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ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 Ximena Páez Facultad Medicina ULA I. INTRODUCCIÓN II. PATOGENIA MOLECULAR continuación… III. ENF. NEURODEGENERATIVAS IV. FUTURO EN PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ROS Neurodegeneración DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL ESTRÉS OXIDATIVO apoptosis ? microglia agregación de proteínas degradación de proteínas Inflamación ATP Excitotocicidad necrosis Metales X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 II Patogenia molecular en ND MECANISMOS CENTRALES • Estrés oxidativo • Disfunción mitocondrial OTROS • Agregación de proteínas • Disfunción en degradación de proteínas • Excitotoxicidad e inflamación • Alteración homeostasis de metales • Óxido nítrico y acción de proteínas como priones X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 MITOCONDRIA Organelo que genera energía para la célula X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Membrana externa Cristas Matriz Ribosomas ADN Membrana interna Aquí ocurre fosforilación oxidativa con producción de ATP X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 NEURONA ROS ADNmt ATP ROS generados en I y III Cadena transporte electrones MITOCONDRIA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ROS Mitocondria Sana Mitocondria Dañada por ROS Núcleo X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Oxidación nutrientes glucosa, ác. grasos AcetilCoA Ciclo Krebs CO2 H+ + O2 Cadena Respiratoria H2O + ATP X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Respiración celular Oxidación: Remoción de H+ o e- de una molécula Reducción: Adición de H+ o e- a una molécula Fosforilación Aporte de fosfato a una molécula X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Función Mitocondrial FOSFORILACIÓN OXIDATIVA Acoplamiento de: 1. Remoción de H+ de una molécula (NADH o FADH2) y 2. Aporte de fosfato a otra (ADP) X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 En la mitocondria… Quimiosmosis (fosforilación oxidativa vía transferencia de e-) 1. Oxidación NADH o FADH2 NAD o FADH 2. Fosforilación ADP ATP X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Función Mitocondrial Monosacáridos Ác. Grasos Aminoácidos El PIRUVATO de la glicólisis anaeróbica entra a la mitocondria y se convierte en Acetil CoA Acetil CoA Ciclo de KREBS Acetil CoA se une al OXALOACETATO al inicio del Ciclo Krebs X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Metabolismo energético Glucosa glicólisis ATP Ciclo KREBS Cadena transporte e- MITOCONDRIA Fosforilación oxidativa ¿De DÓNDE vienen los H+ para la cadena de transporte de e-? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Metabolismo energético Glucosa Respiración celular glicólisis En presencia O2 piruvato C. Krebs Se consume O2 y se elimina CO2 y H2O En ausencia O2 Ácidos grasos grasas http://www.bio.miami.edu/~cmallery/255/255atp/respiration.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Glicólisis Piruvato 2 moléculas (glicólisis) por glucosa 1 molécula 1 glucosa 2 piruvatos 2 NADH 2 ATP Ciclo Krebs 6 NADH 2 FADH2 2 ATP Ciclo Krebs http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/krebs.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Aceptores de eNAD+ a NADH de: • Isocitrato a a cetoglutarato • a cetoglutarato a Succinil CoA • Malato a oxaloacetato Ciclo Krebs FAD a FADH2 De succinato a fumarato Matriz mitocondria X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/c8.9x12.Krebs.jpg Electrones llevados por Glicólisis Glucosa Piruvato e- llevados por Ciclo Krebs Cadena transp eFosforilación oxidativa Fosforilación oxidativa http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/summary.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Glicólisis Glucosa Ciclo Krebs Piruvato Fosf oxid: Cad transp eQuimiosmosis + 32-34 ATP Fosforilación oxidativa: 10 NADH= 30 ATP 2 FADH2= 4 ATP Por Glicólisis= 2ATP Ciclo Krebs= 2ATP glucosa 36-38 ATP NADH= 3ATP FADH2 = 2ATP http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/c8.9x17.yield.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 FOSFORILACIÓN OXIDATIVA * Los H+ se producen en Glicólisis (citoplasma) y Ciclo de KREBS (matriz mitocondrial) * NAD+ o FAD toman los H+ (NADH y FADH2) * NADH y FADH2 se dirigen hacia los Complejos Enzimáticos Mitocondriales I y II (repliegues de membrana interna mitocondrial) X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 CADENA RESPIRATORIA * 5 complejos enzimáticos: I NADH ubiquinona reductasa II Succinato ubiquinona óxidoreductasa III Ubiquinona citocromo c reductasa IV Citocromo c oxidasa V ATP sintetasa * 2 transportadores de electrones: - Ubiquinona o Coenzima Q - Citocromo c X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 CADENA RESPIRATORIA Línea negra vía electrones eLínea roja vía protones H+ http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/4b/ETC.PNG X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Espacio intermembrana Citocromo c Cadena Transporte electrones Ubiquinona Coenzima Q ATP sintasa Matriz glucosa Cadena transporte eFosforilación oxidativa Quimiosmosis http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/c8.9x16.chemiosmosis.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Los IONES HIDRÓGENO aportados por NADH y FADH2 del Ciclo de Krebs dan: Protones para las bombas H+ Complejos I, III y IV y Electrones e- para la cadena respiratoria X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 1. Oxidación de NADH y FADH2 al perder H+ Están listos para ACEPTAR H+ NUEVAMENTE y vuelven a la matriz al ciclo de Krebs X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 1 Oxidación de NADH y FADH2 Cit c CoQ Complejo de proteínas de la cadena de transporte de e- X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 1 Oxidación de NADH y FADH2 M. EXT H+ ESPACIO INTERMEMBRANA H+ H+ H+ pH ácido M. INT H+ H+ pH alcalino 2H+ Potencial eléctrico adentro negativo Síntesis de ATP movida por la fuerza de H+ Gradiente H+ EQ y de pH a entrar a la matriz Se crea GRAN GRADIENTE ELECTROQUÍMICO para H+ desde el espacio intermembrana a la matriz X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 2. Fosforilación de ADP Gradiente EQ H+ ATP sintetasa complejo V ADP + P ATP X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 2 Fosforilación de ADP a ATP Matriz ATP sintetasa M. int Bomba H+ Bombas H+ Cadena transporte eEspacio intermemb. http://cas.bellarmine.edu/tietjen/A%20and%20P/electron%20transport.gif X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 2 Fosforilación de ADP a ATP Espacio intermembrana Membrana interna Complejo V Enzima de síntesis de ATP Gradiente H+ a entrar Matriz Fosforilación de ADP a ATP http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/c8.9x14.ATP.synthase.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Combustible Transporte e- 1 Oxidación NADH, FADH2 2 Producción de ATP Trabajo celular 3. Reducción final de oxígeno para formar agua 2H+ + ½ O2 ----> H2O PARA MANTENER EL GRADIENTE DE H+ Y PODER FORMAR ATP X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 3 Reducción final de oxígeno para formar agua Aceptación de e- http://www.nature.com/nrm/journal/v9/n7/images/nrm2434-i1.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 FOSFORILACIÓN OXIDATIVA CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES Establecimiento de gradiente de H+ SÍNTESIS de ATP Cit c I IV III CQ V ½ O2 + 2H+ = H2O Oxidación Reducción 1 3 ADP + P ATP Fosforilación 2 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 m. int. Entra O2 Sale CO2 Producción ATP m. ext. Mitocondria Combustible de los alimentos http://www.bio.miami.edu/~cmallery/150/makeatp/ecb14x5.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL Y ENF. NEURODEGENERATIVAS El CEREBRO necesita: Glucosa Oxígeno Mitocondrias ATP Alto consumo energético de las neuronas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 * Las Neuronas son altamente dependientes del metabolismo energético oxidativo * Se ha propuesto a la Disfunción mitocondrial como mecanismo patogénico unificador para ND FOSFORILACIÓN OXIDATIVA genera la mayor parte de ATP 36-38 moléculas por glucosa El deterioro para producir energía puede tener consecuencias catastróficas: 1. Disminuye ATP 2. Aumenta ROS 3. Alteración homeostasis Ca++ X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ROS Mitocondria Sana Mitocondria Dañada por ROS Núcleo X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Enf. Neurodegenerativas por disfunción mitocondrial * Mutaciones de ADN mitocondrial Típicamente heterogéneas y multisistémicas Encefalocardiomiopatías (tejidos que dependen de energía) * Mutaciones ADN nuclear cuyos productos van a la mitocondria Ataxia Friedrich Enf. Wilson * De causa desconocida y asociadas a mutaciones no mitocondriales Estas son la MAYORÍA de las Enf. ND X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 MITOCONDRIA TIENE SU PROPIO GENOMA * ADN mt codifica para pocas proteínas para Respiración Celular * ADN mt se hereda de la madre, se divide y replica independientemente del ciclo celular y se distribuye al azar * Mutaciones en ADN mt tienen que afectar en alto porcentaje para causar alteraciones, pues la mayoría de las Enf. Mitocondriales por mutaciones son recesivas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Ab oligómeros Enf. Neurodeg. Ab sAPPb gsecretasa BACE1 Placas amiloide Proteínas Anormales Ab Tau SOD1 mutada ROS Huntingtina mutada Disfunción mitocondrial X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases. Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010 http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2 Todas las vías de agregación de proteínas convergen en la MITOCONDRIA y resultan en aumento de ESTRÉS OXIDATIVO!! Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases. Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010 http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Proteínas anormales en la mitocondria Deterioro Fusión/fisión Apoptosis Citocromo c Inducción autofagia Reducción ATP Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases. Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010 http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Proteínas agregadas, maldobladas o mutadas ubicadas en mitocondria inducen disfunción de: • Homeostasis del calcio • Importación de proteínas • Potencial membrana mitocondrial • Respiración mitocondrial y producción de ATP • Fusión/fisión • ADN mitocondrial Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases. Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010 http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 El resultado final del daño mitocondrial es la pérdida de Vm mt que lleva a inducción de MITOFAGIA (autofagia mitocondria) y/o liberación de factores PROAPOPTÓTICOS Proteomic analysis of mitochondrial dysfunction in neruodegenerative diseases. Expert Rev Proteomics 7: 519-542, 2010 http://www.medscape.com/viewarticle/726511_2 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Mitocondria en envejecimiento (factor riesgo neurodegeneración) Disminuye actividad Compl. IV y V con la edad Proteína promueve ROS y apoptosis Enzimas que destruyen ROS Nature 443; 787-95,2006 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Disfunción mitocondrial * ALZHEIMER * PARKINSON * ALS * HUNTINGTON X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Disfunción Mitocondrial ALZHEIMER * Hipótesis Amiloide: El péptido amiloide beta (Ab) derivado de APP se considera el centro de la patogenia * En AD familiar, Ab inhibe complejo IV En trisomia 21, hay aumento de Ab y alteración de Vm mt * Para algunos ND parece comenzar en la sinapsis donde hay más mitocondrias X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Disfunción Mitocondrial ALZHEIMER Terminal presináptico INICIO en sinapsis? Aumento Excitotoxicidad Dendrita postsináptica Despolarización Daño mitocondria caspasas Daño ADN Activación caspasas Producción ROS Inflamación Glutamato Estrés oxidativo Amiloide b APOPTOSIS Daño membrana Exposición a b amiloide: estrés oxidativo, daño mitocondria, aumenta excitotocicidad, APOPTOSIS X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Disfunción Mitocondrial ALZHEIMER APP impide importación proteínas APOPTOSIS Ab inhibe a complejo IV y a a cetoglutarato deshidrogenasa g secretasa Ab se enlaza a alcohol deshidrogenasa Estas enzimas producen ROS ROS aumenta Ab Hay complejos g secretasa que cliva APP y activa HTRA2 que inhibe inhibidores de apoptosis ROS ROS En AD hay más mutaciones somáticas de ADN mt M.T. Lin, M.F Beal. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature 443: 787-95, 2006. http://www.nature.com/nature/journal/v443/n7113/images/nature05292-f3.2.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Disfuncíon Mitocondrial en PARKINSON Falla del Complejo I (NADH ubiquinona oxidoreductasa) Disminución de ATP Aumento de ROS Apoptosis X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Complejo I X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 INHIBICIÓN DEL COMPLEJO I 1. Disminuye función mitocondrial (disminuye ATP) 2. Aumenta el estrés oxidativo (aumenta ROS) 3. Aumento de DA en citoplasma porque no es cargada dentro de la vesícula (se necesita ATP) 4. Se generan más productos de oxidación de DA 5. Se oxida a synucleina, se agrega y aumentan Cuerpos de Lewy X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Disfunción Mitocondrial PARKINSON Disfunción complejo I Genes asociados con PD involucran a mitocondria Sobreexpresión a sinucleina deteriora función mitocondrial y aumenta sensibilidad a MPTP DJ1, parkina, LRR2 interactúan sobre mitocondria Mutaciones en mt ADN complejo I causan parkinsonismo M.T. Lin, M.F Beal. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature 443: 787-95, 2006. http://www.nature.com/nature/journal/v443/n7113/images/nature05292-f3.2.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ¿Defecto en Complejo I es central en la patogénesis de Parkinson? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Disfunción Mitocondrial PARKINSON Factores ambientales tóxicos inhibidores selectivos Complejo I MPTP (MPP+) ROTENONE PARAQUAT Producen: º Inclusiones con a sinucleina º Muerte Neuronas DA N. DA Cuerpos de Lewy X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 INHIBICIÓN COMPLEJO I MPTP (1metil 4fenil 1,2,3,6 tetrahidropiridina) * Al inicio de los años 80 adictos a narcóticos súbitamente se volvieron parkinsonianos!!! * El responsable fue MPTP un intermediario en síntesis de meperidina * El metabolito activo es MPP+ (1-metil4-fenilpiridium) X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 MPTP INHIBICIÓN COMPLEJO I BHE Terminal DA Complejo I sangre Glía Transportador DA Transportador monoaminérgico vesicular http://www.nature.com/nrn/journal/v4/n5/images/nrn1100-i1.gif X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 INHIBICIÓN COMPLEJO I Modelo MPTP de Parkinson Neurona Transportador DA Astrocito MPP+ es selectivamente tomado en N. DA y afecta complejo I, pero en Parkinson esporádico no es así, por lo que se considera que MPTP no es buen modelo de Parkinson X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 MPTP INHIBE COMPLEJO I MPTP periferia MPTP Aumenta DA en citoplasma Aumenta ROS Aumentan productos MPP+ ROS DA Daño membrana oxidados de DA que se unen a GSH y dan GSH-DAQ que inhiben Complejo I MPP+ vesícula Alt. Homeostasis Ca++ Mitocondria Inhibición ComplejoI cerebro Terminal DA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 MPTP INHIBE COMPLEJO I MITOCONDRIAL Inhibición Complejo I a sinucleina +/+ Agregación proteínas DA E. Maries et al. The role of a synuclein in Parkinson’s disease: insights from animal models Nature Reviews Nueroscience 4: 727-738, 2003. En animales normales, los efectos parkinsonianos de MPTP son por inhibición del Complejo I que genera ROS y lleva a muerte celular X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 MPTP INHIBE COMPLEJO I MITOCONDRIAL a sinucleina -/- No hay a sinucleina Disminuye salida de DA en 60% E. Maries et al. The role of a synuclein in Parkinson’s disease: insights from animal models Nature Reviews Nueroscience 4: 727-738, 2003. En animales SIN a sinucleina,, las neuronas DA son resistentes a MPTP, posiblemente por trasporte reducido por el transportador DA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 a sinucleina Oligómeros/protofibrillas Membranas celular o mitocondrial E. Maries et al. The role of a synuclein in Parkinson’s disease: insights from animal models Nature Reviews Nueroscience 4: 727-738, 2003. Otro mecanismo neurotóxico de las protofibrillas de a sinucleina diferente a la generación de ROS. La proteína anormal forma poros amiloides que parecen toxinas bacterianas, que pinchan las membranas y liberan su contenido llevando a muerte celular X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 MPTP MODELO PARKINSON MPTP Intermediario de la síntesis de meperidina que afecta N. DA Pérdida de células y pigmento en Sustancia Negra Protección con Cop1 copolímero de células T reduce la reacción inflamatoria glial E. Brenner et al. PNAS 101: 9435-40 http://www.pnas.org/content/suppl/2004/06/04/0400569101.DC1/00569Fig7.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 MPTP MODELO PARKINSON Salina Sustancia negra pars compacta Número células TH positivas Salina Densidad fibras TH positivas MPTP destruye neuronas dopaminérgicas vía nigroestriatal X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 INHIBICIÓN COMPLEJO I ROTENONE * Es un insecticida y veneno para peces, causa parkinsonismo en ratas por administración crónica iv * Produce inhibición sistémica de complejo I Bloquea transferencia de e- en la NADH reductasa, previene su uso como sustrato para la fosforilación oxidativa. No necesita transportador DA * Es considerado un mejor modelo de Parkinson X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Complejo I X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 INHIBICIÓN COMPLEJO I Estructura diferente a MPTP Rotenone Pero, ¿por qué sólo daña N. DA nigroestriatales si su acción es sistémica? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 INHIBICIÓN COMPLEJO I PARAQUAT * Herbicida común que causa intoxicación inadvertida mortal y también es agente en suicidios, no hay antídoto. Muerte horrible por falla sistémica de órganos!!! * Tiene estructura similar a MPTP Afecta también a neuronas DA Paraquat Es un aceptor de e- y produce ROS Se considera afecta complejo III también. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Posible efecto neurotóxico por exceso cisteína extracelular en neuronas DA Inhibición Complejo I Neurona 5.Cys-DA es un derivado del metabolismo de DA que inhibe al Complejo I Mitocondrial Glia X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN PARKINSON Disfunción complejo I Radicales libres ATP Despolarización neuronal Agregación a sinucleina Excitación Excitotóxica RNMDA Muerte neuronal Disfunción proteasoma Proteasoma activo SOBREVIDA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN PARKINSON Toxinas para mitocondrias y genes asociados a mitocondrias Barrera Hematoencefálica Toxinas mitocondriales Neurona DA Polimorfismos y mutaciones ADN Apertura poro mitocondrial Edema Salida Ca++ interfieren con su función normal Disminución producción energía lo que lleva a la Enf. Parkinson Producción ROS Agregación Cuerpos Lewy Liberación de proteínas apoptóticas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Malplegado Apoptosis Parkinson Liberación de proteínas apoptóticas I. Sanet Pienaar et al. Mitochondrial Proteomics as a Selective Tool for Unraveling Parkinson's Disease Pathogenesis. Expert Rev Proteomics. 2010;7:205-226. VÍAS AL PARKINSONISMO Vía Ubiquitina Degradación proteínas Vía mitocondrial Respiración celular ROS Muerte celular por Estrés oxidativo Apoptosis vía mitocondrial Defecto en degradación Expanding insights of mitochondrial dysfunction in Parkinson´s disease. Nature Rev Neurosci 7: 207-19, 2006 http://www.nature.com/nrn/journal/v7/n3/fig_tab/nrn1868_F3.html X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Disfunción mitocondrial en Parkinson Problemas iniciales de fusión/fisión resultan en disminución de actividad de UPS Esto lleva a acúmulo de proteínas anormales Cuerpos de Lewy La disfunción mitocondrial genera ROS que daña proteínas Mitocondrias defectuosas son removidas por mitofagia y transporte axonal retrógrado Understanding the molecular basis of Parkinson’s disease, identification of biomarkers and routes to therapy Expert Rev Proteomics 7: 565-78, 2010 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN PARKINSON F. ambientales verde “Triángulo de las Bermudas” F. genéticos morado ROS F. endógenos azul autofagia X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Molecular Neurodegeneration 2009 4:24 http://www.molecularneurodegeneration.com/content/figures/1750-1326-4-24-1-l.jpg DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN PARKINSON Interacción de: Disfunción Mitocondrial Estrés oxidativo Mal manejo de proteínas en Parkinson todo lleva a MUERTE neuronal Genetic clues to the pathogenesis of Parkinso’s disease. Nature Medicine 10, S58 - S62 ,2004 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN ALS * En modelo ALS mutación SOD1 G93A hay motoneuronas con degeneración masiva mitocondrial, daño oxidativo y apoptosis * En pacientes ALS esporádica acumulo de mitocondrias anormales en motoneuronas asta anterior * Cu-Zn SOD mutada del citosol se encuentra en espacio intermembrana y podría dañar directamente la mitocondria * SOD mutada interactúa con chaperonas HSP afectan Ups e inducen formación de proteínas agregadas anormales X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Disfunción mitocondrial en ALS Control Mitocondrias normales Mutación G93A SOD Mitocondrias edematizadas en células que expresan SOD mutante http://www.shef.ac.uk/content/1/c6/02/25/50/ps4.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Disfunción mitocondrial en ALS SOD1 está en la membrana ext y el espacio intermembranas y matriz Promueve generación ROS y forma agregados que impiden importación proteínas y secuestran proteínas antiapoptóticas Causa liberación de Cit C y Apoptosis Sobreexpresión de SOD mutante en ALS deteriora complejos II y IV y afecta homeostasis calcio M.T. Lin, M.F Beal. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature 443: 787-95, 2006. http://www.nature.com/nature/journal/v443/n7113/images/nature05292-f3.2.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 MINOCICLINA Inhibe directamente permeabilidad mitocondrial, evita apoptosis Inhibe la iNOS para inhibir generación RNS Aumenta sobrevida en modelos animales de Enf. ND X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL EN HUNTINGTON MODELO DE HUNTINGTON (huntingtin mutada Htt ) * Htt mutada se ha encontrado en membrana mitocondrial * Mitocondrias cerebrales tienen un bajo potencial de Vm mt y tendencia a despolarizarse a bajos niveles de calcio y vulnerabilidad a excitotoxicidad. * Htt mutada interacciona con factores de trascripción críticos en el metabolismo energético mitocondrial y en la apoptosis vía mitocondrial X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Disfunción mitocondrial en Huntington Núcleo En cerebros HD la actividad complejo II está disminuida Mutante Htt se asocia a memb. ext. mitocondria y aumenta sensibilidad para liberar Cit c Mutante Htt se trasloca al núcleo y a través de p53 promueve actividad de proteínas proapoptótica Mitocondria M.T. Lin, M.F Beal. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature 443: 787-95, 2006. http://www.nature.com/nature/journal/v443/n7113/images/nature05292-f3.2.jpg X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 En las ENF. NEURODEGENERATIVAS hay implicación de ESTRÉS OXIDATIVO DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL que llevan a APOPTOSIS A pesar de muchas evidencias del daño funcional mitocondrial en estas enfermedades, todavía hoy continua el dilema: QUIEN ES PRIMERO ? X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 ESTRÉS OXIDATIVO DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL APOPTOSIS X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 sigue... Mecanismos Patogénicos Moleculares Agregación y degradación proteínas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010