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Regulación neuroendocrina
del sistema inmune
Dra Zamarro
Noviembre 2007
Soledad Zamarro Parra
Residente 4º año de Alergología
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
Murcia-España
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SNC
Sistema
Neuro
inmuno
endocrino
S. Inmune
Dra Zamarro
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Endocrino
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Sistema inmune = función de defensa
Desde hace mucho tiempo se ha atribuido al sistema inmune la función de
defensa frente a la injuria por agentes extraños (infecciosos, físicos,
químicos, e incluso células propias que han sufrido transformación).
Sin embargo, erróneamente suele no considerarse al sistema neuroendocrino
como protagonista de los mecanismos de defensa.
El estudio de la inmunología requiere pues, considerar la función del sistema
inmune dentro del amplio contexto de la fisiología humana,
fundamentalmente de la neuroendocrinología.
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Comunicación entre el sistema nervioso,
endocrino y el inmune.
El sistema inmunitario, al tener un papel relevante en el mantenimiento de la
homeostasis corporal se considera actualmente un claro sistema regulador, en
igualdad de condiciones con los sistemas reguladores clásicos como el sistema
nervioso y el endocrino.
Un hecho que merece la pena destacar es que el sistema inmunitario no trabaja
aisladamente, sino que lo hace en conexión con esos otros sistemas reguladores
del organismo: el sistema nervioso y el sistema endocrino.
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Sistema
Neuro
inmuno
endocrino
S. Inmune
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Endocrino
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La comunicación es bidireccional
La comunicación bidireccional entre estos sistemas reguladores se confirmó
científicamente en los años 70 con los trabajos de Besedovsky y sus
colaboradores, al observar cómo los niveles de glucocorticoides se elevaban
durante la respuesta inmunitaria, produciendo un efecto supresor sobre la
misma.
Posteriormente, éstos y otros investigadores confirmaron esa conexión. De
este modo se estableció un sistema neuroinmunoendocrino que permite
el mantenimiento de la homeostasis corporal, y por tanto de la salud de los
individuos.
Science, Vol 233, Issue 4764, 652-654
Copyright © 1986 by American Association for the Advancement of Science
Immunoregulatory feedback between interleukin-1 and glucocorticoid hormones
H Besedovsky, A del Rey, E Sorkin, and CA Dinarello
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endocrino
S.Inmune
Los sistemas nervioso y endocrino regulan al sistema inmune.
Además se ha demostrado que las relaciones existentes entre el sistema
nervioso central y el sistema inmune son bidireccionales.
Esto es, las células inmunes activadas producen citocinas y hormonas
que regresan al cerebro a alterar la actividad neural; el cerebro a su vez,
produce sustancias que alteran la función inmune (figura 1).
Esta comunicación cerebro-sistema inmune tiene mucha relevancia en los
procesos infecciosos y en el desarrollo del cáncer.
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Figura 1
INTRODUCCIÓN
Los sistemas nervioso
y endocrino regulan
al sistema inmune.
ESTRES
PATÓGENOS
ENFERMEDADES
SISTEMA
NERVIOSO
CENTRAL
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INERVACIÓN NEURAL
NEUROTRANSMISORES
HORMONAS
SISTEMA
INMUNE
CÉLULAS
CITOCINAS
ANTICUERPOS
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Regulación bidireccional
En la actualidad, el estudio de la regulación
bidireccional entre el cerebro y sistema inmune
se divide en muchas líneas de investigación diferentes
por ejemplo, los órganos linfoides primarios y secundarios están inervados por
fibras nerviosas noradrenérgicas postgangliónicas y por fibras que contienen
neuropéptidos, y las células linfoides expresan adrenoreceptores en la superficie
celular, así como receptores para muchos neurotransmisores.
Diana Caballero Hernández,* Reyes S. Tamez Guerra,* Cristina Rodríguez Padilla,* Patricia Tamez Guerra,
*Richard J. Weber,** Ricardo Gómez Flores*
CIENCIA UANL / VOL. IV, No. 2, ABRIL-JUNIO 2001
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Los tejidos más especializados en el sistema inmune los constituyen la
médula ósea y el timo (tejidos linfoides primarios), el bazo y los ganglios
linfáticos (tejido linfoide secundario), y los tejidos linfoides asociados a las
mucosas incluyendo las amígdalas y las placas de Peyer. Sin embargo,
otros tejidos y glándulas también contribuyen a diversas actividades
inmunológicas. Estos incluyen a las glándulas lagrimales (secreción de
inmunoglobulinas), las glándulas submandibulares (integridad del tracto
intestinal), y el hígado (síntesis de proteínas de fase aguda).
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Órganos linfoides primarios
y secundarios
Los órganos linfoides
primarios y secundarios
están inervados por fibras
nerviosas noradrenérgicas
postgangliónicas y por fibras
que contienen
neuropéptidos
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Interacción Neuro-Inmunológica
Las monoaminas
los esteroides
y los neuropéptidos
regulan la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal
(Owens y Nemeroff, 1991; Polstky et al., 1989).
-
+
Los efectos de la noradrenalina,
como los esteroides,
son inmunosupresores (Jackson y col., 1985),
sin embargo
en relación con la serotonina (5HT),
los resultados son duales, y favorecen la
inmunoestimulación (Aune y col., 1993).
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Recuerdo anatomía.
Sistema neuro-inmuno-endocrino.
http://www.iqb.es/diccio/h/images/hipofisis/hipofisis02.htm#
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Recuerdo anatomía
Irrigación hipófisis
Sistema porta
hipotálamo-hipofisario
Hipófisis anterior:
FSH+LH
TSH
ACTH
PROLACTINA
GH
P
A
Hipófisis posterior:
OXITOCINA
ADH
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Recuerdo anatomía
A
P
La hipófisis anterior o adenohipófisis
sangre
hipotálamo
Esta sangre contiene una serie de hormonas estimulantes o
inhibitorias que controlan la secreción de las células
neuroendocrinas de la adenohipófisis.
Hipotálamo: imagen recuperada el 24 de abril de 2007, de
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/esp_imagepages/19239.htm
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Inflamación.
Respuesta de fase aguda
Tras una injuria tisular (traumática, infecciosa, etc.) el organismo
lleva a cabo una serie de complejas reacciones con tres objetivos:
1) aislar e inactivar el agente causal
2) prevenir el daño tisular
3) activar los mecanismos de reparación necesarios para retornar
a la normalidad.
Este proceso homeostático en su conjunto es denominado
inflamación, y las reacciones inmediatas que se llevan a cabo tras
la injuria constituyen la respuesta de fase aguda.
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•
Respuesta de fase aguda
La respuesta de fase aguda es una reacción sistémica que tiene
componentes íntimamente relacionados:
- un componente neurológico
- un componente endocrino
- un componente metabólico
- un componente cardiovascular y
- un componente conductual.
5
Es correcto considerar a la respuesta de fase aguda como una reacción
primariamente neuroinmunoendocrina, ya que en gran parte los efectos
conductuales y cardiovasculares son el resultado de los cambios
neuroendocrinos inducidos por las citoquinas producidas en el foco
inflamatorio.
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•
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Sistema de estrés
El sistema de estrés está constituido por:
componentes centrales
de regulación,
localizados en el
hipotálamo y el tronco
encefálico,
respectivamente
- el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal
- y el sistema simpático sistémico
En concreto, los componentes del sistema de estrés son:
1) Las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular secretoras de
hormona liberadora de corticotropina (CRH) y argininavasopresina (AVP), que
ejercen sus acciones a través de la hipófisis anterior y la corteza suprarrenal.
2) Las neuronas adrenérgicas centrales localizadas en el locus ceruleus,
actúan a través del sistema simpático sistémico y la médula suprarrenal.
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Núcleo paraventricular
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Locus ceruleus
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Eje hipotálamo-hipófiso-adrenal
fiso
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Activación del sistema de estrés en la inflamación
Aunque el sistema de estrés puede ser estimulado en diversas circunstancias,
aquí nos compete solamente revisar su activación durante la respuesta
inflamatoria (estrés inflamatorio).
El estrés inflamatorio se desencadena por la acción de varias citoquinas
sobre el sistema nervioso central: la principal es la interleucina 1, los
factores de necrosis tumoral y la IL-6; la IL-2, el IFN-1, y el IFN-2 juegan un rol
de menor importancia.
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Activación del sistema de estrés en la inflamación
Estas citoquinas son liberadas a partir del foco inflamatorio, y su
concentración aumenta en el plasma:
el TNF
la
IL-1 a continuación,
y finalmente, la
IL-6.
Pero ¿cómo es que las citoquinas consiguen activar el sistema de estrés?
aunque la respuesta no se conoce del todo, es claro que gran parte de esta
capacidad se relaciona con la estimulación de la liberación de CRH y AVP por
el hipotálamo. Además, las citoquinas pueden actuar directamente sobre la
hipófisis anterior y sobre la corteza suprarrenal.
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Estrés y enfermedad
Los individuos reaccionan al estrés físico, emocional, o
biológico mediante una serie de reacciones coordinadas
que estimulan a los sistemas inmune y neuroendocrino para
proteger al huésped.
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Estrés y enfermedad
Dichas reacciones dependen de la naturaleza, intensidad
y duración (estímulo agudo, crónico o intermitente) de
éste, y del estado de salud del individuo.
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Estrés y enfermedad
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Estrés y enfermedad
Si un organismo no es capaz de montar una respuesta en contra
del estrés, éste puede ser un factor determinante en la patogénesis
de diversas enfermedades que incluyen alteraciones de la
condición mental o psiquiátrica (depresión o anorexia nerviosa), del
sistema cardiovascular (hipertensión), gastrointestinal (úlceras
duodenales o gástricas, e inmune (susceptibilidad a infecciones y
cáncer).
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Estrés e inmunidad
La etapa crítica para la generación de una
respuesta inmune hacia un agente
infeccioso la constituye la combinación del
antígeno, la célula presentadora del
antígeno y el linfocito con el receptor
específico adecuado, en un microambiente
que facilite la expansión clonal del linfocito.
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Estrés e inmunidad
El estrés altera las características de
migración de los leucocitos, modifica la
producción de citocinas, y altera el repertorio
de receptores presentes en los linfocitos T,
debido al efecto que tiene en el desarrollo de
estas células.4
El estrés induce la activación de la vía
hipotálamo-hipófiso-adrenal y de la división
simpática del sistema nervioso autónomo.
Dicha respuesta culmina cuando cesa el
estímulo causante del estrés, y el organismo
vuelve al estado que tenía antes de iniciarse
el estímulo.
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Componentes del sistema neuro-inmuno-endocrino
1- Eje hipotálamo-hipófiso-adrenal
2- Sistema nervioso autónomo.
3- Regulación neuroendocrina por el sistema inmune.
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Eje hipotálamohipófiso-adrenal
Estrés
Glucocorticoides
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Los glucocorticoides
• Son potentes agentes catabólicos
• que promueven el metabolismo
de HC, proteínas y lípidos
• movilizan las reservas de energía
• antagonistas fisiológicos de la insulina.
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Los glucocorticoides son inmunosupresores, particularmente en
respuestas inmunes celulares.
Por el contrario, se han asociado con incrementos en la producción
de anticuerpos, y supervivencia y diferenciación de células de timo.6
Vacchio, M.S., Ashwell, J.D., and King, L.B. (1998). A positive role for thyums-derived steroids in formation
of the T-cell repertoire. Ann. NY Acad. Sci. 840, 317-337.
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Ciencia uanl / vol. IV, no. 2, abril-junio 2001. Diana Caballero Hernández, Reyes S. Tamez Guerra, Cristina Rodríguez Padilla,
Patricia Tamez Guerra, Richard J. Weber, Ricardo Gómez Flores
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Sistema nervioso autónomo.
• Además del eje HHA, el sistema nervioso
autónomo (SNA) también puede regular al
sistema inmune.
• Se ha demostrado inervación simpática y neuropéptidos que se liberan en
los sitios de inflamación por los nervios periféricos, lo cual cumple una
función parácrina en la regulación de los procesos inflamatorios.15
• Las vías eferentes del SNA la constituyen dos divisiones principales
llamadas el sistema nervioso simpático (SNS) y el parasimpático (SNPS).
• Existe amplia evidencia de que los órganos linfoides y los leucocitos son
blanco del SNA.
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Sistema nervioso autónomo e inmune.
• Los compartimientos parenquimatosos de los tejidos linfoides están
inervados, lo que sugiere que el SNA regula las respuestas inmunes
directamente a través de contactos celulares con células del sistema inmune,
células del estroma y células accesorias.
• Dichos tejidos contienen fibras nerviosas aferentes (sensoriales) y
eferentes (autónomas).
• Estas conexiones permiten la regulación neural homeostática de las
respuestas inmunes adaptativas.16
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Sistema nervioso autónomo.
El principal centro de mediación y control
de las señales es el hipotálamo, el cual
manda impulsos a las neuronas eferentes
autónomas. De esta forma, el hipotálamo
influye en la función autónoma mediante
un mecanismo diferente al que emplea
para controlar la función de la pituitaria.
El impulso es nervioso.
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Sistema nervioso autónomo.
La presencia de receptores específicos en los linfocitos para una variedad
de neuropéptidos (incluyendo a la sustancia P, la somatostatina, el
péptido intestinal vasoactivo inmunoreactivo, y opioides) y catecolaminas
(adrenoceptores α1, α2, y β2), se ha demostrado mediante perfiles
farmacológicos y estudios de unión de ligandos.
+
la inmunidad humoral puede
mejorarse por la actividad de
las catecolaminas
+
IgM específica de antígeno por la
activación de los adrenoceptores
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Respuesta celular
Los agonistas de adrenoceptores-β
Proliferación de macrófagos, lindocitos.
Actividad de NK
Producción de citocinas por macrófagos
Expresión de ® para IL-2 en linfocitos
Adhesión linfocito-endotelio
-
Conclusión
La respuesta del sistema inmune a la activación simpática
(generalmente mediada a través de adrenoceptores-β2), es de
supresión con respecto a la respuesta inmune celular, y es
potenciadora en relación a la producción de anticuerpos o respuesta
inmune humoral.
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Sistema inmune
Eje hipófiso-adrenal
?
El sitio de acción de las citoquinas para inducir la liberación de CRH y AVP
es aún discutido.
Parece ser que éstas no actúan directamente a nivel del núcleo preóptico
del hipotálamo por su tamaño.
17-26 kDa
BHE
Actúan fuera de la barrera hemato-encefálica como la eminencia media y el
órgano vasculoso de la lámina terminal del tercer ventrículo.
Los astrocitos de esta región producirían prostaglandinas, que actuando
sobre neuronas sensibles, inducirían la emisión de una señal a las neuronas
productoras de CRH.
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Las prostaglandinas, pueden transferir las señales inflamatorias
periféricas a las neuronas hipotalámicas, lo cual puede inducir no sólo
la liberación de citocinas en el cerebro, sino también la activación del
eje HHA y del sistema simpático. 17,22,24,25,26,27,28
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Sistema inmune
Estrés
Un entendimiento más preciso de los efectos de alteraciones en
dichos sistemas que condicionan al organismo a ser más susceptible
a enfermedades, podría esclarecer el cómo las perturbaciones en un
sistema, tales como la estimulación neuroendocrina inducida por el
estrés, afectan al sistema inmune en el desarrollo de enfermedades
infecciosas, autoinmunes, inflamatorias y cáncer.
La definición molecular y anatómica de los múltiples niveles de
interacción de los sistemas inmune y neuroendocrino permitiría un
diseño más racional de drogas para tratar enfermedades infecciosas y
cáncer.
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Gracias por su atención
FIN
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