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INMUNORREGULADORES E
INMUNOSUPRESORES
Definición y objetivos
1)
2)
1)
Transplante
Enfermedad injerto-huesped
Enfermedades autoinmunes:
▪ Miastenia grave
Lupus eritematoso sistémico
Artritis reumatoide
Psoriasis
Colitis ulcerosa
Diabetes tipo I
Esclerosis múltiple
2
ESTRATEGIAS FARMACOTERÁPICAS
INMUNOSUPRESIÓN
TOLERANCIA
INMUNOESTIMULACIÓN
3
INMUNIDAD
Innata (no requiere exposición previa; amplio
espectro)
Fagocitosis (leucocitos y macrófagos)
Acidez gástrica y enzimas digestivas
Piel
Sangre (lisozima, complemento, linfocitos
citotóxicos naturales)
Adquirida (requiere exposición previa;
específica de antígeno)
4
Inmunidad adquirida celular y
humoral
Textbook of Medical Phisiology. Guyton & Hall. 9ª Edición 2006. Editorial: Elsevier Saunders
5
Exposición primaria y secundaria a
un antígeno
Secundaria
Primaria
6
Textbook of Medical Phisiology. Guyton & Hall. 9ª Edición 2006. Editorial: Elsevier Saunders
Estructura de un anticuerpo Ig G
Textbook of Medical Phisiology. Guyton & Hall. 9ª Edición 2006. Editorial: Elsevier Saunders
7
Activación del complemento
Textbook of Medical Phisiology. Guyton & Hall. 9ª Edición 2006. Editorial: Elsevier Saunders
8
Activación de la célula T
9
Textbook of Medical Phisiology. Guyton & Hall. 9ª Edición 2006. Editorial: Elsevier Saunders
Producción de anticuerpos:
Célula B
Textbook of Medical Phisiology. Guyton & Hall. 9ª Edición 2006. Editorial: Elsevier Saunders
10
Células T citotóxicas
Textbook of Medical Phisiology. Guyton & Hall. 9ª Edición 2006. Editorial: Elsevier Saunders
11
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
GLUCOCORTICOIDES
INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA
FÁRMACOS ANTIMETABÓLICOS Y
ANTIPROLIFERATIVOS
ANTICUERPOS
12
GLUCOCORTICOIDES
Prednisona, prednisolona
Transplantes
Enfermedades autoinmunes
Retraso del crecimiento en niños
Necrosis avascular del hueso
Osteopenia, osteoporosis
Cataratas
Hiperglucemia (diabetes)
Hipertensión
Glucocorticoides-ciclosporina, mitiga toxicidad
13
INHIBIDORES DE CALCINEURINA
ciclosporina CICLOSPORINA
PÉPTIDO CÍCLICO DE 11 AA
14
MECANISMO DE ACCIÓN
-NFAT: en núcleo induce IL-2, que aumenta el crecimiento y
diferenciación de
los linfocitos T.
15
FARMACOCINÉTICA DE LA CICLOSPORINA
IV
Oral: 20-50% biodisponibilidad
T1/2: 5-8 h
Medir niveles plasmáticos es obligatorio
Individualizar la dosis es necesario
Metabolismo hepático CYP3A
Interacciones: la rifampicina induce el
CYP3A, la eritromicina lo inhibe
¿Consecuencias?▪
16
TOXICIDAD DE LA CICLOSPORINA
Nefrotoxicidad: ajustar dosis y medir
niveles plasmáticos
Temblor
Hirsutismo
Hipertensión
Hiperlipidemia
Hiperplasia gingival
17
TACROLIMUS
Antibiótico macrólido
Niveles plasmáticos
Inhibe calcineurina
Nefrotoxicidad, neurotoxicidad
Oral e iv
(sinérgicas con ciclosporina) (esperar 24 h. antes de cambiar de
ciclosporina a tacrolimus)
18
FÁRMACOS ANTIPROLIFERATIVOS
Y ANTIMETABÓLICOS
SIROLIMUS
LACTOSA MACROCÍCLICA
19
SIROLIMUS: M de A
-Complejo con la inmunofilina FKBP-12
-No afecta la actividad de calcineurina
-Inhibe una proteína cinasa llamada mTOR (“mammalian target of rapamycin”)
-Inhibe la progresión del ciclo celular en la fase de transición G1-S
20
SIROLIMUS: farmacocinética
Absorción oral rápida (1h)
Alimentos
CYP3A4 (rifampicina)
T1/2: 62 h (1 dosis/día) (dosis de ataque 3
veces la de mantenimiento)
Aumento colesterol y triglicéridos
Supervisar función renal (más nefrotoxicidad
cuando se adiciona a ciclosporina; no es
nefrotóxico per se).
21
AZATIOPRINA
AZATHIOPRINE
-Derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina
-Inhibición síntesis de
proliferación linfocitaria
purinas,
y
de la
-Aplasia medular (leucopenia muy frecuente)
-Tiopurina metiltransferasa: genotipación
22
MICOFENOLATO MOFETILO
Ester del a. mecofenólico
Profármaco: da lugar a ácido mecofenólico
Inhibidor no competitivo reversible de la inosina monofosfato
dehidrogenasa, implicada en la síntesis de nucleótidos de
guanina
Inhibe la proliferación de linfocitos B y T
Buena absorción oral. Inhibición por antiácidos Al y Mg
T1/2 16 h
Leucopenia, diarrea, vómito
MYCOPHENOLATE MOFETIL
23
Otros fármacos antiproliferativos
y citotóxicos
Quimioterápicos anticancerosos
Metotrexato
Ciclofosfamida
Talidomida
Clorambucilo
24
ANTICUERPOS
Dirigidos contra antígenos de la superficie
de los linfocitos
Policlonales: sueros de caballo, conejo,
oveja, cabra, inyectados con la globulina
antitimocitos o antilinfocitos humanos
Monoclonales: hibridomas
25
- Ejemplo de anticuerpo policlonal inmunosupresor
Globulina antitimocito: Gamma globulina purificada
de suero de conejo inmunizado con timocitos
humanos
- Ejemplo de anticuerpo monoclonal inmunosupresor
Muromonab CD3
Anticuerpo monoclonal antiCD3: una proteína
trimérica adyacente al receptor T de linfocitos T
humanos
- Otros: antirreceptor IL-2 (anti-CD25): daclizumab y
basiliximab.
26
Inmunosupresión en
TRANSPLANTES
a)
b)
Inducción de la inmunosupresión con un anticuerpo
monoclonal o policlonal antilinfocítico combinado con
inmunosupresores
Mantenimiento de la inmunosupresión con
combinación de inmunosupresores:
Inhibidor de calcineurina (ciclosporina o tacrolimus)
más
Glucocorticoide
más
Antimetabolito (azatioprina o micofenolato sódico)
una
27
ANTI-TNFα
Infliximab
Etanercept
Artritis reumatoide
Colitis ulcerosa
Psoriasis
28
TOLERANCIA INMUNE
Riesgos de la inmunosupresión:
Infecciones oportunistas
Tumores secundarios
De ahí el ideal de lograr la tolerancia
inmunológica de forma sostenida: un estado
activo de no respuesta específica a los
antígenos extraños
Supone una curación
Sirolimus: tolerancia sin
Todavía en fase experimental.
inmunosupresión.
29
INMUNOESTIMULACIÓN
Levamisol (con 5-fluorouracilo) en cáncer de
colón. Estimulación de linfocitos B, T, monocitos
y macrófagos.
Talidomida
No en mujeres embarazadas
Eritema nodoso de la lepra
Disminuye los niveles circulantes de TNFα
Bacilo de Calmette-Guérin (BCG).
Inmunoestimulación en carcinoma de vejiga.
30
INTERFERONES como
inmunoestimuladores
α, β y γ
Antiviríasicos
Inmunomoduladores
Aumentan fagocitosis por macrófagos,
y citotoxicidad linfocitos T
Familia de proteínas: 15.000-27.000
daltons
Se secretan en respuesta a infecciones
viriásicas.
31
Indicaciones de los interferones
Alfa-2b
Tumores (leucemia de células pilosas,
melanoma maligno, linfoma folicular, sarcoma
de Kaposí en sida.
Hepatitis B y C (ribavirina)
Beta-1a
Esclerosis múltiple
Molesto síndrome pseudogripal
32
INMUNIZACIÓN
ACTIVA: Vacunas, infecciones, cáncer y
enfermedades autoinmunes (experimental).
Alzheimer (beta-amiloide)
PASIVA: inmunoglobulinas
33
ALGUNOS PREPARADOS DE INMUNOGLOBULINAS
Selected Immune Globulin Preparation
Tetanus immune globulin
BAYTET
HYPERTET
34
Pregunta de estudio 1
a.
b.
c.
d.
e.
Los siguientes grupos de fármacos son
inmunosupresores, señálelo.
Antimetabólicos y antiproliferativos
Inhibidores de la calcineurina
Bloqueantes de la síntesis de la pared
bacteriana
Anticuerpos antilinfocitos y antitimocitos
Glucocorticoides
35
Pregunta de estudio 2
a.
b.
c.
d.
e.
Los glucocorticoides se utilizan como
inmunosupresores en tratamientos
crónicos. Este uso conlleva la aparición de
los efectos tóxicos siguientes, excepto uno.
Señálelo.
Osteoporosis
Hipoglucemia
Cataratas
Hipertensión
Retraso del crecimiento en niños
36
Pregunta de estudio 3
La ciclosporina produce los siguientes efectos
tóxicos, excepto uno. Señálelo.
a.
b.
c.
d.
e.
Caída del cabello
Nefrotoxicidad
Hirsutismo
Hiperlipidemia
Hipertensión
37
Pregunta de estudio 4
En el transplante de órganos se sigue la pauta
inmunosupresora siguiente (señale la opción
incorrecta):
a.
b.
c.
d.
Inducción de la inmunosupresión con azatioprina
Inducción de la inmunosupresión con un anticuerpo
monoclonal antilinfocítico, combinado con otros
inmunosupresores.
Mantenimiento de la inmunosupresión con
ciclosporina, prednisona y azatioprina
Mantenimiento de la inmunosupresión con tacrolimus,
prednisona y micofenolato sódico
38
A un olmo seco
Al olmo viejo, hendido por el rayo
y en su mitad podrido,
con las lluvias de abril y el sol de
mayo,
algunas hojas verdes le han
salido.
¡El olmo centenario en la colina
que lame el Duero! Un musgo
amarillento
le mancha la corteza blanquecina
al tronco carcomido y polvoriento.
No será, cual los álamos cantores
que guardan el camino y la ribera,
habitado de pardos ruiseñores.
Ejercito de hormigas en hilera
va trepando por él, y en sus
entrañas urden sus telas grises
las arañas.
Antes que te derribe, olmo del
Duero, con su hacha el leñador, y
el carpintero
te convierta en melena de
campana, lanza de carro o yugo de
carreta; antes que rojo en el hogar,
mañana ardas de alguna mísera
caseta, al borde del camino;
antes que te descuaje un torbellino
Y tronche el soplo de las sierras
blancas;
Antes que el río hasta la mar te
empuje por valles y barrancas,
olmo, quiero anotar en mi cartera
la gracia de tu rama verdecida.
Mi corazón espera
también, hacia la luz y hacia la
vida,
otro milagro de la primavera.
39
Antonio Machado
Recuerden; ni un solo día sin
poesía.
Con la poesía comprenderán mejor
la angustia, la incertidumbre y el
dolor de sus pacientes.
40