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EICOSANOIDES
Introducción
Los eicosanoides y el factor derivado de las plaquetas (PAF) son los principales
mediadores y moduladores derivados de los fosfolípidos. No se encuentran
preformados en los tejidos si no que se sintetizan de novo precursores en función de la
demanda existente. Intervienen en el control de muchos procesos fisiológicos y en la
reacción inflamatoria.
Los primeros son sintetizados a partir del ácido araquidónico liberado directamente a
partir de fosfolípidos por acción de la fosfolipasa A2 o bien en un proceso de dos pasos
en el que intervienen la fosfolipasa C y la diacilglicerol lipasa.
Los principales eicosanoides son los prostanoides (las prostaglandinas , los
tromboxanos) y los leucotrienos aunque también se producen otros derivados del
araquidonato como por ejemplo las lipoxinas.
Síntesis
El paso inicial es la liberación de araquidonato en un proceso que puede tener
lugar a partir de fosfolípidos por la enzima fosfolipasa A2 (PLA2), esta enzima puede
generar no solo ácido araquidónico sino también lisogliceril-fosforilcolina, el precursor
del factor activador de plaquetas otro mediador de la inflamación.
La PLA2 citosólica se activa por fosforilación como respuesta a acontecimientos de
transducción de señales desencadenados por numerosos estímulos. Por ejemplo el
daño celular desencadena este proceso de activación .
El ácido araquidónico libre se metaboliza de diferentes formas:
- Ciclooxigenasa ácida grasa (COX): existen dos isoformas principales, COX-1 y
COX-2 que lo transforman en prostaglandinas y tromboxanos.
-
Lipooxigenasas: varios subtipos generan leucotrienos, lipoxinas u otros
compuestos.
Prostanoides
La COX-1 se encuentra en la mayor parte de las células como una enzima constitutiva
que sintetiza prostanoides de acción reguladora en la homeostasis, mientras que COX2 no está presente en condiciones normales y es inducida por un estímulo inflamatorio
y por lo tanto, podría desempeñar una función más importante en el tratamiento
antiinflamatorio.
Ambas enzimas catalizan la incorporación de dos moléculas de oxígeno a cada
mólecula de araquidonato para dar lugar a endoperóxidos muy inestables: PGG2 y
PGH2 . Las enzimas isomerasa o sintetasa los transforman rápidamente en PGE2, PGI2,
PFG2alfa y TXA2, los cuales constituyen los productos finales con actividad biológica.
Acciones de los prostanoides:
Los prostanoides afectan a la mayoría de los tejidos presentando una serie de efectos :
- La PGD2 provoca vasodilatación, inhibe la agregación plaquetaria, relaja el
músculo liso gastrointestinal, el útero y modifica la liberación de hormonas
hipotalámicas-hipofisarias. Su efecto broncocostrictor es el resultado de su
acción sobre receptores TP.
-
PGF2 alfa produce contracción del miometrio en los seres humanos y
broncoconstricción en otras especies como perros y gatos.
-
PGI2: causa vasodilatación, inhibición de la agregación plaquetaria, liberación
de renina y natriuresis.
-
Tromboxano A2 provoca
broncoconstricción.
-
La PGE2 tiene las siguientes acciones:
vasoconstricción
agregación
plaquetaria
y
1. sobre receptores EP1 origina contracción del músculo liso bronquial y
gastrointestinal
2. sobre receptores EP2 provoca broncodilatación , vasodilatación , estimulación
de la secreción líquida intestinal y relajación del músculo liso gastrointestinal
3. sobre receptores EP3 produce contracción del músculo liso intestinal, inhibición
de la secreción ácida gástrica, aumento de la secreción de moco gástrico,
inhibición de la lipólisis, inhibición de la liberación de nuerotransmisores
autónomos y estimulación de la contracción del útero grávido humano.
Función de los prostanoides en la inflamación:
La respuesta inflamatoria va siempre acompañada de liberación de prostanoides,
siendo el producto predominante PGE2 y PGI2 . En las zonas de inflamación aguda la
PGI2 y la PGE2 son generadas por los tejidos y los vasos sanguíneos locales.
En la inflamación crónica los monocitos y los macrófagos liberan también PGE2 y TXA2,
los prostanoides actúan estimulando unas respuestas y reduciendo otras, además
potencian el efecto de la histamina y la bradicina (sustancian que aumentan la
permeabilidad de las vénulas postcapilares).
De forma similar no provocan dolor por sí mismas si no que sensibilizan las fibras
aferentes tipo C (potenciando el efecto de la bradicina).
Las prostaglandinas de la serie E también ejercen efectos pirógenos (aparición de
fiebre) se encuentran a concentraciones elevadas en el LCR durante una infección y
existen indicios de que el aumento de la temperatura está mediado en realidad por la
liberación de PGE2.
No obstante algunas prostaglandinas tienen efectos antiinflamatorios en algunas
ocasiones, por ejemplo PGE2 reduce la liberación de enzimas lisosómicas , la
generación de metabolitos tóxicos del oxígeno por parte de los neutrófilos y la
liberación de histamina de los mastocitos. Existen diversos prostanoides para uso
clínico (ej: gemeprost para finalizar el embarazo)
LEUCOTRIENOS
Los leucotrienos son sitetízados por leucocitos (de ahí viene leuco) y contienen un
sistema trieno conjugado de dobles enlaces (trienos). Se sintetizan a partir del ácido
araquidónico a través de vías catabolizadas por la lipoxigenasa. La principal enzima es
la 5-lipoxigenasa, que al ser activada se asocia a una proteína llamada FLAP (proteína
activadora de la lopoxigenasa) la 5-lipoxigenasa añade un grupo hidroperóxido al
carbono 5 del ácido araquidónico lo que induce la síntesis del leucotrieno. Esta
sustancia puede transformarse en LTB4 que es el precursor de los leucotrienos que
contienen cisteinil : LTC4, LTD4, LTE4, LTF4 son los llamados leucotrienos
sulfidopéptidos. El LTB4 es producido por los neutrófilos mientras que los cisteinil
leucotrienos se sintetizan por eosinófilos, mastocitos como basófilos y macrófagos.
Acciones de los leucotrienos
El sistema respiratorio: se provoca una contracción dependiente de la dosis del
músculo broquiolar humano in vitro.LTE4 es menos potente que LTC4 y LTD4 pero su
efecto dura más tiempo. Todos ellos causan un aumento de la secreciónn de moco.
Administrados en aerosol in vivo reducen la conductancia específica de la vía
respiratoria y la velocidad de flujo espiratorio máximo.
Sistema cardio-vascular: el LTC4 o LTD4 administrados por vía intravenosa provocan
un breve descenso de la presión arterial, dando constricción significativa de los vasos
de resistencia coronarios. Por vía tópico-nasal el LTD4 aumenta el flujo sanquíneo
nasal y la permeabilidad vascular local.
En la inflamación: se pueden encontrar LTB4 en los exudados inflamatorios y en tejidos
en muchas enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide y la psoriasis.
Los cisteinil leucotrienos se detectan en el esputo de la bronquitis crónica en
cantidades biológicamente activas.
LIPOXINAS
Los productos de la 15-lipoxigenasa, son conocidos como lipoxinas que actúan sobre
receptores específicos en leucocitos polimorfonucleares para oponerse a la acción de
LTB4 proporcionando señales de parada hacia la reacción inflamatoria.
El ácido acetil salicílico estimula la síntesis de estas sustancias.
FUNCIONES FISIOPATOLÓGICAS ATRIBUÍDAS A LOS EICOSANOIDES
Los eicosanoides están implicados en la mayoría de las funciones orgánicas, y tanto
estímulos fisiológicos como no fisiológicos pueden aumentar sus acciones.
Asociamos la producción de eicosanoides a la regulación y control de procesos
patológicos como la fiebre, el dolor, la inflamación, el asma, la aterosclerosis y otras
enfermedades; pero también la asociamos a la regulación y control de funciones
biológicas importantes como el equilibrio electrolítico, la presión arterial, la agregación
plaquetaria y el trabajo de parto.
Sistema cardiovascular
La permeabilidad vascular y el tono están influidos por la síntesis local de
prostaglandinas, en especial la prostaciclina (PGI2) que es sintetizada
fundamentalmente en el endotelio vascular y actúa sobre receptores IP para provocar
vasodilatación e inhibir la agregación plaquetaria (por lo que comparte acción con el
óxido nítrico).
La producción de PGI2 y PGE2 en la circulación perinatal, ayuda a mantener el conducto
arterioso abierto; por lo que es posible inducir su cierre en lactantes prematuros
mediante inhibidores de ciclooxigenasa, o bien prolongar su persistencia en recién
nacidos con enfermedades en los que convenga esperar un desarrollo mayor para
realizar un intervención quirúrgica, mediante prostaglandinas.
Además, la administración exógena de PGI2 produce hipotensión y taquicardia refleja.
Mientras que la infusión de PGE2 tiene efecto vasodilatador en la mayoría de los lechos
sanguíneos, aumentando los flujos sanguíneos locales (especialmente en el riñón) y
disminuyendo la presión arterial.
La prostaciclina antagoniza los efectos del tromboxano. El tromboxano (TX) A 2 procede
principalmente de las plaquetas y actúa sobre receptores TP para inducir la agregación
plaquetaria y una potente vasoconstricción.
La PGD2 procede de los mastocitos y actúa sobre receptores DP para dar lugar a
vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria. Sin embargo, en
concentraciones más altas produce respuestas vasoconstrictoras; y en la circulación
pulmonar es siempre vasoconstrictora.
Los leucotrienos son potentes vasoconstrictores y disminuyen significativamente el
flujo sanguíneo en la mayoría de los lechos vasculares. Pequeñas cantidades de LTC 4 o
LTD4 administradas por vía intravenosa provocan un rápido y breve descenso de la
presión arterial, así como una constricción significativa de los vasos de resistencia
coronarios. Si se administran por vía subcutánea, son igual de potentes que la
histamina para originar un habón y un halo rojizo. Por vía tópica nasal, LTD 4 aumenta
el flujo sanguíneo nasal y la permeabilidad vascular local.
Sangre
- Plaquetas:
El proceso de agregación plaquetaria está inducido por la estimulación de los
trombocitos. Dicha estimulación, es precedida por la liberación de ácido araquidónico
y la formación de TXA2. La PGI2 antagoniza este mecanismo, para evitar la formación
de trombos intravasculares.
La agregación plaquetaria es inhibida por la PGD2 y por la PGE2 en concentraciones
altas, ya que en bajas la estimula.
La síntesis de tromboxano está aumentada en los fumadores. Y en pacientes con
infarto de miocardio están aumentados los metabolitos urinarios de TXA2, pudiendo
evitarse con la administración de aspirina en dosis bajas.
Leucocitos:
Los leucocitos estimulados sintetizan diferentes proporciones de leucotrienos y
prostaglandinas. Los neutrófilos activados liberan LTB4 mientras que otros glóbulos
blancos (monocitos basófilos, linfocitos) y macrófagos sintetizan prostaglandinas,
además de leucotrienos.
El LTB4 es un potente factor quimiotáctico que estimula también la degranulación, la
agregación y el paso de neutrófilos a través del endotelio.
-
Los leucotrienos peptídicos alteran principalmente la permeabilidad vascular, en
respuesta a un proceso inflamatorio.
La PGE2 inhibe funciones de los leucocitos como la formación de leucotrienos, su
proliferación celular, la expresión de respuesta inmunológica y la liberación de
linfocinas.
Funciones fisiopatológicas de los eicosanoides a nivel renal.
Los eicosanoides son producidos a nivel renal en diferentes estructuras:
glomérulo, túbulo colector, asa de Henle, células intersticiales, arterias y arteriolas. Su
síntesis se va a ver incrementada por la acción de la Angiotensina II, la HAD (hormona
antidiurética), las catecolaminas y en situación de isquemia.
Los eicosanoides van a actuar en el riñón de diferentes maneras:
-Controlan el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular (FG), al producir
vasodilatación.
-Ejercen un efecto natriurético, al inhibir la reabsorción tubular del cloruro
sódico.
-Favorecen la diuresis, interfiriendo con la acción de la HAD.
-Estimulan la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares del riñón.
La regulación del flujo sanguíneo renal se produce por acción de las
prostaglandinas. La PGE2 y la PGI2 aumentan el flujo sanguíneo, con lo que producen
un incremento de la diuresis y la natriuresis. Su síntesis a nivel renal se ve favorecida
por acción de hormonas vasoconstrictoras (angiotensina II, noradrenalina) pero
también por otros factores, tales como la estimulación nerviosa simpática, la
constricción de la arteria renal y la infusión intraarterial de bradicinina. Por otro lado,
PGE2, actuando sobre el receptor EP1 a nivel tubular, da lugar a la inhibición de la HAD,
con lo cual se produce una disminución en la reabsorción de agua y sodio,
estimulándose así la diuresis. Por el contrario, el TXA2 disminuye el flujo sanguíneo
renal y, consecuentemente, el filtrado glomerular.
Otra de las acciones de las protaglandinas tiene lugar a nivel de las células
yuxtaglomerulares renales, las cuales por acción de PGI2, PGE2 y PGD2 producen
renina. Uno de los más potentes estimuladores de la secreción de la misma es la
prostaciclina (PGI2).
En el síndrome de Bartter, que se caracteriza por hiperreninemia,
hiperaldosteronismo e hipopotasemia, habiendo presión arterial normal y una
disminución de la sensibilidad a la angiotensina, se atribuyen estas modificaciones a un
incremento de prostaglandinas vasodilatadoras, PGE2 y PGI2. Se observa mejoría con la
administración de inhibidores de la COX en estos pacientes.
Los leucotrienos tienen un efecto constrictor en la mayor parte de los vasos. En
la vasculatura renal manifiestan respuestas variadas. Sus efectos a nivel renal no han
sido estudiados de forma extensa, pero probablemente estos mediadores influyan en
las modificaciones funcionales renales que tienen lugar en las enfermedades
inflamatorias, por ejemplo.
Por último, Los EET y el 20-HETE son producidos en los vasos sanguíneos y los
túbulos proximal y porción medular de la rama ascendente del asa de Henle del riñón.
Los EET tienen una acción diurética y natriurética, debido a la vasodilatación que
ejercen en la microcirculación renal.
Por la contra, el 20-HETE ejerce una potente acción de vasoconstricción y tiene
unos efectos complejos sobre la natriuresis y la diuresis. Por un lado, al ser sintetizado
en los vasos sanguíneos renales va a incrementar la presión arterial por medio de sus
efectos vasoconstrictores, mientras que su producción a nivel de las células tubulares
renales ejerce un efecto antihipertensivo, de caída de la presión arterial, mediante el
aumento de la natriuresis por inhibición de la absorción de sodio.
Los efectos vasculares del 20-HETE se ven antagonizados por el 19-HETE.
A nivel de los sistemas endocrino y reproductor.
Los eicosanoides realizan diversas funciones a este nivel, principalmente:
-Transporte del esperma.
-Regulación de los cambios en el flujo sanguíneo de las mucosas genitales.
-Motilidad de las trompas.
La PGE2 y la PGF2a
son sintetizadas por las vesículas seminales. La próstata y
los testículos sintetizan sólo pequeñas cantidades. El semen de los hombres fértiles
contiene cerca de 400 μg/ml de PGE y PGF, existiendo 20 veces más PGE que PGF. El
hombre con bajas concentraciones de PGs en el líquido seminal es relativamente
infértil. Las PGs del líquido seminal facilitan el transporte del mismo debido a sus
acciones sobre el cuello uterino, produciendo su dilatación, sobre el cuerpo del útero,
aumentando su motilidad, y sobre las trompas, que facilitarían el ascenso del esperma.
De esta manera, la presencia de PGs en el semen favorece la fecundación y la
implantación del blastocisto. No se conocen bien los factores que regulan la
concentración de estos mediadores en el líquido seminal, pero se piensa que su
producción vendría regulada por la testosterona. Se comprobó que grandes dosis de
aspirina reducían el contenido de PGs en el semen. No se han hallado en el mismo ni
tromboxanos ni leucotrienos.
En los órganos reproductores femeninos, cabe destacar por su importancia el
efecto de las prostaglandinas sobre el útero. Se ha sugerido que las PGs uterinas
producen la luteólisis. La PG más importante en los procesos de ovulación,
menstruación, luteólisis e inicio del trabajo de parto, es la PGF2a, aunque también
participan la PGE2 y la PGI2. La PGF2a tiene una propiedad constrictora sobre el
miometrio y los elementos contráctiles (actina-miosina) del folículo maduro. Esto
explica las acciones sobre la ruptura folicular (ovulación) y sobre las contracciones
menstruales en el útero no embarazado. En la mitad del ciclo, esto es, en la ovulación,
aparece un pico elevado de PGF2a que coincide con los niveles máximos de LH. Si no
hubo fecundación, al final del ciclo, se completa la involución del cuerpo amarillo
(luteólisis) con bajos niveles de progesterona y LH y un pico elevado de PGF 2a que inicia
la menstruación. En el útero embarazado los niveles de PGF2a son insignificantes, hasta
las 24 horas anteriores al inicio de trabajo de parto, donde se produce un aumento de
oxitocina, siendo estas dos sustancias las responsables del inicio del parto, junto con
una caída de los niveles de progesterona. No obstante, la progesterona es la gran
moduladora de la respuesta contráctil del músculo liso uterino. Las prostaglandinas
mantienen el tono, la frecuencia y el ritmo de las contracciones iniciadas por la
oxitocina. La PGI2 sintetizada por los vasos de la placenta antagoniza estos efectos
durante el embarazo. El uso de inhibidores de la COX prolonga la gestación. Por sus
potentes acciones oxitócicas, la PGE2 y la PGF2a, junto con sus análogos, pueden ser
empleados para terminar el embarazo en cualquier estadío. La PGF2a se utiliza por su
efecto luteolítico en veterinaria, para sincronizar la ovulación.
Por último, se han atribuido los síntomas de dismenorrea primaria (dolor
pélvico crónico de origen ginecológico, que se presenta durante el periodo menstrual)
a la liberación de prostaglandinas, respondiendo mejor a los inhibidores de la COX que
a los analgésicos opiáceos.
En lo que respecta al sistema endocrino, las PGs actúan como mediadores entre
estímulos nerviosos y glándulas secretoras. Se ha demostrado tanto in vivo como in
vitro que los eicosanoides pueden afectar a la secreción de neurohormonas. Las PGE
promueven la liberación de hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL), tirotropina
(TSH), ACTH, hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). Sin
embargo, tales efectos farmacológicos no se observan en pacientes que reciben PGE.
Los productos obtenidos por la vía de la lipooxigenasa también afectan a la liberación
de hormonas.
Por otro lado, la PGE2, mediante el receptor EP3, inhibe la lipólisis y presenta
efectos similares a la insulina sobre el metabolismo hidrocarbonado.
Sistema nervioso.
El SNC sintetiza prostanoides (PGE2 y PGF2a), pero la función exacta de los
mismos es desconocida. El hipotálamo sintetiza PGE2 y su concentración aumenta en
el LCR durante la fiebre inducida por pirógenos. Si se administran antiinflamatorios no
esteroideos (AINEs) se inhibe la formación de prostaglandinas y se reduce la fiebre. Las
PGs, especialemente la PGE2, también inhiben la liberación de noradrenalina en las
terminaciones postsinápticas del sistema simpático, desempeñando un importante
papel en la neurotransmisión. Este efecto es revertido por los AINEs. El efecto
vasoconstrictor de los inhibidores de la COX podría atribuirse a la inhibición de la
síntesis de las PGs vasodilatadoras PGE2 y PGI2, efecto que se acompaña de un
aumento de la liberación de noradrenalina. El cerebro sintetiza leucotrienos y
tromboxanos en condiciones patológicas, traumatismos, procesos inflamatorios y
neurológicos, pero no lo hace en condiciones fisiológicas. Por otro lado, las PGs son
también importantes mediadores en procesos de hiperalgesia y dolor, provocando una
disminución del umbral de los receptores de las terminaciones nociceptivas periféricas
a estímulos físicos, químicos y humorales (por ejemplo, calor, histamina y bradicinina).
El LTB4 es un potente hiperalgésico.
Papel de la PGE2 en la fiebre: La PGE2 produce un aumento de la temperatura
corporal cuando se aplica en los ventrículos cerebrales. La fiebre puede ser producida
por distintos agentes etiológicos: destrucción tisular, infección viral e infección
bacteriana, entre otros. Los leucocitos ante estos estímulos producen y liberan
pirógeno endógeno, IL-1 (y, en menor cantidad, interleucina 6, factor de necrosis
tumoral e interferón) el cual actúa sobre el centro termorregulador, en el área
preóptica del hipotálamo anterior, produciendo la liberación de PGE2. En esta zona
existen neuronas termodetectoras que son las encargadas de recibir señales de
cambios térmicos en el organismo. Cuando existen pirógenos, esas interleucinas
liberan PGE2 en el hipotálamo anterior, activando neuronas termorregulatorias
sensibles al frío y deprimiendo neuronas sensibles al calor en el área preóptica,
estableciéndose una base fisiológica para la regulación del punto fijo de temperatura
en el termostato. Se pierde el punto fijo, y se eleva la temperatura en un grado o más,
de acuerdo al estímulo. Las drogas tipo aspirina, al inhibir a la cicloxigenasa, inhiben la
síntesis de PGs, de forma que las neuronas termodetectoras se recuperan y pueden
enviar señales periféricas de pérdida de calor (vasodilatación, transpiración,
perspiración, etc) y señales centrales a las neuronas insensibles, recuperándose la
temperatura corporal.
Otra de las acciones de los eicosanoides sobre el sistema nervioso la realiza la
PGD2, la cual induce el sueño actuando sobre los receptores DP de distribución
cerebral en las leptomeninges.
A nivel gastrointestinal:
La mayoría de los eicosanoides contraen el músculo liso longitudinal y circular. Por otro
lado la PGE2, la cual contrae el músculo liso longitudinal pero relaja el músculo liso
circular.
La PGE2 y la PGF2 provocan fuertes contracciones provocando dolor, diarrea, nauseas
y vómitos. Dichos efectos se ponen de manifiesto cuando la PGE2 se utiliza en forma
oral para inducir el aborto.
La PGE2 y la PGI2 disminuyen el volumen de secreción gástrica, acidez, pepsina,
produciendo vasodilatación en la mucosa gástrica, con un aumento de la secreción de
moco. Por eso de consideran prostaglandinas citoprotectoras. Estas propiedades
citoprotectoras de las prostaglandinas deben tenerse en cuenta para evitar la lesión de
la mucosa gástrica, y en especial a la hora de utilizar AINES (los cuales están
contraindicados en pacientes con úlcera gástrica).
A nivel respiratorio
Diversos tipos de eicosanoides son liberados en procesos alérgicos, como la PGD2,
PGH2 y el TXA2, los cuales son potentes broncoconstrictores.
Los leucotrienos LTC4, LTD y LTE, liberados durante el proceso inflamatorio, actúan
sobre un receptor específico llamado Cist. LT1, produciendo los siguientes efectos:
broncospasmo, aumentos de secreción mucosa y de la permeabilidad vascular, edema
de las vías respiratorias. Todos estos signos y la función pulmonar deteriorada mejoran
en pacientes tratados con antagonistas de dicho receptor, aliviando de este modo los
síntomas producidos por el asma.
Los leucotrienos presentan un efecto más potente y una acción broncoconstrictora
más prolongada que la histamina.
A nivel inflamatorio
Las prostaglandinas y los leucotrienos participan activamente en la respuesta
inflamatoria. Los prostanoides, en general: inhiben la proliferación y la función de los
leucocitos, disminuyendo la respuesta inmunológica.
La PGE2 potencia el efecto vasodilatador de la histamina y la bradicinina, favoreciendo
el aumento del flujo sanguíneo al área inflamada. Potencia el efecto de la bradicinina
al dolor y aumenta la temperatura corporal (fiebre) inducido por citoquinas. Su efecto
antiinflamatorio se manifiesta por la disminución de la actividad de células que
participan en el proceso inflamatorio; la PGE2 disminuye la liberación de enzimas
lisosomales, la generación de leucotrienos y de radicales libres en los neutrófilos y la
liberación de histamina de los mastocitos. La PGD2 es un potente agente quimiotáctico
presente en los mastocitos.
Los leucotrienos cisteínicos tienen efectos significativos sobre la permeabilidad
vascular. El LTB4 es un potente agente quimiotáctico, que promueve la adhesión de
neutrófilos al endotelio vascular y su migración, estimula la producción de superóxidos
en polimorfonucleares y moviliza además otros importantes mediadores inflamatorios,
con producción de edema. El LTC4 y el LTD4 son potentes agentes quimiotácticos para
los eosinófilos y, en concentraciones altas, promueven la formación de radicales libres
de oxigeno, estando involucrados en procesos inflamatorios intestinales y en el asma.
Las lipoxinas LXA y LXB tienen efectos estimulantes e inhibidores de las funciones de
diferentes leucocitos, razón por la cual se las considera sustancias moduladoras del
proceso inflamatorio, el uso de AINE, fármacos que inhiben la síntesis de estos
compuestos, alivia los síntomas de la inflamación, razón por la que constituyen la
mediación de elección.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS Y MECANISMOS DE INHIBICIÓN CICLOXIGENASA
Los fármacos pueden ser Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE), o
ANTIRREUMATOIDES (glucocorticoides, modificadores de la enfermedad FARME).
Los AINE que también son ácidos semejantes al acido acetilsalicílico son los
fármacos mas utilizados permiten alivio sintomático del dolor y inflamación en
artropatías crónicas (ej. Artrosis y artritis reumatoide), pero también son usados en
entidades inflamatorias más agudas, como las lesiones, las fracturas, esguinces en
actividades físicas, también en Dolores odontológicas, postoperatorio, cefaleas,
migraña…
Sin embargo los AINE también tienen sus efectos secundarios como sean:
irritación gástrica, alteración renal, inhibición de plaquetas con riesgo de hemorragia, e
mas grave puede promover efectos trombóticos, infarto del miocardio…
Estos efectos secundarios se cree que están relacionados con la acción principal
de los fármacos – inhibición de la enzima COX-1, COX-2, COX-3.
La COX-1 es una enzima constitutiva que se expresa en la mayoría de los
tejidos, incluyendo las plaquetas sanguíneas, actúa en la homeostasis, ocupándose de
la síntesis de las prostaglandinas que están implicadas en la protección gástrica, la
agregación de plaquetas, el comienzo del parto y la autorregulación de la
hemodinámica renal. La COX-1 tiene así como funcione el mantenimiento del
organismo.
La COX-2, es inducida en las células inflamatorias activadas, onde se destacan
las principales citocinas inflamatorias, como sean a interleucina (IL)-1 y el factor de
neurosis tumoral alfa (TNF-alfa). La COX-2 es responsable de los mediadores
responsables por la inflamación, sin embargo hay reservas de COX-2 en el Sistema
Nervioso Central y otros tejidos cuya función se desconoce.
La mayoría de los AINE tradicionales inhiben ambas isoenzimas (COX-1, COX-2),
aunque inhiben en distinto grado cada una.
Se cree que la acción inflamatoria de los AINE están relacionadas con su
inhibición de la COX-2, mientras que sus efectos que afectan el aparato
gastrointestinal se deben, en gran parte, a su inhibición de la COX-1.
AINE
Acciones farmacológicas
Los antiinflamatorios no esteroideos, también llamados, fármacos semejantes al ácido
acetilsalicílico, se encuentran entre los fármacos más ampliamente utilizados. Los tres tipos
principales de efectos terapéuticos son los siguientes:
Efecto antipirético
Disminución de la temperatura, cuando se encuentra elevada, en un sujeto enfermo (fiebre).
Se piensa que los AINE son antipiréticos en gran medida gracias a su efecto de inhibición de la
síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo. Durante una reacción inflamatoria, las
endotoxinas bacterianas, provocan la liberación de un pirógeno a partir de los macrófagos, IL1, el cual estimula la generación, en el hipotálamo, de prostaglandinas del tipo E y estas a su
vez, causan la elevación del ponto de ajuste para la temperatura. La COX-2 desempeña aquí
una función, ya que es inducida por IL-1 en el endotelio de los vasos sanguíneos, en el
hipotálamo.
Los AINE pueden tener un efecto antipirético adicional por mecanismos que todavía no
conocemos.
Efecto analgésico
Los AINE son eficaces frente al dolor leve o moderado, en particular asociado a la inflamación
o al daño tisular.
A nivel de los tejidos periféricos producen alivio sintomático del dolor y inflamación a través
de una disminución de la síntesis de prostaglandinas (sensibilizan a los nociceptores frente a
mediadores proinflamatorios), que esta aumentada en procesos como: artritis, bursitis,
dolores de origen vascular y muscular, odontalgia, dismenorrea, dolores de puerperio, dolor de
metástasis óseas. También ofrecen alivio del dolor en entidades inflamatorias más agudas,
como las lesiones, las fracturas y los esguinces. En combinación con los opiáceos, reducen los
dolores postoperatorios. Además son capaces de aliviar la cefalea por disminución del efecto
vasodilatador de las prostaglandinas sobre la vasculatura cerebral.
A nivel central (acción peor caracterizada), los AINE actúan posiblemente en la medula espinal,
pues las lesiones inflamatorias inducen liberación de prostaglandinas en la medula, lo que
facilita la transmisión de las fibras aferentes del dolor hacia neuronas de recambio en el asta
dorsal.
Dado que algunos AINE pueden adquirirse sin prescripción médica, a menudo se utilizan para
otros tipos de dolor y molestias leves.
Efectos antiinflamatorios
Los AINE reducen principalmente aquellos componentes de las respuestas inflamatoria e
inmunitaria en las que las prostaglandinas, sintetizadas en su mayoría por la COX-2,
desempeñan una función destacada. Entre ellas figuran: vasodilatación, edema y dolor.
Limitaciones
Como grupo en general, carecen de efectos en otros aspectos de la inflamación, como la
migración de leucocitos, la liberación de enzimas lisosómicas y la producción de radicales libres
de oxígeno, que intervienen en los trastornos inflamatorios crónicos.
Principales efectos secundarios
Irritación gástrica; alteración de la hemodinámica renal en un riñón alterado; tendencia a
propagar la hemorragia, por inhibición de la función de las plaquetas, incremento de la
probabilidad de acontecimientos trombóticos, a través de la inhibición de la síntesis de
prostaglandina I2.
Mecanismo de acción inhibidora da Cicloxigenasa
Las principales acciones de los AINES se desarrollan a través de la inhibición de la oxidación del
ácido araquidónico por las enzimas COX de ácidos grasos.
Estas son enzimas bifuncionales:
– La primera función es la actividad dioxigenasa que incorpora dos moléculas de
oxígeno a la cadena de ácido araquidónico en C11 e C15, originando
Endoperóxido PGG2.
–
La segunda función es la actividad peroxidasa de de la enzima que convierte el
intermediario en PGH2, posteriormente transformado por una isomerasa,
reductasa o sintasa de manera especifica en otros prostanoides.
Tanto la COX-1 como la COX-2 contienen grupos Hemo que forman dímeros en las membranas
intraleculares. Ambas las isoformas son semejantes ya que poseen un gran canal hidrófobo al
que se anclan el acido araquidónico y otros ácidos grasos para la reaccíón de oxigenación. Gran
parte de los AINES solo inhiben la reacción inicial de dioxigenación, actuando como inhibidores
“competitivos” reversibles. Inhiben rápidamente a la enzima COX-1, mientras la inhibición de
la COX-2 depende en mayor medida del tiempo y a menudo es irreversible. La inhibición por
los AINES se hace formando enlaces de hidrógeno con un residuo de arginina de la posición
120, lo que impide el acceso de los ácidos grases que actúan como sustratos en el dominio
catalítico. Sin embargo, el cambio del aminoácido (isoleucina a valina en la posición 523)
cambia la estructura de acceso del canal de la COX-2, creando un bolsillo voluminoso que no
existe en la COX-1. Por este motivo fármacos portadores de grupos laterales voluminosos
presentan mayor selectividad por la isoforma COX-2.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINES
Debido a la relación de las AINE con las prostaglandinas, cabe esperar que se produzcan
efectos relativos a la citoprotección gástrica, la agregación de plaquetas, la autorregulación
vascular renal y la inducción del parto entre otros, siendo, eso sí, los más relevantes entre
todos los anteriores, aquellos referidos a trastornos digestivos.
La suma conjunta de todos supone una carga de efectos adversos considerable, siendo, tan
solo, los asociados a úlceras, perforaciones y hemorragias, responsables de más de 100.000
ingresos al año en países del primer mundo como EE. UU. Es común ver reflejados estos
problemas en individuos ancianos debido a que en muchos casos están sometidos a intensivos
tratamientos con AINE, sobre todo en el caso de artropatías; asociadas a largos periodos de
administración y altas dosis, donde se presentan por lo tanto una elevada incidencia de efectos
secundarios sobre el aparato digestivo, principalmente, y también sobre el hígado, el riñón, el
bazo, la sangre y la médula ósea. Actualmente se evita parte de estos efectos con nuevos
fármacos selectivos para la isoforma COX-2 con menor toxicidad gastrointestinal.
TRASTORNOS DIGESTIVOS:
Como ya hemos dicho son los más frecuentes. Derivan principalmente de los efectos
producidos por la inhibición de la COX-1 gástrica responsable de la protección de la mucosa y
de inhibir la secreción gástrica. El daño se produce de manera independiente de la vía de
administración y puede verse incrementado de forma local en el caso de algunos de ellos,
tales como el ácido acetilsalicílico, en que la composición del mismo puede producir efectos
directos sobre la mucosa gástrica. Para evitar estos problemas se ha optado por administrar
análogos de prostaglandinas como misoprostol, reduciendo así el daño, o por la utilización de
inhibidores específicos de COX-2. Sin embargo esto último, en algunos casos, puede acarrear
problemas en personas dependientes de la COX-2 como principal fuente de PGI2,
prostaglandina reguladora de la función cardiovascular, que, aunque comúnmente se
encuentra asociada a la COX-1, puede variar en algunos individuos. SI este mecanismo se
encuentra alterado pueden aumentar los episodios trombóticos como el infarto de miocardio
o el accidente cerebrovascular. A pesar de que en personas que no precisan de la inhibición de
las plaquetas los fármacos específicos por la COX-2 continúan siendo un adelanto, se han
retirado la mayoría del mercado y han perdido parte importante de su reputación. Podemos
citar entre otros celecoxib, rofecoxib y valdecoxib.
RECCIONES CUTÁNEAS:
Exantemas producidos principalmente por el ácido mefenámico y por el sulindaco. Podemos
apreciar desde erupciones leves, urticaria y reacciones de fotosensibilidad hasta trastornos
más graves y potencialmente mortales como el síndrome de Stevens-Johnson (poco frecuente)
EFECTOS ADVERSOS RENALES:
En sujetos normales no son comunes pero en algunos casos podemos observar insuficiencia
renal aguda, reversible tras interrumpir el tratamiento, debida principalmente a la inhibición
de la síntesis de PGE2 y PGI2 que afecta al mantenimiento de la hemodinámica renal y a la
vasodilatación. Son más propensos a esto neonatos y ancianos. EL consumo crónico de AINE
puede generar una nefropatía por analgésicos presentando nefritis crónica y necrosis papilar
renal. El mayor causante de esto fue la Fenacetina, hoy en día se utilizan metabolitos de menor
toxicidad tales como el paracetamol.
OTROS EFECTOS:
Algunos sujetos pueden presentar problemas en el SNC, alteraciones de la médula ósea y
trastornos hepáticos, estando este último generalmente asociado a una disfunción renal
anterior. La sobredosis de paracetamol produce insuficiencia hepática y un 5% de los pacientes
tratados con AINE pueden presentar asma sensible al acido acetilsalicílico.
ALGUNOS AINES IMPORTANTES
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
Fue uno de los primeros fármacos sintetizados y, actualmente representa uno de los que se
consumen con más frecuencia en todo el mundo.
Ácido acetilsalicílico en trastornos no inflamatorios
Los efectos beneficiosos del ácido acetilsalicílico no se limitan a la inflamación, sino que se
amplían a otros trastornos: trastornos cardiovasculares a través de la acción antiagregante en
dosis bajas y cáncer de colon y recto.
Aspectos farmacocinéticos
Es un ácido débil por lo que se encuentra protonado en el estómago, lo que facilita su
absorción a través de la mucosa, siendo que la mayoría se absorbe en la mucosa gástrica. Sin
embargo, la mayor parte se absorbe en íleon, debido a la extensa superficie de
microvellosidades. Se hidroliza rápidamente por acción de esterasas en el plasma y los tejidos
–en particular, en el hígado- para transformarse en salicilato. El 25% del salicilato se oxida; una
parte se conjuga para convertirse el glucorónico o sulfato, antes de ser excretado, y el 25% se
excreta sin sufrir modificación alguna; la tasa de excreción es más elevada en la orina alcalina.
La semivida plasmática del ácido acetilsalicílico dependerá de la dosis administrada, aunque, la
duración de la acción no presenta una relación directa con la semivida plasmática, debido a la
naturaleza de la reacción a través de la cual inhibe la actividad COX.
Efectos adversos
Los salicilatos pueden producir efectos tóxicos tanto a nivel local como a nivel sistémico. El
ácido acetilsalicílico comparte con la mayor parte de los efectos adversos generales de los
AINES que se han enumerado anteriormente. Por otra parte existen ciertos efectos adversos
específicos, tales como:

Salicismo, caracterizado por acúfenos, vértigo, hipoacusia, náuseas y vómitos, como
consecuencia de una sobredosis.

Síndrome de Reye, enfermedad muy infrecuente en niños, que se distingue por una
encefalopatía hepática que sigue un proceso vírico, con una mortalidad del 20% al
40%.
La intoxicación por salicilatos se debe a alteraciones del equilibrio ácido-básico e el equilibrio
electrolítico. Estos compuestos pueden desacoplar la fosforilación oxidativa (sobretodo en el
músculo esquelético), lo que conduce a un mayor consumo de oxígeno, y por tanto, a una
mayor producción de dióxido de carbono. Esto estimula la respiración, lo que provoca una
hiperventilación y, consecuente, alcalosis respiratoria.
Las dosis más altas pueden provocar una depresión del centro respiratorio, lo que ocasiona
una retención de dióxido de carbono y, por tanto, un aumento de las concentraciones
plasmáticas de dióxido de carbono y consecuente acidosis metabólica. La acidosis metabólica
se puede complicar con la acumulación, a la vez, de metabolitos de los ácidos pirúvico, láctico
y acetoacético.
En el SNC, la estimulación inicial por salicilatos sigue, en último término, de coma y depresión
respiratoria además pueden provocar alteraciones de la hemostasia, debido a la disminución
de la agregación plaquetaria.
Interacciones importantes con otros fármacos

Warfarina

Probenecid

Sulfinpirazona
PARACETAMOL
Es uno de los analgésicos-antipiréticos no opiáceos más utilizado en todo el mundo. Su acción
analgésica-antipirética es debida a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el SNC
aunque su acción antiinflamatoria es débil y no comparte los efectos secundarios
gastrointestinales ni plaquetarios de los restantes AINE.
Aspectos farmacocinéticos
Se administra por vía oral y se absorbe bien, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas
en 30-60 minutos.
La semivida de paracetamol en dosis terapéuticas es de 2-4horas, aunque en dosis tóxicas
puede extenderse a 4-8horas. Este fármaco se inactiva en el hígado y se conjuga para producir
glucurónico o sulfato.
Efectos adversos
Con dosis terapéuticas, los efectos secundarios son pocos e infrecuentes, aunque algunas
veces aparecen reacciones alérgicas cutáneas. La ingestión regular de dosis elevadas durante
un período prolongado aumenta el riesgo de lesión renal.
Las dosis tóxicas (10-15 g) provocan una hepatotoxicidad potencialmente mortal, debido a que
las enzimas hepáticas que catalizan las reacciones de conjugación se ven saturadas, haciendo
que el fármaco sea metabolizado por oxidasas de función mixta, produciéndose N-acetil-pbenzoquinona imina que se inactiva por conjugación con glutatión, pero cuando éste se agota
se acumula y reacciona con constituyentes nucleófilos produciéndose la necrosis hepática y de
los túbulos renales.
Los síntomas iniciales de la intoxicación aguda por paracetamol consisten en náuseas y
vómitos, siendo la hepatotoxicidad una manifestación retardada que surge entre 24 y 48 horas
más tarde.
FARMACOS SELECTIVOS PARA LA CICLOXIGENASA 2
Las administración de fármacos selectivos para la COX 2 es recomendada a pacientes en los
que el tratamiento con AINE convencionales supondría un riesgo alto de efectos secundarios
gastrointestinales graves, y solamente se recetan después de haber evaluada los efectos
cardiovasculares. Aún así, podrían aparecer alteraciones gastrointestinales asociadas a estos
compuestos, posiblemente debido a la implicación de COX-2 en la cicatrización de úlceras
preexistentes.
CELECOXIB Y ETORICOXIB
Se administran por vía oral y se utilizan para el alivio sintomático de la artrosis y artritis
reumatoide.
Características farmacocinéticas
Se absorben bien, alcanzando una sus concentraciones plasmáticas máximas en 1-3horas,
ocurriendo su metabolismo en el hígado.
Efectos adversos
Algunos efectos adversos frecuentes son cefalea, mareos, exantemas cutáneos, edema
periférico causado por retención de líquidos. Al igual que los restantes inhibidores de la COX-2
puede provocar reacciones adversas cardiovasculares y hay que tener en cuenta que la COX-2
tiene un papel en la resolución de úlceras.
TRABAJO REALIZADO POR:
Marta Rico Pereira
Marta Ramos Vázquez
Sabela Rodríguez López
Tania Rodríguez Ares
Nazareth Rodríguez Novo
Sara Rial Frieiro
Laura Rodríguez Fernández
Sandra Rodríguez Carril
Domingos Rocha Sousa
Raquel Albina Rodrigues Lisboa
Miguel Rodrigues Almeida
Alexandra