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FARMES Y BIOLOGICOS FARMES • • • • Detienen la evolución de la enfermedad Objetivo-alcanzar la remisión Acción lenta Previenen la destrucción ósea y la pérdida del espacio articular Elección • • • • • • • Enfermedad Eficacia Efectos adversos Costo Posología Contraindicaciones Disponibilidad Administración • • • • Combinada Sostenida Corticoesteroides AINES FARMES Nombre genérico Nombre comercial • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Sulfato de hidroxicloroquina Sulfasalazina Leflunomida Metotrexato Auranofin (oro oral) Azatioprina Clorambucil Ciclofosfamida Ciclosporina Tiomalato sódico de oro Minociclina Plaquenil Azulfidine Arava Reumatrex,Trexall Ridaura Imuran, Azasan Leukeran Citoxan Neoral Miocrisina Minocin (no autorizado FDA) Combinaciones • MTX-Hidroxicloroquina • MTX-Sulfazalacina • MTX-Biológico (remisión en el 40% de los pacientes) • MTX- otro biológico Hidroxicloroquina • • • • Extensa acumulación en los tejidos Grandes volúmenes de distribución Vida media muy prolongada Requiere de 3 a 4 meses para alcanzar concentraciones plasmáticas • AR, LES Hidroxicloroquina • • • • • • Efectos inmunomoduladores Inhibe la proliferación de linfocitos Inhibe enzimas lisosomales Inhibe IL1 Disminuye la quimiotaxis Dosis: 7.5 mg/kg/ día (400mg/dia) Hidroxicloroquina • Contraindicado en psoriasis y def de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa Efectos secundarios: • rash cutáneo, indigestión, retinopatía, alteraciones vasculares Sulfasalazina • Actividad antiinflamatoria (intestinal), inmunosupresora y antibacteriana • Retrasa el desarrollo de erosiones óseas • Colitis ulcerosa • Inhibe producción de Leucotrienos y PGD, IL1, migración de PMN • Disminuya la respuesta de los linfocitos • Inhibe la angiogenesis Efectos adversos : • Anorexia, náuseas, vómitos, cefaleas, oligospermia, rash, prurito, fiebre, agranulositosis • Hipersensibilidad a los salicilatos Posología 1ª semana: 0,5mg por la noche (con alimentos) 2ª semana: 0,5mg / 12 horas 3ª semana: 0,5mg (mañana), y 1g (noche) 4ª semana, y siguientes: 1g 12 horas (mañana y noche) El beneficio terapéutico entre la 4ª y 12ª semana. Metrotrexato • Inhibe a la dihidrofolato reductasa • Inhibe síntesis de DNA • 7.5 -20 mg por semana Efectos adversos • Hepatoxicidad • Anemia • Neutropenia • Alopecia • Vomitos Leflunomida • Inhibe la síntesis de pirimidinas • Bloquea a la enzima dihidroorotato deshidrogenasa • 100mg/día V.O 3 días, continuar con 10/20 mg/día • Leucopenia, alergias, cefalea, nauseas, diarrea, vomito, hepatotoxicidad, eritema etc Aziatropina • Análogo de las purinas • 100mg a 200 mg por día Efectos adversos • Supresión medula ósea • Infecciones • Alopecia Ciclofosfamida • Metaboliza en higado y rinon • Vida media de 2 a 10hrs • 50-150mg/dia • LES, AR y vasculitis sistémica severa Efectos adversos • Cistitis hemorrágica • Inmunosupresión • Supresión de la función gonadal • ↑ de la incidencia de linfoma Ciclosporina • Inmunomodulador • Bloquea la síntesis y liberación de IL1 de los monocitos y IL2 de las cel T • Absorción lenta y ↓ con el alimento • Metaboliza en hígado • ↓ la función renal • Hipertensión • 5-7mg/kg/día Biológicos • Tienen una estructura molecular compleja y de gran peso molecular • Son homólogos a las proteínas humanas • Se han desarrollado gracias al mayor entendimiento de los procesos biológicos de la inflamación y daño a las articulaciones • Respuesta rápida (2 semanas) Biologicos • Inducir la síntesis de anticuerpos antiidiotípicos neutralizantes • Tienen escaso volumen de distribución y poca penetración celular y • Permanecen en la circulación entre 2 días y 2 semanas • Activan células inflamatorias • Costo elevado • Se requieren dosis altas Biológicos • • • • XIMAB- Quiméricos MUMAB-Humanos ZUMAB-Humanizados CEPT-Proteínas de fusión HISTORIA • 1921: El primer agente biologico comercializado fue la insulina, descubierta por Best and Banting • 1970’s: avances en biologia molecular e ingenieria genetica insulina humana (DNA recombinante) – el codigo genetico de la insulina fue insertado en E. coli, posibilitando la produccion de grandes cantidade de insulina • 1985: hormona de crecimiento humana recombinante Biológicos • Cuando la primera combinación de FARME no funcionó • Contraindicación de FARMES • Pueden dejar de responder por formación de anticuerpos • Infecciones oportunistas son raras y la frecuencia de los cánceres no es más alta que en los pacientes que usan FARMEs • Costo Contraindicaciones • • • • • • • • Infección Cáncer Embarazadas Niños Lactancia Hipersensibilidad Inmunosupresión Insuficiencia renal grave Iniciar • • • • • Rx tórax PPD Serología virus hepatitis B,C Cuantificación de inmunoglobulinas Vacunación para adultos e inmunocomprometidos ( hepatitis B, neumococo, influenza, cuatro semanas antes) RITUXIMAB • • • • Anti-CD20anticuerpo quimérico Disminuye rápidamente las células B periféricas Permanecen disminuidas o indetectables por 2 á 8 meses Los niveles séricos de inmunoglobulina permanecen estables (excepto IgM) • Eficaz y seguro en el control de la actividad de la enfermedad en combinación con MTX cuando no respode al anti TNF • Esteroides I.V como pretratamiento reducen reacciones de la infusión aguda, pero sin efecto en la eficacia del tratamiento • AR severa RITUXIMAB Reacciones de infusión aguda (por liberación de citocinas) • Prurito, • Fiebre, • Rash, • Escalofríos, • Irritación faríngea, • Broncoespasmo, • Hipotensión o hipertensión • leucoencefalopatía multifocal progresiva-infección neurológicas RITUXIMAB • • • • Administración 375-500 to 2,250 mg/m2 (1,017.62 dlls/100mg/10ml 2 amp 10ml ) (2,408.83 dlls/500mg/50ml 1 amp 50ml ) INFLIXIMAB • REMICADE • Ac monoclonal quimérico (murino-humano) • Mecanismo de acción: • Se une y neutraliza TNFα soluble y unido a membranas • Evita la unión del TNFα a su receptor • Lisis de celular que expresan TNFα en su membrana Indicaciones: • artritis reumatoide • Enf de Crohn • Artritis psoriasica • Colitis ulcerativa • Espondilitis anquilosante INFLIXIMAB Administración: • Infusion IV 3-5mg/kg semana 0,2 ,6 y desspues c/8semanas • (1,082.14dlls/100mg) Efectos adversos: • Relativamente bien tolerado • Reacciones a la infusión 10% • Desarrollo de anticuerpos vs ac quimericos 15-50% (↑incidencia de reacciones transfusionales y ↓eficacia) • Inmunosupresión previa con esteroides • Inducción, seguida de mantenimiento ETANERCEPT • Enbrel • Proteina de union al receptor de TNF (humana) • Bloquea las funciones del TNF alfa y beta (linfotoxina) • No induce unión a complemento ni apoptosis Indicaciones: • Artritis reumatoide • Artritis reumatoide juvenil • Espondilitis anquilosante • Psoriasis • Artritis psoriatica ETANERCEPT Administración: • 25mg SC 2xsemana • (1,451.46dlls/ 4 amp 25 mg) Efectos adversos: • Generalmente es bien tolerado • Reacción en sitio de inyección (40%) • Ac vs etanercept <10% (sin dismimnuir la efectividad) ADALIMUMAB • • • • Humira Anti TNF mas nuevo IgG totalmente humana específica vs TNFα Al no ser quimérico tiene menos efectos adversos que el infliximab Mecanismo de acción: • Se une a TNFα soluble y unido a membranas • Se une al complemento y causa lisis de las celular qu expresan TNFα ADALIMUMAB Administración: • 40mg SC o IV c/1-2 semanas por 4 a 12 semanas • (981.65 dlls/40mg) Efectos adversos: • Reacción local 20% GOLIMUMAB • • • • • Anticuerpo Humano anti TNF En adición al MTX Intolerancia a otros anti TNF V .SC mensual náuseas, cefalea, reacciones locales, neumonía y cáncer de piel no melanomatoso CERTOLIZUMAB PEGOL • • • • Anti TNF pegilado libre del fragmento cristalizable No ADCC molécula inerte hidrofílica grande que incrementa su vida media • terapia de adición al MTX • monoterapia, en pacientes que previamente fracasaron uno o más FARME • neumonía, gastroenteritis, TB ABATACEPT (CTLA4Ig) • • • • Respuesta insuficiente a los antiTNF AR monoterapia o en combinación Demostró una mejoría significativa en la función y reducción del dolor y fatiga • infección severa y de neoplasias • cefalea, faringotraqueítis y náusea TOCILIZUMAB • • • • • • • • ARM (Anticuerpo contra el Receptor de Mieloma) Anticuerpo antirreceptor IL-6 humanizado Aprobado para el tratamiento de la AR en Japón AR temprana moderada o severa Monoterapia a dosis de 8 mg/kg IV cada 4 semanas Inadecuada respuesta al MTX TCZ con MTX fue más eficaz Infecciones respiratorias superiores, cefalea, hipertensión y elevación del colesterol y ALT, supresión de los neutrófilos ANAKINRA • • • • • • • Antagonista del receptor IL-1 (IL-1Ra) Proteína recombinante Forma recombinante humana Monoterapia o en combinación con MTX 100mg/al día/ SC (por 24 semanas-1 año) Mejoría de 40 a 45% Vida media corta y la necesidad de concentraciones altas (justifica la dosis diaria) • No respondieron adecuadamente al MTX o anti TNF • Reacción local en el sitio de inyección en el 70% de los pacientes, e infecciones • Infrecuente debido a su costo, inyecciones diarias Denosumab Xgeva • Anticuerpo IgG humano generado por tecnología DNA recombinante • Se une al RANKL (ligando de receptor activador para el factor nuclear kappa B) • Impidiendo la activación de del receptor RANK impede la interacción del RANKL/RANK • En osteoclastos la función y supervivencia de los osteoclastos • Disminución de la resorción ósea en el hueso trabecular y cortical • Disminución del remodelado óseo mejorando la resistencia ósea • una dosis de 1,0 mg/kg SC una cada 6 meses mas vitamina D y calcio Denosumab Contraindicaciones • Hipocalcemia • Hipersensibilidad • Insuficiencia renal (vigilar la hipocalcemia) • Evitar procedimientos dentales Efectos adversos • Celulitis • Osteonecrosis • Infecciones • Trastornos de sistema nervioso • Estreniliemto • Hiopocalcemia • Cataratas Biologicos • Daclizumab anti CD25-IL2R Trastuzumab receptor HER2 • Zenapax • Herceptina (CA mama) • Vitaxina (,anti-angiogenico) antiintegrinaα-v-β-3 • Bevacizumab anti-VEGF • Avastin (CA)