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BIOSÍNTESIS
DE
ÁCIDOS GRASOS
BIOQUÍMICA II
Q.F. FREDY MARTOS RODRÍGUEZ
BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS

Cuando se descubrió la β-oxidación se creyó que la síntesis de ácidos grasos era la
inversión de ésta (β-oxidación). En la actualidad sabemos que bioquímicamente esto no
es así por que las enzimas, los transportadores del grupo acilo, la localización
intracelular y la regulación no son los mismos en ambas rutas.

En el citosol, la acetil-CoA (degradación de ácidos grasos y carbohidratos) se convierte
en ácidos grasos.

La malonil-CoA es el primer intermediario en la síntesis de los ácidos grasos.

Hay 3 reacciones (con sus respectivos sistemas enzimáticos) que se dan en la síntesis de
los ácidos grasos:
-
Biosínteis del palmitato a partir de acetil-CoA (citosol).
-
Elongación de la cadena a partir de palmitato (mitocondrias y retículo
endoplásmico).
-
Desaturación (retículo endoplásmico).
BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
TRANSPORTE DE LAS UNIDADES ACILO Y DE LOS EQUIVALENTES REDUCTORES AL CITOSOL

La acetil-CoA generada en la matriz mitocondrial debe transportarse al citosol
para su uso en la síntesis de ácidos grasos, pero esta no puede atravesar la
membrana interna, para ello se utiliza un sistema de lanzadera (mecanismo de
control de síntesis de ácidos grasos y generador de NADPH). En esta lanzadera
interviene el citrato (formado en la mitocondria a partir de acetil-CoA y
oxalacetato en el primer paso del CAC).

Cuando se genera citrato en exceso (del necesario para la oxidación en el CAC), se
transporta a través de la membrana mitocondrial hasta el citosol. Allí sufre la
acción de la citrato liasa que regenera la aceti-CoA y el oxalacetato con gasto de
1 ATP.
Citrato + ATP + CoA-SH
acetil-CoA + ADP + Pi + oxalacetato
BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
TRANSPORTE DE LAS UNIDADES ACILO Y DE LOS EQUIVALENTES REDUCTORES AL CITOSOL

El oxalacetato no puede regresar directamente a la matriz mitocondrial , puesto que
la membrana interna carece de transportador para este compuesto . Primero se
reduce por la malato deshidrogenasa citosólica a malato, y parte del malato se
decarboxila oxidativamente por la enzima málica para dar piruvato, sin embargo,
parte del malato formado vuelve a la mitocondria y se intercambia por citrato .
TRANSPORTE DE LAS UNIDADES ACETILO Y LOS EQUIVALENTES REDUCTORES UTILIZADOS EN
LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
1. Citrato sintasa
2. Citrato liasa.
3. Malato
deshidrogenasa.
4. Enzima málica.
5. Piruvato carboxilasa
BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
TRANSPORTE DE LAS UNIDADES ACILO Y DE LOS EQUIVALENTES REDUCTORES AL CITOSOL

El piruvato resultante se transporta de nuevo a las mitocondrias, en donde se
reconvierte en oxalacetato por la piruvato carboxilasa.
Piruvato + CO2 + ATP + H2O

oxalacetato + ADP + Pi + H+
La reacción neta catalizada por estas 3 enzimas es:
NADP+ + NADH + ATP + H2O -> NADPH + NAD+ + ADP + Pi + H+

Por cada mol de malato que queda en el citosol, se genera 1 mol de NADPH, el resto
de NADPH (14 moles) necesarios para sintetizar 1 mol de palmitato se genera en el
citosol por la ruta de la pentosa fosfato.
BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
BIOSÍNTESIS DEL PALMITATO

La química de la síntesis del palmitato es muy similar al de la oxidación del
palmitato en sentido inverso. Bioquímicamente se diferencian ya que la
bosíntesis requiere de malonil-CoA, la diferente naturaleza del transportador de
grupo acil y el empleo de enzimas con NADPH.

La cadena de ácido graso se construye mediante las adiciones sucesivas de
unidades de 2 carbonos. Cada ciclo de adición consiste en 7 reacciones , que se
inician con la acetil-CoA carboxilasa. En las bacterias y en las plantas, las
reacciones las catalizan 7 enzimas diferentes, mientras que en los animales y en
los eucariotas inferiores todas las actividades están asociadas en un complejo
multienzimático denominado ácido graso sintasa.

Para la biosíntesis del palmitato se dan 7 ciclos con 7 reacciones cada uno.
BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
BIOSÍNTESIS DEL PALMITATO
REACCIONES DEL PRIMER CICLO
-
Reacción 1: Formación de malonil-CoA a partir de acetil-CoA y bicarbonato
(reacción irreversible), catalizada por la acetil-CoA carboxilasa la cual tiene como
cofactor a la biotina. La acetil-CoA carboxilasa se activa en presencia de citrato
adquiriendo una forma filamentosa.
Todos los intermediarios de los ácidos grasos se activan mediante su unión a la CoA
(similar a los ácidos grasos) pero el transportador es la proteína transportadora de
acilo (ACP).
-
Reacción 2 y 3: Formación de acetil-ACP y malonil-ACP, la ACP interviene en la
síntesis de los ácidos grasos a través de las acciones de la malonil-CoA-ACP
transacilasa y de la acetil-CoA-ACP transacilasa. En ambos casos, el grupo acilo se
transfiere desde el acil-CoA a la ACP (reacciones reversibles).
-
Reacción 4 (condensación): Formación del β-cetoacil-ACP, en la reacción de la βcetoacil-ACP sintasa el grupo acetilo se transfiere primero desde la ACP a un tiol
de cisteina de la enzima, luego el grupo carboxilo de la malonil-ACP activa su
carbono metileno para que actúe como nucleófilo y ataque al carbono ceto
electrófilo del grupo acetilo.
LAS TRES PRIMERAS REACCIONES DE CADA CICLO DE ADICIÓN DE LA SÍNTESIS DE
ÁCIDOS GRASOS
BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
BIOSÍNTESIS DEL PALMITATO
REACCIONES DEL PRIMER CICLO
-
Reacción 5 (Reducción): Formación de D-3-hidroxiacil-ACP, la β-cetoacil-ACP se
reduce a D-3-hidroxiacil-ACP con participación de la β-cetoacil-ACP reductasa
que tiene como cofactor al NADPH.
-
Reacción 6 (Deshidratación): Formación de trans-Δ2-Enoli-ACP, la D-3hidroxiacil-ACP sufre una deshidratación con participación de la 3-hidroxi-ACP
deshidratasa.
-
Reacción 7 (Reducción): Formación de butiril-ACP, la trans-Δ2-Enoli-ACP sufre
una segunda reducción para formar un acil-ACP (butiril-ACP) de 4 carbonos al cual
se le ha adicionado 2 carbonos. Participa en esta reacción la Enoil-ACP reductasa.
Para iniciar el segundo ciclo, la butiril-ACP reacciona con otra molécula de malonilACP y el producto del segundo ciclo es la hexanoil-ACP. El mismo patrón continúa
hasta que el producto del ciclo7 , la palmitil-ACP sufre una hidrólisis para producir
palmitato y ACP libre.
Síntesis del Palmitato que se Inicia con la
Malonil –ACP y la Acetil-ACP
BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
BIOSÍNTESIS DEL PALMITATO
COMPLEJO ÁCIDO GRASO SINTASA
-
Las enzimas de la síntesis de los ácidos grasos constituyen un complejo
multienzimático estrechamente acoplado en las células eucarióticas.
-
El complejo contiene 6 moléculas de cada una de las dos cadenas polipeptídicas,
que se denominan subunidad A y subunidad B. La subunidad A contiene la
proteína transportadora del acilo, la enzima condensante y la β-cetotioester
reductasa, y la subunidad B contiene las 4 actividades restantes; se trata de una
proteína multifuncional.
-
Cada subunidad contiene una región ACP además de todas las actividades
enzimáticas implicadas. También está presente una actividad que cataliza la
liberación final del palmitato.
BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
BIOSÍNTESIS DEL PALMITATO
COMPLEJO ÁCIDO GRASO SINTASA
-
Las enzimas de la síntesis de los ácidos grasos constituyen un complejo
multienzimático estrechamente acoplado en las células eucarióticas.
-
El complejo contiene 6 moléculas de cada una de las dos cadenas polipeptídicas,
que se denominan subunidad A y subunidad B. La subunidad A contiene la
proteína transportadora del acilo, la enzima condensante y la β-cetotioester
reductasa, y la subunidad B contiene las 4 actividades restantes; se trata de una
proteína multifuncional.
-
Cada subunidad contiene una región ACP además de todas las actividades
enzimáticas implicadas. También está presente una actividad que cataliza la
liberación final del palmitato.
COMPLEJO ACIDO GRASO SINTASA (MECANISMO DEL BRAZO OSCILANTE
1. Acetil-CoA-ACP transacilasa
2. β-cetoacil-ACP sintasa.
3. Malonil-CoA-ACP
transacilasa
4. β-cetoacil-ACP reductasa.
5. β-hidroxiacil-ACP
deshidrasa.
6. Enoil-ACP reductasa
BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
ELONGACIÓN DE LAS CADENAS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
-
En las células eucariotas, la elongación se produce tanto en las mitocondrias como en
el retículo endoplásmico (sistema microsómico). Este proceso es similar a la
secuencia de la ácido graso sintasa que conduce a palmitato, pero con la intervención
de derivados acil-CoA y enzimas separadas.
-
La primera reacción es una condensación entre la malonil-CoA y un sustrato acilCoA de cadena larga para formar β-cetoacil-CoA.
-
La β-cetoacil-CoA sufre una reducción dependiente de NADPH, una deshidratación
de la hidroxiacil-CoA resultante, y otra reducción dependiente de NADPH para dar
una acil-CoA saturada 2 carbonos más larga que el sustrato original.
-
En el retículo endoplásmico existen enzimas que actúan sobre las acil-CoA
insaturadas
ELONGACIÓN DE LAS CADENAS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
DESATURACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS
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Los ácidos grasos monoinsaturados más frecuentes en los lípidos de los animales son
el ácido oleico y el palmitoleico. Estos compuestos se sintetizan a partir de estearato
y palmitato respectivamente, mediante un sistema microsómico denominado acilCoA desaturasa.
-
La reacción global para la desaturación de la estearoil-CoA (Δ9 )es:
Estearoil-CoA + NADH + H+ + O2
oleil-CoA + NAD+ + 2H2O
-
Además del sistema de deasturación Δ9, las células de los mamíferos contienen
deasturasas Δ5 y Δ6, estas enzimas están controladas hormonalmente (insulina y
otras).
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Los mamíferos no son capaces de introducir dobles enlaces más allá de Δ9 en la
cadena de ácido graso por lo que no pueden sintetizar ácido linoleico, ni el ácido
linolénico. A estos ácidos se les denomina ácidos esenciales porque deben ser
ingeridos con la dieta, y que posteriormente sufren reacciones de desarturación y
elongación. Del ácido linoleico se biosintetiza ácido araquidónico (precursor de los
eicosanoides).
Ruta de la conversión del ácido
linoleico a ácido araquidónico
BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
CONTROL DE LA SINTEIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
-
La biosintesis de los ácidos grasos se controla mediante mecanismos
hormonales (inhibición de la insulina para impedir la entrada de glucosa en las
células, impidiendo la activación de la piruvato deshidrogenasa y disminuyan
las concentraciones de acil-CoA).
-
Inhibición de la citrato liasa (transporte) para impedir la transferencia de acetilCoA desde la matriz mitocondrial al citosol.
-
Inhibición de la acetil–CoA carboxilasa (formación del malonil-CoA) mediante
un control hormonal dependiente de AMP cíclico.
-
Controlando la disponibilidad de equivalentes reductores (NADPH), que
provienen del transporte de citrato fuera de la mitocondria como de la ruta de la
pentosa fosfato.
BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
BIOSINTESIS DE LOS TRIACILGLICEROLES
-
La acil-CoA, junto con el glicerol-3-fosfato, son los principales precursores de
los triacilgliceroles.
-
El glicerrol-3-fosfato procede de la reducción del intermediario glucolítico
dihidroxiacetona fosfato (DHAP), catalizada por la glicerol fosfato
deshidrogenasa, o de la fosforilación del glicerol, dependiente de ATP, por la
glicerol quinasa:
Dihidroxiacetona fosfato + NADH + H+
Glicerol + ATP
L-glicerol-3-fosfato + NAD+
L-glicerol-3-fosfato + ATP
BIOSÍNTESIS DE LOS ÁCIDOS GRASOS
BIOSINTESIS DE LOS TRIACILGLICEROLES
-
El glicerol-3-fosfato sufre 2 esterificaciones sucesivas con acil-CoA, para
producir diacilglicerol-3-fosfato.
Acil-S-CoA + glycerol-3-fosfato
monoacilglicerol-3-fosfato + CoA-SH
Monoacilglicerol-3-fosfato + acil-S-CoA
diacilglicerol-3-fosfato + CoA-SH
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El diacilglicerol-3-fosfato (o ácido fosfatídico), es precursor de los fosfolípidos
como de los triacilgliceroles.
-
Par la formación de los triacilgliceroles se tiene que eliminar hidrolíticamente
el grupo fosfato del diacilglicerol-3-fosfato, seguida de la transferencia de otro
grupo acilo de una acil-CoA.
Ácido fosfatídico + H2O
1,2-Diacilglicerol + acil-CoA
1,2-diacilglicerol + Pi
triacilglicerol +CoA-SH
CETOGÉNESIS

La acetil-CoA tiene 3 destinos metabólicos importantes: La oxidación a CO2
en el CAC, biosíntesis de ácidos grasos y la cetogénesis.

Cuando las concentraciones de acetil-CoA son elevadas, 2 moles de acetilCoA experimentan una inversión de la reacción de la tiolasa para dar
acetoacetil-CoA (a bajas concentraciones de oxalacetato).

La acetoacetil-CoA más una tercera molécula de acetil-CoA para dar βhidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) catalizado por la HMG-CoA
sintasa.

El la mitocondria la HMG-CoA sufre la acción de la HMG-CoA liasa para
producir acetoacetato y acetil CoA.

El acetoacetato experimenta una reducción (NADH) para dar lugar a βhidroxibutirato o espontáneamente acetona (cantidades pequeñas) por
descarboxilación.

El acetoacetato, la acetona y el β-hidroxibutirato se denominan cuerpos
cetónicos.
BIOSINTESIS DE LOS CUERPOS CETÓNICOS EN EL
HÍGADO
CETOGÉNESIS

La cetogénesis es considerada como una “ruta de rebosamiento” porque
se estimula cuando se acumula acetil-CoA a causa de una utilización
deficitaria de los hidratos de carbono.

La cetogénesis se produce en el hígado, debido a las elevadas
concentraciones de HMG-CoA sintasa.

Los cuerpos cetónicos se transportan desde el hígado a otros tejidos
donde el acetoacetato y el β-hidroxibutirato pueden reconvertirse en
acetil-CoA para generar energía. La reconversión implica la
transferencia enzimática de una porción CoA desde la succinil-CoA al
acetoacetato para dar acetoacetil-CoA.

La cetogénesis se produce en la inanición y cuando el cerebro o el
corazón no cuentan con la glucosa necesaria y tiene que utilizar a los
cuerpos cetónicos como fuente de energía.