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Daniela González Largo Enfrentamiento Paciente Parkinsoniano • Enfermedad de Parkinson (PD) • Parkinsonismos Atípicos o Parálisis supranuclear progresiva (PSP) o Degeneración corticobasal (DCB) o Atrofia multisistémica (AMS) • “Atípicos” Parkinsonismos Atípicos Parkinsonismos Genéticos • Nuevos parkinsonismos han emergido debido a avances en la genética • Pueden compartir algunas características clínicas con los fenotipos clásicos de PSP, DCB y AMS (imitadores) • En Parkinsonismos atípicos “clásicos” o Diagnóstico definitivo requiere confirmación patológica o Mal pronóstico o No hay tratamientos disponibles Algunas condiciones genéticas pueden diagnosticarse in vivo mediante pruebas genéticas y posibilidades terapeuticas Sospecha Parkinsonismos “Like” • Ciertas características clínicas • Antecedentes familiares • Edad más temprana de inicio Dificultades Diagnóstico Diferencial • Pacientes con diagnóstico histopatológico se presentan fenotípicamente no “puros” • Errores diagnósticos frecuentes con Demencia por cuerpos de Lewy, Demencia Frontotemporal y Enfermedad de Alzheimer • Parkinsonismos secundarios a enfermedades vasculares, infecciosas, inducida por fármacos, enfermedades autoinmunes y trastornos paraneoplásicos deben descartarse previamente Características Subgrupos PSP-símil • Parkinsonismo • Alteraciones oculomotoras tempranas • Inestabilidad postural precoz con caídas • Deterioro frontal precoz DCB-símil • Parkinsonismo asimétrico • Signos corticales: o Apraxia, o Mano alienada o Mioclonías corticales o Pérdida sensorial cortical AMS-símil • Parkinsonismo y disfunción autonómica precoz o • Parkinsonismo y síndrome cerebeloso PSP-símil Genéticas • Neurodegenerativas o Degeneración Frontotemporal o Síndrome de Perry o Síndrome Kufor-Rakeb • Neurometabólicas o Niemann-Pick C o Enfermedad de Gaucher o Trastornos Mitocondriales • Priónicas PSP-símil Neurodegenerativas • Degeneración Frontotempral • Variante de comportamiento ( bvFTD ) • Heredadas en un patrón dominante en gen de proteina tau y de progranulina (TDP-43) • Estudios para secuenciación para tau asociada a microtúbulos ( MAPT ) y progranulina ( PGRN ) o niveles plasmáticos progranulina • Mutaciones MAPT: o 3ra al 5ta década, media 40 años, (25-65 años) o Historia familiar positiva de parkinsonismo o demencia (penetración casi del 100%) o Deterioro de la memoria episódica y demencia semántica o Problemas conductuales suelen preceder a los signos clásicos de PSP (20%) o RM: PSP muestra atrofia mesencéfalo y diencéfalo y MAPT pueden mostrar una atrofia frontotemporal simétrica o DaTSCAN es anormal en ambos y escasa respuesta a levodopa PSP-símil Neurodegenerativas • Degeneración Frontotempral • Mutaciones PGRN o La edad media de inicio 60 años (35-83 años ) o Penetrancia del 90 % a la edad de 70 años (antecedente no siempre presente) y esporádico en 3% de DFT o Disfunción frontal mucho antes del cuadro PSP-símil o Parálisis supranuclear de la mirada o Afectación del lóbulo parietal (discalculia , apraxia o Alucinaciones (25 %) o RM atrofia frontotemporoparietal asimétrica • Mutación del gen C9ORF72 (TDP-43) síndrome de superposición esclerosis lateral amiotrófica-DFT o Se inician como PSP en el 35% signos compromiso neurona motora superior o inferior o Presencia de alucinaciones PSP-símil Neurodegenerativas • Sindrome de Perry Autosómico dominante infrecuente Mutaciones en el gen dynactin ( DCTN1 ) con inclusionesTDP- 43 Edad de inicio 30 a 61 años (media 45 años) Penetrancia es cercana al 50 % Fenotipo incluye parkinsonismo con diferentes combinaciones de hipoventilación central , pérdida de peso extrema y síntomas psiquiátricos como atimormia (aquinesia síquica), apatía y alucinaciones o Respuesta a la L -dopa varía desde ninguna respuesta a la mejora y el desarrollo significativo de las fluctuaciones motoras y discinesias o Historia familiar puede ser positivo para los signos de hipoventilación central, muerte súbita durante el sueño en " no afectados ” o RM y DaTSCAN es anormal tanto en el síndrome de Perry y PSP o o o o o PSP-símil Neurodegenerativas • Síndrome Kufor-Rakeb o Autosómico recesivo raro o Mutaciones en el gen ATP13A2 , que codifica una ATPasa lisosomal 5 de tipo P (PARK9) o El gen se identificó en una familia de Chile o Inicio juvenil (12-29 años) o Parkinsonismo, paralisis mirada vertical, disfunción cognitiva ( demencia y alucinaciones visuales) o Además signos piramidales, espasmos distónicos oculógiras y mini- mioclono facial-fauces-dedos o Parkinsonismo sensible a L- dopa (con fluctuaciones y discinesias ) o RM: T2 ponderado: acumulación de hierro cerebral PSP-símil Neurometabólicas • Niemann-Pick C (mutaciones genes NPC ) o Trastorno autosómica recesivo del almacenamiento de lípidos lisosomal, caracterizada por la acumulación de colesterol no esterificado y glicolípidos en el sistema endosomal/lisosomal. o Es raro que se presente en adultos, segunda a tercera décadas en la mayoría de los pacientes ( hasta 54 años) o Se pueden presentar de forma muy variada, paralisis mirada vertical (75%), ataxia cerebelosa, disartria, disfagia, disfunción cognitiva y síntomas psiquiátricos. o Signos y síntomas viscerales incluyen esplenomegalia ( 54 %) con o sin hepatomegalia o RM puede mostrar atrofia mesencéfalo. DaTSCAN no se han realizado o Diagnóstico es hecho por tinción con filipina de fibroblastos de piel cultivados , con la posterior confirmación del diagnóstico realizado por análisis de mutaciones del NPC1 (la mayoría) y los genes NPC2 o Miglustat es el único tratamiento aprobado, mejor resultado si es dado precoz PSP-símil Neurometabólicas • Enfermedad de Gaucher (mutación del gen glucocerebrosidasa GBA ) o Enfermedad de depósito lisosomal autosómica recesiva causada por mutaciones en el que conduce a la deficiencia de la enzima b glucosidasa o Se divide en 3 tipos: Gaucher 1 y 3 da parkinsonismo del adulto (3 y 5 década) o Pacientes suelen tener movimientos sacádicos lentos y aumento de latencia de mirada horizontal (habitual DCB). Algunos con lentitud prominente de las sacadas verticales y disfunción cognitiva similar a PSP. o Otras características neurológicas como caída de la cabeza ( 55 %) , ataxia ( 20 % ), convulsiones (16%) y la espasticidad ( 15 % ) o Síntomas sistémicas como la esplenomegalia , hepatomegalia, dolor óseo, anemia y trombocitopenia o Estado heterocigoto es el factor de riesgo genético más fuerte para la enfermedad de Parkinson esporádica ( 4 % a 5 %) o Diagnóstico: medición de la actividad de GBA en los leucocitos ( baja) y citotriosidasa en plasma ( alto) y lpruebas posteriores del gen de GBA o Patología muestra cuerpos de Lewy tronco cerebral y " células de Gaucher “ o Terapia enzimática de sustitución ( alglucerasa , imiglucerasa ) y terapia de reducción de sustrato con miglustat PSP-símil Neurometabólicas • Trastornos Mitocondriales o Mutaciones específicas (microdeleciones y deleciones) y también mutaciones polimerasa - gamma ( POLG ) heredadas en el modo dominante o Pacientes PSP- símil (parkinsonismo, parálisis mirada vertical y disfunción cognitiva precoz) alrededor de los 60 años o Sordera, ataxia y signos de neurona motora inferior o Ptosis y oftalmoplejía infranuclear, migraña y epilepsia o Excelente respuesta a la L- dopa PSP-símil Priónicas • Enfermedad de Creutzfeldt- Jakob Genética (mutaciones del gen de la proteína prionica PRNP) o Inicio entre 5 y 7 década o Parálisis mirada vertical, " apariencia facial preocupada " inestabilidad postural, rigidez axial y la demencia frontal (mutación E200K) o Rapidez de la evolución, signos cerebelosos, espasticidad, y mioclonías sensible a estímulo o RM hiperintensidades bilaterales en putamen y caudado en T2 y FLAIR, y DWI o Proteína14-3-3 y EEG con patrones periódicos (puede ser normal inicialmente) DCB-símil Genéticas • Neurodegenerativas o DFT o Alzheimer • Neurometabólicas o Xantmatosis Cerebrotendinea o Enfermedad de Gaucher • Priónicas DCB-símil Neurodegenerativas DFT (mutaciones PGRN y C9ORF72) • • • PGRN: DCB fenotipo frecuente y afasia puede preceder síntomas o RM atrofia cortical asimétrica en ambos, incluyendo lóbulo parietal. C9ORF72: parkinsonismo con características variables parecidas a DCB. La presencia de células del asta anterior características y alucinaciones Mutaciones Fusionado-en-sarcoma (FUS) pueden causar síndromes de superposición ELA-parkinsonismo DCB-símil Neurodegenerativas • Alzheimer (mutaciones Preseniles PSEN-1y APP) o Síntomas DCB en pacientes con EA esporádica o El aumento de la latencia sacádicos en ambas, parkinsonismo con mioclonías, distonía, apraxia y la demencia frontal o Edad anterior en el inicio y mioclonías es más sugerente de EA, no hay asimetría tan marcada o Pueden haber convulsiones, raro en DCB vez se producen en CBD DCB-símil Neurometabólicas • Xantomatosis Cerebrotendinea (mutación CYP27A1) o Raro error innato del metabolismo causado por mutaciones en el gen CYP27A1 o Acumulación de colestanol , un compuesto tóxico , en el cerebro y otros tejidos o Edad media de aparición 40 años o Parkinsonismo (20%) asimétrico, apraxia, y distonía o Síntomas cognitivos (93%), signos piramidales (93%), signos cerebelosos (53 %) y el 27% había caídas o Mejora con L- dopa fue frecuente ( 91 %) pero modesto efecto o Signos sistémicos importantes: catarata juvenil ( 93 %), los xantomas tendinosos (87%), la osteopenia y la aterosclerosis temprana. El engrosamiento de la cola de caballo o RM cerebral muestra atrofia cerebelosa (100 %) y cambios señal núcleos dentados ( 80 %) o DaTSCAN es anormal en xantomatosis cerebrotendinosa y en la mayoría DCB o Diagnóstico: colestanol plasmática elevada y pruebas genéticas o Tratamiento con ácido quenodesoxicólico y los inhibidores: inhibidores de la HMG - CoA reductasa y la 3 - hidroxi - 3 - metil - glutaril - coenzima A. Normaliza hallazgos bioquímicos, mejora características clínicas y retrasa la progresión (contradictorio) DCB-símil Neurometabólicas • Enfermedad de Gaucher o Casos DCB simil descrito: síndrome asimétrica, acinético rígido, distonía de extremidades, apraxia y levitación de extremidades, con cambios cognitivos y de comportamiento con ledad de inicio de 60 años o También como demencia, parkinsonismo, mioclonías, lentitud de movimientos sacádicos horizontales, pero sin apraxia extremidades. DCB-símil Priónicas • Priónicas o DCB-símil en 1 familia irlandesa con CJDg con gran variabilidad fenotípica que se encontró que tenía una mutación en el codón 117 del gen PRNP AMS-símil Genéticas • Neurodegenerativas o Síndrome X-Frágil o Ataxias Espinocerebelosas • Neurometabólicas • Priónicas AMS-símil Neurodegenerativas • Síndrome X-Frágil (Retraso Mental Gene1 con premutación carriers con X Frágil) o Síndrome de temblor - ataxia X frágil ( FXTAS ) es un inicio tardío ( > 50 años de edad ) premutación CGG con expansión ( 55 a 200 repeticiones) o La penetrancia de FXTAS en portadoras de sexo masculino mayores de 50 años es del 40% o Mujeres portadoras con poca frecuencia desarrollan FXTAS . El diagnóstico puede realizarse mediante pruebas genéticas o La autopsia revela inclusiones intranucleares en las neuronas y los astrocitos y la materia blanca distrófica . o El fenotipo típico consiste en la combinación de temblor de intención y ataxia , con parkinsonismo , disfunción autonómica , deterioro cognitivo , características psiquiátricos y neuropatía periférica o Una historia familiar de retraso mental o insuficiencia ovárica prematura o RM mayor intensidad de la señal en los pedúnculos cerebelosos. El borde putaminal característica se describe en el MSA no se ha descrito en FXTAS o DaTSCAN en FTXAS puede ser normal o anormal AMS-símil Neurodegenerativas • Ataxias Espinocerebelosas o SCA3 (enfermedad de Machado -Joseph ) es la causa más frecuente de herencia autosómica dominante heredado ataxia cerebelosa o La edad de inicio varía entre 5 y 75 años , e inversamente correlacionada con la longitud de repetición CAG o Ataxia cerebelosa , parkinsonismo y sólo la disfunción cognitiva leve, puede haber disfunción autonómica estar presente o Oftalmoplejía ( 56 %) y neuropatía periférica o RM contracción moderada del vermis cerebeloso y hemisferios y atrofia pontina en ambas o DaTSCAN es anormal en ambas o SCA6 con parkinsonismo, con fenotipo más leve y sin disfunción autonómica Aproximación Diagnóstica • Enfoque de diagnóstico de 4 pasos a un paciente que se presenta con " atípica " parkinsonismo atípico. • Edad de inicio es crucial • En segundo lugar, el ritmo de progresión • El tercer paso sería una historia familiar detallada • Carácterísticas atípicas • • • • Después de haber reducido los posibles diagnósticos diferenciales por edad de inicio, ritmo de progresión , y la historia familiar , el cuarto paso crucial es buscar las características clínicas asociadas que apuntarán hacia el diagnóstico mutaciones particulares . Examen neurológico cuidadoso es importante para recoger las señales que son "atípicas " para PSP , CBD , y MSA , y dictará los posibles diagnósticos alternativos. Las características clínicas de la PSP , CBD , y MSA están bien descritos , ya pesar de los diferentes fenotipos se han descrito recientemente para estos trastornos , todavía hay algunas señales de que nunca están presentes , por ejemplo la ataxia , a diferencia de la inestabilidad postural, no es de el espectro fenotípico de PSP y el CDB , así un fenotipo PSP o CBD , con ataxia adicional, debe plantear la sospecha de otros trastornos ; o un paciente que se presenta con un aspecto similar imagen de PSP , pero con PEC horizontal prominente y temprana podría tener SCA2 o la enfermedad de Gaucher . Del mismo modo, temprano y prominente disfunción cognitiva o espasticidad severa sería muy inusual en MSA , y deben hacer sospechar de otros trastornos . Por otra parte , las características sistémicas son útiles cuando se sospecha un trastorno neurometabólica , e incluso pueden determinar el diagnóstico , como en xantomatosis cerebrotendinosa , cuando xantomas tendinosos están presentes. Se necesita esta detallada caracterización fenotípica antes de investigaciones específicas o se solicita la prueba genética . Obviamente , este algoritmo es una guía clínica y debe ser seguido más o menos , y no en términos absolutos y no cubre todo el espectro fenotípico de parkinsonismo atípico en trastornos genéticos. Sin embargo , dado que la lista de enfermedades genéticas que causan parkinsonismo atípico está en constante aumento , guías fenotípicas tales como que hemos presentado son importantes para reducir el número de posibles diagnósticos y , investigaciones innecesarias , piezas que requieren mucho tiempo , y de imagen caro moleculares y genéticos. conclusión Aquí hemos considerado trastornos genéticos que pueden cursar con un fenotipo similar a PSP , CBD -como, o MSA -como y hemos proporcionado pistas sobre que características ayudarán a los médicos a sospechar un trastorno genético subyacente en estos pacientes. La lista de enfermedades genéticas que causan PSP , CBD , y MSA parecidos es cada vez mayor ; Por lo tanto , los algoritmos de diagnóstico son importantes para ayudar a identificar correctamente a estos pacientes . El correcto diagnóstico diferencial es importante para el pronóstico y el tratamiento, y para la investigación futura en estos trastornos.