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Diabetes Mellitus Fisiopatología Dra. Michelle González Rojas Fisiopatología Facultad de Medicina Universidad de Costa Rica Homeostasis de la glucosa Estado basal o postabsorción (ayuno 10-12 h) 50% 25% Homeostasis de la glucosa Producción endógena basal: Gluconeogénesis Glucogenólisis 85% a nivel hepático 25% a nivel renal Homeostasis de la glucosa Estado postprandial 80-85% 4-5% Homeostasis de la glucosa Diabetes Monogénica la identificación de los genes es necesario y suficiente para causar la enfermedad Usualmente en jóvenes en 2da o 3er década Diabetes monogénicas Asoc a resistencia a insulina 1. 2. 3. Mutaciones en gen del receptor de insulina 1. Resistencia insulina tipo A 2. Leprechaunismo 3. Sd RabsonMendenhall Diabetes lipoatrófica Mutación gen PPAR γ Mutaciones receptor insulina 1. Clase 1: biosíntesis 2. Clase 2: inh transporte a memb plasmática 3. Clase 3: afinidad sitio unión insulina 4. Clase 4: inactividad tirosin cinasa 5. Clase 5: degradación acelerada 1. 2. 3. Mutación gen insulina o proinsulina Mutación gen mitocondrial Maturity-onset Diabetes of the Young (MODY) 1. 2. 3. 4. 5. 6. Asociada con defectos secreción insulina HNF-4α (MODY 1) Glucoquinasa (MODY 2) HNF-1α (MODY 3) IPF-1 (MODY 4) HNF-1β (MODY 5) NeuroD1/Beta2 (MODY 6) MODY Se caracteriza por DM no cetósica, herencia autosómica dominante, usualmente antes 25 años y hay un defecto primario de cel β. Mutación 6 diferentes genes: 1 gen codifica para glucoquinasa y los otros 5 para factores de transcripción. Puede ocurrir anormalidad en función hepática y renal; refleja expresión de estos factores MODY Se presenta: hiperglicemia leve asintomática y historia familiar de DM en generaciones consecutivas. Prevalencia exacta ? 1–5 % casos diabetes. AHF de 3 o más generaciones MODY 2 Glucokinasa Se expresa en cel β e hígado. En cel β : sensor glucosa, controla entrada glucosa a vía glicolítica: menor secreción insulina En hígado: imp en formación de glucógeno princ pp: menor formación glucógeno. Factores de transcripción hepáticos HNF-1α (MODY 3), HNF-1β (MODY 5) y HNF-4α (MODY 1) regulan la expresión de genes a nivel hígado. Tamb se expresan en islotes pancreáticos, riñón y tej genital. Cel β: regulan expresión gen de insulina, proteínas transp de glucosa y su metabolismo; metabolismo mitocondrial y de lipoproteínas. MODY 4 Factor promotor de insulina Regulador de transcripción de insulina y somatostatina, glucocinasa, polipéptido amiloide y GLUT 2. MODY 6 Factor de transcripción de diferenciación neurógena–1 (NeuroD1/BETA2) activa transcripción gen insulina y es necesario para desarrollo de islotes pancreáticos. Es una causa rara, pocos casos descritos. Polimorfismo genético DM 2 Genes asoc riesgo de DM2: calpaina-10, PPARγ2, and Kir6.2. Su presencia aumenta el riesgo 20%. Calpaina- 10: Es una cistein proteasa dep de Ca++. Mecanismo fisiopatológico asoc a DM ? Inh de act calpaina produce resistencia insulínica e inadec secreción insulina; involucra disfunción GLUT4 y tiene efectos sobre apoptosis de cel β. Prevalencia DM DM-2 Es un proceso complejo e involucra Factores genéticos Factores ambientales Octeto Ominoso DeFronzo. Diabetes. 2009 Resistencia a la insulina Receptor de Insulina Transportadores de glucosa Resistencia a insulina Indica respuesta biológica inadecuada a la insulina ya sea endogena o exógena. Se manifiesta por: ↓ transporte glucosa estimulado por insulina ↓ metabolismo adipocitos: aumenta lipólisis reduce síntesis de proteínas Inadecuada supresión de la producción glucosa hepática. Resistencia a insulina Sensibilidad insulina es influenciada: edad peso etnia grasa corporal actividad física medicamentos. Familiares 1er grado de DM2 tiene resistencia a insulina aun en no obesos: factor genético Musc esquelético y resistencia insulínica Musc esquelético y resistencia insulínica Resistencia insulínica La hiperinsulinemia per se puede asoc a resistencia insulina A través de disminución de receptores de insulina Obesidad y DM2 Riesgo DM es directamente proporcional a grasa corporal. Grasa intraabdominal: es resistente a efectos antilipolíticos de insulina; aumenta actividad lipasa con mayor flujo de ac grasos a circulación. 11βHSD1 en grasa mesentérica: cambia cortisona a cortisol. lipólisis y afecta producción adipocinas que modulan metab glucosa. Acidos grasos libres Niveles AGL predicen evolución de IGT a DM. AG en presencia de niveles insulina elevados, disminuyen transporte glucosa. AGL en forma crónica favorece gluconeogénesis LIPOTOXICIDAD Lipotoxicidad Ac grasos libres Anl mitocondriales y resistencia insulínica Hay disminución de capacidad oxidativa en personas y animales con resistencia insulina, DM y obesidad. Disminución masa mitocondrial Ac grasos libres Disfunción de célula β Secreción de insulina en DM-2 Incretinas Exceso de glucagón Disfunción de la célula alfa hay un aumento en la secreción durante ayuno Inadecuada supresión postprandial Lleva a aumento gluconeogénesis hepática; el hígado también es hipersensible a los niveles de glucagón Rol del hígado Rol del hígado Causas: exceso de glucagón exceso de ac grasos libres Rol del riñón Rol del riñón Rol del riñón Disfunción SNC disfunción neuromecanismo que controlan el peso y el balance energético a nivel hipotalámico: nucleo ventromedial y paraventricular: REGULACION DEL APETITO Resistencia a la insulina a nivel SNC Como la hiperglicemia hace daño? 1. Aumento Vía polioles 2. Aumento en los productos finales de glicosilación 3. Activación proteín kinasa C (PKC) 4. Aumento Vía Hexosamina Aumento Vía Polioles Aumento productos finales de glicosilación Aumento de PKC Vía hexosamina •Activa glutamina:fructosa6P amidotransferasa •UDP(uridin difosfato) N -acetil glucosamina •Se altera la expresión genes Acumulación de proteínas en pared vascular Estrechamiento y eventual oclusión lumen vascular Reduce perfusión y función de tejidos Acumulación de proteínas en pared vascular Tres pasos: Extravasación proteínas plasmáticas se depositan en pared capilar y estimulan cel perivasculares (pericitos y cel mesangiales) Estas cel producen factores de crecimiento y matriz extracelular La hipertensión microvascular induce expresión de genes: factores de crecimientos, componentes de matriz extracelular Retinopatía Retinopatía DM Nefropatía DM Relación hiperglicemia y enf microvascular Daño endotelial Aumento del flujo Aumento de la presión intracapilar Reducción en óxido nítrico en arteriola eferente Neuropatía DM Neuropatía DM Dermopatía DM Dermatopatía DM Granuloma anular Necrobiosis lipoidica Dermatopatía DM Memoria glicémica Riesgo de desarrollar retinopatía Hiperglicemia y eventos macrovasculares Estudios observacionales: relación entre eventos cardiovasculares e hiperglicemia crónica Por cada 1% que aumenta HbA1c el riesgo relativo para un evento cardiovacular es de 1.18 (95% CI 1.10-1.26) Ann Intern Med. 2004;141(6):421 Hiperglicemia y eventos macrovasculares Preguntas?