo
Apoptosis vía mitocondrial
Defecto en degradación
Expanding insights of mitochondrial dysfunction in Parkinson´s disease.
Nature Rev Neurosci 7: 207-19, 2006 http://www.nature.com/nrn/journal/v7/n3/fig_tab/nrn1868_F3.html
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Disfunción mitocondrial
en Parkinson
Problemas iniciales de
fusión/fisión resultan en
disminución de actividad
de UPS
Esto lleva a acúmulo
de proteínas anormales
Cuerpos de Lewy
La disfunción mitocondrial
genera ROS que daña
proteínas
Mitocondrias
defectuosas son removidas
por mitofagia y transporte
axonal retrógrado
Understanding the molecular basis of Parkinson’s disease, identification of biomarkers and routes to therapy
Expert Rev Proteomics 7: 565-78, 2010
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN PARKINSON
F. ambientales
verde
“Triángulo de las
Bermudas”
F. genéticos
morado
ROS
F. endógenos
azul
autofagia
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Molecular Neurodegeneration 2009 4:24
http://www.molecularneurodegeneration.com/content/figures/1750-1326-4-24-1-l.jpg
DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL
EN PARKINSON
Interacción de:
Disfunción
Mitocondrial
Estrés oxidativo
Mal manejo
de proteínas
en Parkinson
todo lleva a
MUERTE
neuronal
Genetic clues to the pathogenesis of Parkinso’s disease. Nature Medicine 10, S58 - S62 ,2004
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL
EN ALS
* En modelo ALS mutación SOD1 G93A hay
motoneuronas con degeneración masiva
mitocondrial, daño oxidativo y apoptosis
* En pacientes ALS esporádica acumulo de
mitocondrias anormales en motoneuronas asta
anterior
* Cu-Zn SOD mutada del citosol se encuentra en
espacio intermembrana y podría dañar
directamente la mitocondria
* SOD mutada interactúa con chaperonas HSP afectan
Ups e inducen formación de proteínas agregadas
anormales
X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010
Disfunción mitocondrial en ALS
Control
Mitocondrias
normales
Mutación G93A SOD
Mitocondrias edematizadas
en células que expresan
SOD mutante
http://www.shef.ac.uk/content/1/c6/02/25/50/ps4.jpg
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Disfunción mitocondrial en ALS
SOD1 está en la membrana
ext y el espacio intermembranas
y matriz
Promueve generación ROS y
forma agregados que impiden
importación proteínas y
secuestran proteínas
antiapoptóticas
Causa liberación de Cit C y
Apoptosis
Sobreexpresión de SOD mutante
en ALS deteriora complejos
II y IV y afecta homeostasis
calcio
M.T. Lin, M.F Beal. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases.
Nature 443: 787-95, 2006. http://www.nature.com/nature/journal/v443/n7113/images/nature05292-f3.2.jpg
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MINOCICLINA
Inhibe directamente
permeabilidad mitocondrial,
evita apoptosis
Inhibe la iNOS para inhibir
generación RNS
Aumenta sobrevida en modelos
animales de Enf. ND
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DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL
EN HUNTINGTON
MODELO DE HUNTINGTON (huntingtin mutada Htt )
* Htt mutada se ha encontrado en membrana
mitocondrial
* Mitocondrias cerebrales tienen un bajo potencial
de Vm mt y tendencia a despolarizarse a
bajos niveles de calcio y vulnerabilidad a
excitotoxicidad.
* Htt mutada interacciona con factores de trascripción
críticos en el metabolismo energético mitocondrial y en
la apoptosis vía mitocondrial
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Disfunción
mitocondrial
en Huntington
Núcleo
En cerebros HD la actividad
complejo II está disminuida
Mutante Htt se asocia a memb.
ext. mitocondria y aumenta
sensibilidad para liberar Cit c
Mutante Htt se trasloca al
núcleo y a través de p53
promueve actividad de
proteínas proapoptótica
Mitocondria
M.T. Lin, M.F Beal. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases.
Nature 443: 787-95, 2006. http://www.nature.com/nature/journal/v443/n7113/images/nature05292-f3.2.jpg
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En las
ENF. NEURODEGENERATIVAS
hay implicación de
ESTRÉS OXIDATIVO
DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL
que llevan a
APOPTOSIS
A pesar de muchas evidencias del
daño funcional mitocondrial en estas
enfermedades, todavía hoy continua el
dilema:
QUIEN ES PRIMERO
?
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ESTRÉS
OXIDATIVO
DISFUNCIÓN
MITOCONDRIAL
APOPTOSIS
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sigue...
Mecanismos Patogénicos
Moleculares
Agregación y degradación proteínas
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