Download El Metabolismo de los Eicosanoides

Eicosanoides
Los eicosanoides compuestos; de las prostaglandinas
(PG), tromboxanos (TX), leucotrienos (LT) y lipoxinas
(LX).
El PG y TX colectivamente identificados como los
prostanoides.
La nomenclatura de los prostanoides incluye una serie de
subíndices que se refiere a los el número de enlaces
carbono-carbono doble que existen en la molécula. El la
mayoría de las prostaglandinas biológicamente activos y
tromboxanos se refiere como serie 2 moléculas, debido a
la presencia de dos enlaces dobles.
El leucotrienos predominantes son la serie 4 moléculas
debido a la presencia de cuatro dobles enlaces. a
Eicosanoides
Las prostaglandinas son originalmente demostradas se
sintetizaban en la glándula de la próstata, tromboxanos de
las plaquetas (trombocitos) y los leucotrienos de los
leucocitos, por lo tanto, la derivación de sus nombres.
las lipoxinas son anti-inflamatorios eicosanoides sintetizados
a través de "lipoxygenase interactions" (de ahí la derivación
del nombre). Lipoxinas son potente anti-inflamatorios
derivados de eicosanoides y su síntesis se puede aumentar en
respuesta a la ingestión de de aspirina . Una clase adicional de
compuestos anti-inflamatorios de los lípidos, cuya síntesis se
puede también se ha disparado por la aspirina, son los
resolvinas (Rv) y la protectins (PD)
Eicosanoides
Los eicosanoides producen un amplio rango de
efectos biológicos en las respuestas inflamatorias
(predominantemente en las articulaciones, piel, y
ojos), duración e intensidad del dolor y fiebre, y en
la función reproductora (incluyendo la inducción de
la labor de parto). También cumplen con funciones
importantes inhibiendo la secreción acida del
estómago, regulando la presión sanguínea a través
de la vasoconstricción y vasodilatación, e
inhibiendo o activando la agregación plaquetaria y
la trombosis.
Eicosanoides
Los eicosanoides principales de gran importancia biológica para los
seres humanos son un grupo de moléculas de derivados de la C20 de
ácidos grasos, el ácido araquidónico.
Adicionales eicosanoides biológicamente importantes se derivan de
ácido dihomo-γ-linolénico (DGLA) que se produce en la vía que
conduce a la reacción del ácido araquidónico a partir del ácido
linoleico
. Eicosanoides menores son derivados a partir del ácido
eicosapentaenoico, que es a su vez derivados de la α-linolénico u
obtenidos en la dieta.
La principal fuente de ácido araquidónico, es a través de su
lanzamiento en tiendas de celulares. Dentro de la célula, que reside
fundamentalmente en la C–2 posición de los fosfolípidos de
membrana y se libera de allí, sobre la activación de la PLA2
Eicosanoides
El precursor inmediato de araquidonato la dieta es el
ácido linoleico. El ácido linoleico es convertido en ácido araquidónico
. La actividad de la Δ6-desaturasa es lento y puede ser aún más
comprometida debido a la deficiencias nutricionales, así como durante
condiciones inflamatorias. Por lo tanto, la capacidad máxima para la síntesis
de ácido araquidónico se produce con ingerido ácido γ-linolénico (GLA) el
producto de la Δ6-desaturasa. GLA se convierte en ácido dihomo-γ-linolénico
(DGLA) y luego a araquidónico ácido.
Al igual que el Δ6-desaturasa, la actividad de la Δ5-desaturasa está limitando
en la síntesis de ácido araquidónico y su actividad también se ve influenciada
por la dieta y la los factores ambientales. Debido a la limitada actividad de la
Δ5-desaturasa la mayoría de la DGLA formado a partir de GLA se inserta en
los fosfolípidos de membrana en la misma C-2 posición como para el ácido
araquidónico.
Síntesis de ácido araquidónico
El Metabolismo de los Eicosanoides
Todas las células de los mamíferos excepto los eritrocitos
sintetizan eicosanoides. Todos los eicosanoides funcionan
localmente en el sitio de síntesis, por receptores
asociados a proteínas-G que activan vías intracelulares
que lleva a un incremento en los niveles de cAMP.
Dos vías importantes están involucradas en la biosíntesis
de los eicosanoides.
1. Las prostaglandinas y los tromboxanos se sintetizan
por la vía cíclica,
2. los leucotrienos por la vía lineal.
El Metabolismo de los Eicosanoides
La vía cíclica se inicia por la acción de la sintasa de prostaglandinas G/H, PGS
(también llamada sintasa de prostaglandinas endoperoxidasa). Esta enzima
tiene dos actividades, ciclooxigenasa (COX) y peroxidada.
Existen dos formas de COX.
La COX-1 (PGS-1) se expresa constitutivamente en la mucosa gástrica,
riñones, plaquetas, y células endoteliales vasculares.
La COX-2 (PGS-2) es una enzima inducible y se expresa en los
macrófagos y monocitos en respuesta a la inflamación. Los estímulos más
importantes para la inducción de COX-2 en monocitos y macrófagos es el
factor activador de plaquetas, PAF y la interleucina-1, IL-1.
Tanto la COX-1 como la COX-2 catalizan el paso 2 de
conversión del ácido araquidónico a PGG2 y luego a
PGH2.
Síntesis de las prostaglandinas y tromboxanos clínicamente relevantes a partir del ácido
araquidónico. Varios estímulos (e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2
que hidroliza al ácido araquidónico en los fosfolípidos de membrana. Las prostaglandinas se
identifican como PG y los tromboxanos como TX. La prostaglandina PGI2 se llama también
prostaciclina. El sufijo 2 en cada molécula se refiere al numero de C=C que están presentes.
El Metabolismo de los Eicosanoides
La vía lineal se inicia por acción de la
lipooxigenasa de las que existen tres
forma, 5-LOX, 12 LOX y 15LOX. Es la
enzima, 5-lipooxigenasa que da lugar a los
leucotrienos.
Los leucotrienos son sintetizados por diferentes
tipos de células que incluyen los leucocitos (de ahí
la derivación del nombre de estos compuestos),
mastocitos, pulmones, bazo, cerebro y corazón.
Síntesis de las leucotrienos clínicamente relevantes a partir del ácido araquidónico. Varios estímulos (e.g.
epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al ácido araquidónico en los
fosfolípidos de membrana. Los leucotrienos se identifican como LT. Los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 y LTF4 se
conocen como peptidoleucotrienos debido a la presencia de aminoácidos. Los peptidoleucotrienos LTC4, LTD4
y LTE4 son componentes de la sustancia lenta de anafilaxis. El sufijo 4 en cada molécula se refiere al numero de
C=C que están presentes.
El Metabolismo de los Eicosanoides
Síntesis de lipoxinas a partir del ácido araquidónico.
Existen tres vías para la síntesis de lipoxinas.
La vía "clásica" involucra la actividad de la 5-LOX en los leucocitos seguida de
la acción 12-LOX en las plaquetas.
La acción de la 15-LOX en células epiteliales (como en la vía aérea) seguida de
la acción de la 5-LOX en los leucocitos es la segunda vía de síntesis más
importante de las lipoxinas.
La acción de la aspirina sobre la COX-2 (vea la página de Derivados de Lípidos
Moduladores Inflamatorios para más detalles) en células epiteliales o
endoteliales así como también en monolitos resulta en la producción
eventual de 15 epi-lipoxinas (también llamadas lipoxinas disparadas por la
aspirina, ATLs).
Eicosanoides y las Respuestas
Inflamatorias
Cada uno de los eicosanoides función a través de interacciones con los
receptores de superficie celular que son miembros del G-proteína del
receptor acoplado (GPCR) familia. Existen al menos 9 caracteriza los
receptores de prostaglandinas. Que unen a los receptores
prostaglandina D familia de los lípidos se llaman receptores PGD y los
que obligar a la familia E prostaglandinas PGE se llaman
receptoresGPE.
El PGD son receptores junto a la producción de cAMP y la activación de
PKA. El GPE receptores joven a la activación de PLCγ y como
consecuencia la producción de DAG y IP3 fosfolípidos de membrana. El
receptor para la prostaciclina (PGI2) se llama el PC y los receptores de
las parejas a la producción de cAMP.
Hay 2 que unen a los receptores LTB4 llama BLT1 y BLT2.
El peptidoleucotrienos (cisteinil leucotrienos) se unen a receptores
llamados CysLT1 y CysLT2. El tromboxano receptor es, junto a la
activación de PLCγ.
Eicosanoide
Principales sitios de Síntesis
Principales Acciones
Biológicas
las plaquetas, células endoteliales,
células epiteliales de la mucosa y
otros leucocitos a través de
inteactions con PMN
reducir los PMN y la infiltración de
eosinófilos a los sitios de inflamación,
estimular la nonphlogistic (noreclutamiento de los monocitos
inflamatoria inducidas), estimular los
macrófagos fagocitosis de los PMN
apoptosis, bloque IL-8 (quimioquinas)
expresión, bloquear el TNF-α
liberación y acciones, estimular la
acción de TGF-β
LXA4
LXB4
PGD2
PGE1
las plaquetas, células
endoteliales, células
epiteliales de la mucosa y
otros leucocitos a través de
inteactions con PMN
mastocitos, eosinófilos,
cerebro
mismo que para LXA4
induce respuestas inflamatorias
principalmente por eosinófilos y
basófilos reclutamiento, induce
broncoconstricción, involucrado en la
alopecia androgenética, los
inhibidores de PGD2 en estudio para
tratar la calvicie de patrón masculino
induce la vasodilatación e
inhibe la agregación
plaquetaria
Eicosanoide
PGE2
PGF2α
Principales sitios de Síntesis
riñones, bazo, corazón
riñones, bazo, corazón
Incrementa la vasodilatación y la producción
de cAMP, incrementa los efectos de la
bradicinina e histamina, inducción de la
contracción uterina y de la agregación
plaquetaria, mantiene abierto el conducto
arterioso en el feto, disminuye la
proliferación de células T y la migración de
linfocitos de IL-1α e IL-2
Incrementa la vasoconstricción,
broncoconstricción y la
contracción del músculo liso
Precursor de tromboxano A2 y
B2, inductor de agregación
plaquetaria y vasoconstricción
PGH2
PGI2
Principales Acciones
Biológicas
corazón, células endoteliales
vasculares
Inhibe la agregación de plaquetas y
leucocitos, disminuye la proliferación
de células T y la migración de
linfocitos y la secreción de IL-1a e IL-2;
induce vasodilatación y producción de
cAMP
Eicosanoide
Principales sitios de Síntesis
Principales Acciones
Biológicas
induce la vasodilatación e
inhibe la agregación
plaquetaria
TXA1
TXA2
plaquetas
TXB2
plaquetas
Induce agregación
plaquetaria, vasoconstricción,
proliferación de linfocitos y
broncoconstricción
Induce vasoconstricción
Eicosanoide
Principales sitios de Síntesis
Principales Acciones
Biológicas
LTB4
monocitos, basófilos,
neutrófilos, eosinófilos,
mastocitos, células epiteliales
Induce quimiotaxis de leucocitos y su
agregación, incrementa la
permeabilidad vascular, proliferación
de células T y la secreción de IFN-γ, IL1 e IL-2
monocitos, macrófagos
alveolares, basófilos,
eosinófilos, mastocitos,
células epiteliales
Es componente de la SRS-A*,
vasoconstrictor de la
microvasculatura, permeabilidad
vascular y broncoconstricción y
secreción de IFN-γ
macrófagos y monocitos
alveolares, eosinófilos,
mastocitos, células epiteliales
Componente predominante de SRSA,
vasoconstrictor de la
microvasculatura, permeabilidad
vascular y broncoconstricción y
secreción de IFN-γ
LTC4
LTD4
LTE4
mastocitos y basófilos
Componente de SRSA,
vasoconstrictor de la
microvasculatura y
broncoconstricción
Lipoxinas
Ambos LXA4 y LXB4 Se ha demostrado que promover la relajación de
la vasculatura (tanto la relajación aórtica y pulmonar). Lipoxins y epiLXs inhibir leucocitos polimorfonucleares (PMN) quimiotaxis, PMN
mediada por los aumentos en vasopermeabilidad, PMN y adhesión y la
migración a través del endotelio. El LXs también estimular la
fagocitosis de apoptosis PMNs por monocitos derivados macrófagos.
PMN fagocitosis representa la resolución de la fase inflamatoria
eventos, por lo que la aspirina promueve este proceso y aumenta la
tasa de rendimiento a el tejido normal del Estado. La solución de la
pro-actividad de la aspirina no se ejerce sólo a través de la síntesis
inducida de la lipoxins, sino también a través de la inducida síntesis de
una nueva clase de anti-inflamatorios conocidos como mediadores
lipídicos la resolvins (VR) y la protectins (PD).
Lipoxinas
•
Otras acciones anti-inflamatorias de la lipoxins y la aspirina-desencadenó lipoxins
incluyen el bloqueo de la expresión de genes de IL-8, un pro-inflamatorias
chemokine producida por los macrófagos y del endotelio que estimula la
migración de neutrófilos, la inhibición de la liberación y las acciones de tumor
factor de necrosis-α (TNF-α), y el fomento de la transformación del factor de
crecimiento-β (TGF-β) actividad. Mediante la regulación de las acciones de la
histamina lipoxins también conducir a una reducción de la hinchazón debida a
edema.
•
Además, las acciones de LXA4 en algunos tejidos conduce a la producción de
prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico (NO), tanto de los que son vasodilatadores y
pueden desempeñar funciones en las propiedades antiinflamatorias de la aspirinadesencadenó lipoxins (ATL) 15 epi-LXA4 y 15 epi-LXB4. La inducción de NO por la
aspirina es correlación, en una manera dosis-dependiente, con una reducción de
los leucocitos acumulación en los sitios de inflamación. Otros AINE no se ha
demostrado que ejercen este efecto en la producción de NO hacer la aspirina
única entre esta clase de droga. El producción de NO inducida por aspirina
desempeña un papel importante en la protección efectos de la aspirina sobre el
sistema cardiovascular.
METABOLISMO LIPIDICO
SINTESIS DE FOSFOLIPIDOS
SINTESIS DE FOSFATIDILETALONAMINA Y FOSFATIDILCOlLINA
METABOLISMO DE LOS FOSFOLIPIDOS
• La síntesis de fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina es
semejante
• La síntesis de fosfatidiletalonamina comienza en el
citoplasma cuando la entra a la célula y se fosforila
• Inmediatamente reacciona con el CTP ( citidina
trifosfato)para formar el intermediario activado de
CDP-etalonamina
• La CDP-etalonamina se convierte en
fosfatidiletalonamina cuando reacciona con el
diacilglicerol ( DAG)
• En la síntesis de fosfatidilcolina,la colina que se
requiere en esta ruta se adquiere de la alimentación
METABOLISMO LIPIDICO
SINTESIS DE FOSFOLIPIDOS
SINTESIS DE FOSFATIDILETALONAMINA Y FOSFATIDILCOLINA
METABOLISMO DE LOS FOSFOLIPIDOS
• Pero se puede sintetizar
fosfatidilcolina en el hígado a
partir de la
fosfatidiletalonamina
• En esta ruta la
fosfatidiletalonamina se metila
en tres pasos por la enzima
fosfatidiletalonamina-Nmetiltransferasa para formar
el producto metilado
fosfatidilcolina
• En esta ruta el donador de los
grupos metilados es;
la S-adenosilmetionina(SAM)
METABOLISMO DE LOS
FOSFOLIPIDOS
La fosfatidilserina se genera en
una reacción en la que se
intercambia el residuo de
etalonamina por serina
Esta reacción es reversible y se
desarrolla en retículo
endoplasmico liso
En las mitocondrias la
fosfatidilserina se convierte en
fosfatidiletalonamina en una
reaccion de descaroxilacion
METABOLISMO DE LOS
ESFINGOLIPIDOS
• La síntesis de la ceramida con la condensación de la palmitoli-CoA con la
serina para formar 3-cetoesfinganina, esta reacción la cataliza la 3cetoesfinganina sintasa
• Luego la 3.cetoesfinganina se reduce por el NADPH para formar
esfinganina
• Luego la esfinganina se convierte en ceramida en un proceso en dos pasos
con participación de acil-CoA Y FADH
• Luego la ceramida reacciona con la fosfatidilcolina y se forma la
esfingomielina
• Cuando la ceramida reacciona con la UDP-glucosa se produce
glucosilceramida(glucocilcerebrosido)
• Cuando la ceramida reacciona con la UDP-galactosa se forma el
galactocerebrosido
• Cuando el galactocerebrosido reacciona con la molécula donadora de
sulfatidos;3´-fosfoadenosina -5´-fosfosulfato (PAPS) se forman los
sulfatidos