Download Introducción a los antibióticos.

INTRODUCCIÓN A LOS
ANTIMICROBIANOS
(ANTIBIÓTICOS).
PENICILINAS.
CONCEPTO DE ANTIBIÓTICO
Un antibiótico, en el sentido estricto de la palabra,
es una sustancia producida por alguna especie de
microorganismo (bacterias, hongos) que inhiben la
proliferación de otros microorganismos y/o le
causan la destrucción y muerte a los mismos.
No obstante esta definición, hoy en día el término
se ha ampliado mucho más e incluye muchas
sustancias sintéticas, semisintéticas y algunos
quimioterápicos con acciones semejentes.
Aquellas sustancias antibióticas que tienen acción
sobre bacterias se las denomina también
antibacterianos; las que ejercen su acción sobre
hongos se denominan antimicóticos y si actúan
sobre virus se denominan antivirales.
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS
EN GRUPOS SEGÚN SU MECANISMO DE
ACCIÓN
1.- Compuestos que inhiben la síntesis de la pared
bacteriana:
a) Penicilinas y cefalosporinas (b-lactámicos).
b) Vancomicina, fosfocina, bacitracina,
cicloserina; antimicóticos imidazólicos
(miconazol, ketoconazol, clotrimazol).
2.- Compuestos que modifican la permeabilidad de
la membrana bacteriana, permitiendo la salida
de metabolitos imprescindibles para la vida de
la bacteria:
a) Polimixina y colistimetatos
b) Antimicóticos poliénicos (nistatina,
anfotericina)
3.- Compuestos que actúan afectando de
manera reversible la síntesis de proteínas a
nivel de fracciones ribosomales 30S o 50S,
ejerciendo acción bacteriostática:
Cloranfenicol, tetraciclinas, macrólidos,
clindamicina.
4.- Compuestos que actúan selectivamente a
nivel de unidades 30S ribosomales afectando
irreversiblemente la síntesis de proteínas
vitales bacterianas, provocando su muerte
(acción bactericida):
Ej: aminoglucósidos.
5.- Compuestos que afectan el metabolismo de
los ácidos nucléicos:
Ej: Rifampicina (bloqueo de RNA polimerasa),
quinolonas (bloqueo de RNA girasa).
6.- Compuestos que actúan como
antimetabolitos que bloquean fases muy
específicas del metabolismo bacteirano:
Trimetoprim y sulfonamidas.
7.- Compuestos análogos de ácidos
nucléicos que bloquean enzimas virales
esenciales para la réplica del DNA viral:
Zidovudina, acilovir, vidarabina,
ganciclovir.
PENICILINAS
Las penicilinas junto con las cefalosporinas
pertenecen al grupo de los antibióticos b-lactámicos,
que actúan inhibiendo la síntesis de la pared
bacteriana.
Fue descubierta en 1928 por Alexander Fleming,
microbiólogo que estudiaba unos cultivos de una cepa
de estafilococos en su laboratorio del Saint Mary´s
Hospital de Londres, observando que se habían
contaminado con un hongo, que lisaba las colonias.
El hongo que contaminó el cultivo de estafilococos
que Fleming estudiaba era el Penicillium, y él
dedujo que alguna sustancia que este producía era
letal para los estafilococos, barriendo con ellos en
áreas extensas redondeadas de la placa del cultivo;
le llamó Penicilina a esa sustancia, la cual pudo
comprobar después que también era nociva para
otras cepas de estafilococos y de muchas de
estreptococos también.
En 1938, diez años mas tarde de su
descubrimiento, se obtuvo penicilina por
primera vez como compuesto terapéutico
por un grupo de científicos de la Universidad
de Oxford (RU) y comenzó a utilizarse en
animales de experimentación infectados por
estafilococos y estreptococos con éxito
rotundo en 1940. Al siguiente año, 1941, ya
empezó a utilizarse experimentalmente en
pacientes en Oxford, obteniéndose
magníficos resultados.
En 1942 comienzan las investigaciones en la
Universidad de Yale (USA) y también tienen
éxito con los pacientes en los que se utilizó.
En 1943 comienza a utilizarse en forma
masiva por el ejercito norteamericano en los
heridos de guerra infectados durante la
Segunda Guerra Mundial.
Las penicilinas tienen en su estructura química
un anillo b-lactámico (que también está presente
en las cefalosporinas), unido a otro anillo
tiazolidínico, lo que constituye el ácido 6aminopenicilánico; a partir del grupo amino de
ese ácido, hoy en día se pueden adicionar, en el
laboratorio distintos radicales (rectángulo azul
del a fig.), que dan lugar a las distintas
variedades de penicilinas semisintéticas creadas
por el hombre.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS PENICILINAS
Como todos los antibióticos b-lactámicos, incluyendo a
las cefalosporinas, las penicilinas actúan inhibiendo la
síntesis de la pared bacteriana, lo que provoca
destrucción de la misma con muerte de la bacteria.
Para comprender a cabalidad este mecanismo
debemos conocer la estructura de la pared bacteriana.
La pared bacteriana que es básica para la subsistencia
de estos micoorganismos, está constituida en aquellas
bacterias Gram + por numerosas capas de un
heteropolímero de peptidoglucano, formado por unos
50-100 cordones lineales de dos aminoazúcares, el ac.
N-acetilmurámico y la N-acetilglucosamina,
alternantes y unidos de forma entrecruzada por
cadenas polipeptídicas.
Esta pared bacteriana está por fuera de la membrana
celular bacteriana, que tiene una estructura similar a
la de la célula animal (ver fig.).
ESTRUCTURA DE LA PARED
BACTERIANA EN UN GRAM +
GRAM POSITIVO
PBP
GRAM
NEGATIVO
PBP
En las bacterias Gram - existen dos membranas, una
externa y otra externa, constituida por fosfolípidos como
las de las células eucariotas. Sólo tienen una capa
monomolecular de grosor, formada por peptidoglucanos
entre las dos membranas. Tanto las Gram + como las Gram
- tienen en su membrana interna unos complejos
enzimáticos denominados PBP (Penicillin Binding Protein) o
proteínal fijadoras de penicilina. En las Gram+ las PBP
contienen enzimas transpeptidasas que sintetizan los
polipeptidos que unen las unidades de ac. Nacetilmurámico y N-acetilglucosamina.
Las penicilinas atraviesan bien la capa de
peptidoglucanos de la pared externa de las
bacterias Gram+ y se fijan a las PBP de la
membrana, bloqueando la enzima transpeptidasa
de ese complejo, interrumpiéndose así la síntesis
de polipéptidos que unen entre sí a las unidades
de glucanos, desmoronándose entonces la pared
bacterina con la consiguiente muerte de la
bacteria (efecto bactericida).
De manera general, las penicilinas, son activas
contra gérmenes Gram+ y menos sobre Gram - ya
que estos últimos por tener dos membranas
constituidas por fosfolípidos no permiten el paso
fácil de las penicilinas hasta las PBP ubicadas en
la membrana interna, no obstante algunas
penicilinas de más amplio espectro difunden más
fácilmente através de algunas proteínas (porinas)
de canal en la membrana externa de las Gram -,
pudiendo alcanzar las PBP.
Muchas bacterias Gram - producen
también enzimas b-lactamasas
(penicilinasas) que destruyen el anillo blactámico de las penicilinas y
cefalosporinas inutilizando al antibiótico
por lo que se hacen resistentes. Dichas
enzimas se encuentran a nivel del
espacio periplásmico entre las
membranas externa e interna.
CLASIFICACIÓN DE LAS PENICILINAS Y
PROPIEDEDES FARMACOLÓGICAS
PENICILINAS G y V:
Tanto la penicilina G (bencilpenicilina) como la V
(fenoximetilpenicilina) son fuertemente activas contra
cepas sensibles de cocos Gram+, pero se hidrolizan
fácilmente por la penicilinasa, por lo que no son útiles
para infecciones por estafilococos dorados (aureus).
La penicilina G es también muy activa contra muchas
especies de estreptococos, excepto los enterococos.
Hoy día han aparecido muchas cepas resistentes de
neumococos (estreptococo pneumoniae). De igual
manera muchas cepas de gonococos y meningococos
que antes eran sensibles a la penicilina se han
tornado resistentes.
Otros gérmenes sensibles son: Corynebacterium
diphteriae, Clostridium, Treponema pallidum, Borrelia
burgdorferi.
La penicilina G la encontramos fundamentalmente
como:
.- Penicilina G-procaína, para uso inyectable por vía IM
(dosis media: 500 000- 1000 000 UI c/12h). La
asociación con el anestésico procaína permite una
liberación más lenta.
.- Penicilina G sódica o potásica: también conocida
como penicilina cristalina por formar cristales
fácilmente hidrosolubles, es especial para
administración EV, aunque puede utilizarse por vía IM
(Dosis media: 500 000-1000 000 UI EV o IM c/6h).
.- Penicilina G Benzatínica: asociada a la
dibenciletilenodiamina, forma un compuesto de
liberación muy lenta que permite concentraciones
bajas circulantes por 29 a 30 días. Se utiliza por vía IM.
Las penicilinas se distribuyen uniformemente en casi
todos los tejidos excepto en el sistema nervioso,
próstata y humor acuoso; pero en caso de inflamación
meníngea puede atravesar la BHE.
La eliminación de todas las penicilinas es por vía renal,
un 10% por filtración glomerular y el 90% por secreción
tubular sin biotransformación.
La penicilina V (fenoximetilpenicilina) tiene como única
ventaja el ser muy estable en el ph ácido del estómago,
pudiéndose absorber por vía gastrointestinal, aunque no
alcanza concentraciones muy altas.
Se utiliza sólo en preparados orales para infecciones
leves por gérmenes sensibles en comprimidos y en
suspensión oral.
PENICILINAS RESISTENTES A LAS PENICILINASAS:
.- Meticilina: muy activa contra los eestafilococos
productores de penicilinasa; actualmente no se usa por
ser muy tóxica.
.- Oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina, nafcilina: se usan
básicamente contra cepas de estafilococos productores
de penicilinasa, ya que aunque tienen cierta acción
sobre los gérmenes que ataca la penicilina G, son
mucho menos activas en esas infecciones. Se utilizan
por vía oral y ev.
AMINOPENICILINAS (PENICILINAS DE
ESPECTRO EXTENDIDO).
.- Ampicilina y amoxicilina: Tienen mas o
menos una acción similar sobre los
gérmenes Gram+ que ataca la penicilina G,
aunque con menos alcance, pero tienen un
espectro extendido sobre un buen grupo de
Gram - que no son alcanzados por la
penicilina G.
Por ejemplo, la ampicillina es muy activa
contra el hemophylus influenzae y contra
cepas de E. coli, también sobre cepas de
meningococos, P. mirabilis, N. gonorrhoeae y
enterococos aunque ya han aparecido cepas
resistentes también.
La amoxicilina tiene mas o menos el mismo
espectro de acción que la ampicilina, siendo
su absorción más rápida y más completa.
PENICILINAS ANTIPSEUDOMONAS
(CARBOXIPENICILINAS):
.- Carbenicilina, ticarcilina y
piperacilina: Son muy eficaces
contra los gérmenes de
superinfección Pseudomona y
algunos Proteus. La piperacilina es
activa contra algunas cepas de
Klebsiella
INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
Las beta-lactamasas que producen muchas
bacterias hidrolizan el anillo beta-lactámico de
los antibióticos que lo poseen en su estructura,
inactivándolo.
Los inhibidores de las beta-lactamasas como el
sulbactam, tazobactam y el ácido clavulánico,
poseen en su estructura un anillo beta-lactámico
también, pero no tienen actividad antibacteriana.
Sin embargo, por tener esta característica
estructural, atraen a las beta-lactamasas
uniéndose a ellas e inactivándolas, por lo que
ejercen protección sobre los antibióticos betalactámicos que son sustratos de esas enzimas
bacterianas.
Estas sustancias se formulan en preparados,
asociados con amoxicilina, y aumentan el
espectro de acción de este antibiótico.
OTROS ANTIBACTERIANOS QUE AFECTAN LA
PARED CELULAR
Vancomicina:
Es activa contra microorganismos resistentes contra muchos
antibióticos, como lo son algunas cepas de estafilococos. No
obstante eso, hoy en día se han reportado resistencias de muchas
bacterias que antes eran sensibles a este antibiótico. Por ello debe
restringirse su uso sólo para infecciones por gérmenes gram
positivos resistentes a antibióticos de estructura beta-lactámica, o
para pacientes que tengan alergia comprobada para los betalactámicos. También es útil para el tratamiento de la colitis por
disbacteriosis inducida por el tratamiento con otros antibióticos,
como la ocasionada por clostridiun difficile. Otros usos son en la
profilaxis de infecciones en pacientes con prótesis valvulares y
también en pacientes odontológicos. Asociada con
aminoglicósidos (como la gentamicina) es muy útil en el
tratamiento de la endocarditis bacteriana subaguda ocasionada
por enterococos.
MECANISMO DE ACCIÓN:
LA vancomicina inhibe la síntesis de fosfolípidos de la membrana
bacterian y también la polimerización de los péptidos de glicanos
de la pared bacteriana, pero en un sitio diferente al de la acción de
los eta-lactámicos.
FARMACOCINÉTICA:
En infecciones sistémicas se utiliza en infusiones
endovenosas, lentamente.
Como no se absorbe por vía oral, sólo se utiliza por esa
vía cuando existe una colitis por disbacteriosis por
clostridium difficile.
También se puede utilizar en el tratamiento de
meningitis bacterianas a gérmenes sensibles, pues la
inflamación de la BHE, que existe en estas infecciones
del SNC, al alterar la estructura de la misma, la hace
permeable a este antibiótico.
Sufre mínima biotransformación, excretándose en más
de un 90% por filtración glomerular.
EFECTOS ADVERSOS:
Puede producir shock con enrojecimiento por
vasodilatción, debido a que puede inducir liberación de
histamina si se administra rápido. También suele
producir fiebre por flebitis y enrojecimiento en el sitio
de la inyección.
Bacitracina:
Son una mezcla de polipéptidos que inhibe la
síntesis de la pared bacteriana, muy activa
contra un gran número de microorganismos
gram positivos.
Se utiliza sólo en cremas de aplicación
tópica por ser potencialmente nefrotóxica
OTROS ANTIBIÓTICOS
BETALACTÁMICOS
CARBAPENEMS
Son antibióticos betalactámicos
sintéticos que difieren de las
penicilinas en que el átomo de
Atomo de C
azufre del anillo tiazolidínico esta
en posición
1 del anillo
sustituido por un átomo de carbono,
tiazolidínico
de ahí el nombre de carbapenems.
Entre ellos tenemos:
.- imipenem /cilastatina
.- meropenem
.- ertopenem
.- doripenem
.- panipenem /betamipron
IMIPENEM
Resiste la hidrólisis de un gran número de beta-lactamasas. Es
activo contra un gran número de microorganismos gram
positivos y gram negativos, productores de penicilinasas,
anaerobios y varias cepas de Pseudomonas aeruginosas. Se
administra en preparados imipenem/cilastatina; este último es
un inhibidor de la enzima tubular renal dihidropeptidasa I que lo
desdobla en un producto nefrotóxico.
FARMACOCINÉTICA:
Se administra por vía EV. Se distribuye bien por
todos los tejidos inclusive, atraviesa la BHE
cuando esta está inflamada por una meningitis. Se
elimina por filtración glomerular. Se bitransforma
en el riñón por la dihidropeptidasa I de los túbulos
proximales. Acompañado de la cilastatina se
bloquea dicha enzima, como ya se refirió, y se
evita la formación de un compuesto
potencialmente neurotóxico y además esto lo
hace útil para tratar infecciones renales.
EFECTOS ADVERSOS:
Náuseas, vómitos y diarreas. A veces neutropenia
y eosinofilia. Concentraciones altas pueden
ocasionar convulsiones.