Download clase 6 corticoides

Universidad de Aconcagua
CORTICOIDES
QF MARCELO VALENZUELA
MIOCOVICH
Universidad de Aconcagua
Corticoides
• Base en el tratamiento de numerosas enfermedades, en particular las
de origen alérgico e inflamatorio
• Mejoran calidad de vida de pacientes con patologías crónicas
invalidantes y prolongan sobrevida de enfermedades letales
• Este grupo de sustancias neurotransmisoras son secretadas
fisiológicamente por las glándulas suprarrenales (corteza glandular)
• La corteza suprarrenal se encarga además de secretar hormonas
sexuales
• La medula de esta glándula, sintetiza catecolaminas
• La síntesis y secreción de estas hormonas son fundamentales para la
mantención y desarrollo de la vida
• Se dividen en dos grandes grupos: glucocorticoides (cortisol e
hidrocortisona) y mineralocorticoides (aldosterona)
Universidad de Aconcagua
Corticoides
• Los glucocorticoides alteran el metabolismo de hidratos de
carbono, lípidos y proteínas (glucogénesis, glucógeno hepático),
marcado efecto antiinflamatorio, afectan funciones de sistema
CV, riñón, musculo esquelético, sistema nervioso y endocrino
• Los mineralocorticoides estimulan la retención de sodio y con
esto producen retención de agua
• El colesterol es un intermediario obligado en la síntesis de los
corticoides (estructura química básica de los corticoides)
• Aunque la corteza adrenal sintetiza colesterol, el 80% del
colesterol que se usa para la síntesis de corticoides, viene de
fuentes externas
• El control en la síntesis y excreción de estas sustancias proviene
directamente del SNC (eje hipotalamo – hipofisis – galndula)
Universidad de Aconcagua
Corticoides
• Algunos estados como infecciones, stress, hipertermia, exposición al
frío, quemaduras, hipoglucemia, hipotensión, hipovolemia e
intervenciones quirúrgicas producen aumento de la secreción de
ACTH
• Las dosis terapéuticas exógenas son habitualmente superiores a las
secretadas fisiológicamente por las glándulas suprarrenales
• Como resultado de esta administración se frena la síntesis de ACTH
• Además afectan la capacidad del hipotálamo para secretar CFR
• En ambos casos la respuesta inhibitoria en la secreción de
corticoides, es sumamente rápida, se manifiesta a los 15 minutos de
la administración
• Pueden llegar a producir atrofia de la corteza suprarrenal que impide
respuesta normal, cuidado en tratamientos prolongados
• Esta complicación es en definitiva lo que limita el uso de estos
productos
Universidad de Aconcagua
Síntesis de corticoides
CFR (+)
HIPOTALAMO
(-)
ACTH (+)
HIPOFISIS
GLANDULA
SSRR
(-)
CORTISOL
CFR: factor liberador de corticotrofina
ACTH: hormona adenocorticotrófica o corticotrófina
• En hipotálamo se libera CFR, el que estimula la hipófisis
• La hipófisis estimulada, libera ACTH, la que estimula la glándula SSRR,
produciendo liberación de corticoides
• La disminución de ACTH, no afecta mayormente la liberación de
mineralocorticoides, estos se regulan por la presencia de angiotensina II
• Cuando el cortisol se libera por sobre los niveles fisiológicos este regula su
propia síntesis por inhibición de liberación de CFR y por inhibición en
liberación de ACTH
Universidad de Aconcagua
Efectos de corticoides
• El efecto de los corticoides es por acción directa sobre células en
órganos efectores, pero también generan interacción con otras
hormonas como insulina y glucagón
• La magnitud de sus efectos es proporcional a la dosis administrada
• Participan en ciertas actividades llamadas permisivas, es decir, solo
se desarrollan en presencia de corticoides, pero no aumentan en
intensidad a mayor dosis de los mismos (lipolisis)
• Son sustancias fundamentales para la vida, y su carencia, obliga a la
administración exógena
• La falta de estas sustancias impiden una respuesta adecuada del
hombre a situaciones como traumatismos, infecciones, ejercicios
intensos, emociones, etc
• Por otro lado la administración en altas dosis por periodos
prolongados, generan también efectos adversos severos, contenidas
en las manifestaciones del síndrome de cushing
Universidad de Aconcagua
Efectos de corticoides
• Metabolismo de hidratos de carbono:
– Dosis elevadas de GC aumentan la producción de glucógeno y
glucosa en el hígado y disminuye el uso de glucosa en tejidos
periféricos (hiperglucemia), esto genera secreción de insulina
– La insulina antagoniza los efectos de corticoides a este nivel
– En un paciente normal la glicemia puede estar normal, pero la
tolerancia disminuida, en cambio en un diabético (falta de
insulina) la hiperglicemia es marcada y peligrosa
– Los corticoides aumentan glicemia por:
• Aumento de efecto glucogénico del hígado (aumentan los sustratos para la
síntesis de glucosa), y por que estimulan hormonas glucogénicas como
catecolaminas y glucagón
• Disminuyen entrada de glucosa a las células (adiposo, piel, musculo, etc.)
Universidad de Aconcagua
Efectos de corticoides
+
NEOGLUCOGENESIS
+
Ácidos
grasos
SÍNTESIS ENZIMAS
+
Glicerol
+
+
Amino
Ácidos
+
GLUCOSA
+
+
+ HÍGADO
MÚSCULO
+ LINFOCITOS
PIEL
ADIPOCITOS
Universidad de Aconcagua
GLUCOGENO
-
-
GLUCOSA
+++++
PLASMA
Efectos de corticoides
• Metabolismo de los lípidos:
– Altas o prolongadas dosis de GC producen redistribución de tejido
graso, se acumula en cara, cuello y tronco, mientras que las
extremidades adelgazan
– Aumentan ác. Grasos libres en plasma y tendencia a cetosis
– Estimulan la lipolisis per se, y favorecen el efecto lipolítico de otras
hormonas como las catecolaminas
– La lipolisis aumenta por la disminución en la entrada de glucosa a
la célula adiposa, lo que reduce la producción de glicerol
– La liberación de ác. Grasos favorece la tendencia a generar cetosis,
lo que es antagonizado por insulina, los diabéticos están más
propensos a sufrir esta alteración metabólica
Universidad de Aconcagua
Efectos de corticoides
• Metabolismo de proteínas y ácidos nucléicos:
– En general estimulan la síntesis proteica y ARN en hígado
– Disminuyen su síntesis y aumentan catabolismo en tejidos
periféricos como en el musculo esquelético, piel, tejido adiposos y
linfático
– Inhiben la síntesis de ADN, en todos los tejidos del organismo
• Musculo esquelético:
– Disminuyen la síntesis de glucógeno, proteínas y Ac. Nucléicos
– La intensidad de estos efectos depende de la presencia y
concentración de insulina
– En dosis muy elevadas se observa una clara atrofia muscular
Universidad de Aconcagua
Efectos de corticoides
• Huesos:
– Producen osteoporosis por dos vías, inhiben actividad de
osteoblastos (formación de hueso) y aumento de reabsorción
ósea por osteoclastos
– El aumento en la reabsorción se debe a la alteración que provocan
los GC en el metabolismo de la vitamina D, fundamental para la
absorción de calcio desde el intestino
• Efectos en crecimiento y desarrollo:
– Inhiben el crecimiento lineal y la maduración del esqueleto, lo que
limita su uso en niños. Inhiben el crecimiento de otros tejidos
– Por otro lado, son indispensables para el desarrollo y maduración
de diversos sistemas enzimáticos, órganos y tejidos del feto y en el
recién nacido
Universidad de Aconcagua
Efectos de corticoides
• Efecto en la respuesta inmune e inflamatoria:
– Reducen manifestaciones clínicas y anatomopatológicas de la
inflamación e inhiben la respuesta inmune y en particular la
reacción tardía de las manifestaciones alérgicas
– Útiles en múltiples enfermedades en donde las manifestaciones
alérgicas e inflamatorias resultan especialmente nocivas
– Los efectos inhibitorios de las respuestas inmunes pueden
aumentar frecuencia y severidad de infecciones
– Se desconoce efecto de GC endógenos en estos procesos, si
consideramos el aumento de su concentración en procesos
infecciosos
– La respuesta a estas sustancias, es diferente según la especie, lo
que dificulta la estandarización de los efectos en el hombre
Universidad de Aconcagua
Efectos de corticoides
– El mecanismo general para los efectos antiinflamatorios e
inmunosupresores es similar , inhiben el inicio de las reacciones
a partir del ác. Araquidónico (fosfolipasa A2) inhibiendo
producción de PGs y leucotrienos
– A altas concentraciones se estabilizan los lisosomas previniendo
salida de enzimas hidrolíticas
– Producen aumento de receptores beta-adrenérgicos en
membranas celulares manteniendo integridad capilar e
interfiriendo con el paso de complejos inmunes a través de
membranas basales.
– En el hombre producen linfocitopenia, monocitopenia y
eositopenia disminuyendo hasta en un 75% la concentración de
leucocitos
Universidad de Aconcagua
Efectos de corticoides
– Esto explica la inmunosupresión provocada por corticoides y su
limitación de uso en pacientes inmunodeprimidos.
– El efecto máximo es producido a las 4 a 6 horas y se normaliza
luego de 48 horas, persistiendo con la continuidad de terapia
– Los leucocitos se redistribuyen en órganos como bazo ,médula
ósea, ganglios linfáticos y conducto torácico lo que explica la
disminución de leucocitos circulantes. Además en especies muy
sensibles a GC, se produce lisis celular
– Este secuestro leucocitario es útil en injertos heteroplásticos,
de ser invadidos por linfocitos T citotóxicos
– Disminuye el N° de células en lugar de inflamación (leucocitos)
constituyendo el principal mecanismo antiinflamatorio e
inmunosupresión
Universidad de Aconcagua
Efectos de corticoides
– Respecto de la función de leucocitos, los linfocitos se ven
afectados y en algunos casos destruidos generando una involución
de los ganglios linfáticos cuando se usan altas dosis (similar a la
anemia linfocítica aguda en niños)
– habitualmente el efecto sobre linfocitos es la disminución en su
proliferación, inhibición de síntesis de mediadores, de la
efectividad de los mismos e inhibición de respuesta citotóxica
– También es posible observar una disminución de la respuesta
proliferativa de antígenos
– Inhibición de la hipersensibilidad cutánea retardada por inhibición
de la capacidad de los mediadores para mantener los macrófagos
en el sitio de la injuria.
– Se observa bloqueo de la capacidad de los monocitos para unirse
a células cubiertas por AC y desarrollo de función bactericida y
citotóxica
Universidad de Aconcagua
Efectos de corticoides
• Aparato cardiovascular y equilibrio hidroelectrolítico
– Glucocorticoides son menos importantes que mineralocorticoides
en la mantención de la función cardiovascular, pero pacientes con
insuficiencia suprarrenal requieren de glucocorticoides para
normalización de presión arterial.
– Aún se desconoce mecanismo, y se presume un efecto directo
sobre musculo cardiaco y sobre tono de arteriolas.
– Se ha visto que pueden aumentar los niveles de renina y
aldosterona. Los glucocorticoides pueden unirse a receptores de
mineralocorticoides (con menor afinidad) y generar un efecto
similar a la aldosterona (retención de sodio)
– Pueden producir perdidas exageradas de K, por sus acción
catabólica en el musculo esquelético.
Universidad de Aconcagua
Efectos de corticoides
• Efecto en eritrocitos y plaquetas
– Los glucocorticoides producen un aumento transitorio de
eritrocitos y plaquetas, pero su administración crónica produce
disminución de elementos figurados en sangre
• Efecto en fibroblastos y tejido epitelial:
– Adelgazan la matriz ósea y favorecen el desarrollo de osteoporosis
– Con esta inhibición de los fibroblastos, se produce adelgazamiento
de la piel, facilita producción de heridas y retarda la cicatrización
– Pueden inhibir la proliferación de células epiteliales en la
epidermis, lo que es sumamente útil en el tratamiento de
psoriasis
Universidad de Aconcagua
Efectos de Mineralocorticoides
• Regulan el balance electrolítico y su órgano efector principalmente es
el riñón, aunque también presenta efectos sobre intestino, glándulas
salivales y sudoríparas
• En túbulo contorneado distal y colector promueven la reabsorción de
sodio y la secreción de potasio e Hidrogeniones
• Altas dosis producen aumento del contenido corporal de sodio,
hipopotasemia y tendencia a la alcalosis
• Cuando la función cardiaca y renal son normales, el efecto es limitado
pues después de un periodo de balance positivo de sodio, se produce
un efecto compensatorio en túbulo proximal inhibiendo reabsorción
de sodio, Por esta razón la aldosterona rara vez produce edema
• Se desconoce efecto de mineralocorticoides en otros órganos
Universidad de Aconcagua
Mecanismo de acción
• Participan activamente en síntesis proteica, activando o inhibiendo
sistemas enzimáticos dependiendo de órgano efector
• Existen dos receptores para corticoides:
– Tipo I: tienen igual afinidad por gluco y mineralocorticoides, y se
distribuyen en cerebro, glándulas salivales, sudoríparas y riñón
– Tipo II: se fijan exclusivamente a glucocorticoides y se distribuyen
ampliamente en todo el organismo
• existe además efectos directos sobre enzimas sin mediar receptores
• Puesto que el efecto de corticoides interfiere directamente en la
síntesis proteica, su efecto tiene una latencia de duración variable,
pero que en promedio no supera las 6 hrs.
• Una de las enzimas involucradas es la fosfolipasa II, que inicia el
metabolismo del ác. Araquidónico.
Universidad de Aconcagua
Farmacocinética
• Buena absorción oral. Unión a proteínas cercana a un 90%, y lo hace
unido en gran medida a una proteína especifica llamada transcortina
• Metabolismo hepático y renal, siendo este último el mecanismo de
eliminación prioritario
• La acumulación de corticoides por falla renal o hepática no es de
importancia clínica, pues su concentración se autorregula vía
inhibición de ACTH, su efecto aparece desfasado respecto de su
concentración plasmática, debido al mecanismo de acción que es la
síntesis proteica.
Ac. corta (8 a 12 hrs)
Ac. intermedia (12 a 36 hrs)
Ac. prolongada (36 a 72 hrs)
Hidrocortisona
Prednisona
Betametasona
Cortisona
Prednisolona
dexametasona
fludrocortisona
Metilprednisolona
triamcinolona
Vías de administración
• Cuando se requiere producir efectos sistémicos, se administran vía
oral
• La vía parenteral se usa en insuficiencia suprarrenal o en pacientes
donde la vía oral esta imposibilitada. En este caso se usan preparados
a la forma de sulfatos o hemisuccinatos, que favorecen su solubilidad
• Existen preparados poco solubles como el acetato, que se absorben
lentamente y que originan bajas concentraciones plasmáticas. Se
usan en inyecciones intraarticulares para producir efectos locales
prolongados con escaso peligro de efectos adversos generales
• Otra forma de uso es la asociación parenteral de acetato y fosfato de
betametasona, aprovechando el efecto rápido del segundo y el efecto
prolongado del primero (rapi-lento)
Universidad de Aconcagua
Vías de administración
• Los preparados tópicos, se aplican directamente sobre la piel a la
forma de cremas, ungüentos , lociones o inhaladores
• En general la absorción de GC a través de la piel es escasa, pero en
tratamientos prolongados o cuando se aplican en zonas extensas de
la piel se alcanza suficiente concentración plasmática como para
suprimir el eje hipotálamo-hipófisis-SSRR, es el caso de niños, (piel
delgada) o cuando se cubren con vendaje oclusivo
• En oftalmología son usados en colirios o ungüentos para tratar
patologías alérgicas o inflamatorias de parpados o tejido conjuntivo,
en estos casos el riesgo, es el aumento de presión ocular o el
agravamiento de infecciones como las virales
• En crisis asmáticas son útiles los GC por vía inhalatoria, como
beclometasona, budesonida o fluticasona.
Universidad de Aconcagua
Usos clínicos
• Pueden ser usados como hormonas o fármacos,
• Como hormona se usan para suplir la carencia de GC por insuficiencia
suprarrenal o hiperplasia de la glándula, en estos casos la dosis
administrada es fisiológica (a 20 mg/día de hidrocortisona),
• Tener cuidado de aumentar la dosis en cuadros que lo requieran como
intervenciones quirúrgicas, o cuadros infecciosos
• En este caso el fármaco de elección es la hidrocortisona, pues presenta
además efecto mineralocorticoide
• Se debe respetar el ritmo normal de producción administrando la mitad de
la dosis en la mañana y la segunda a mediodía.
• Con este esquema estos pacientes desarrollan una vida casi normal
• En casos que se requieran, es necesario asociar a la terapia un
mineralocorticoide como fludrocortisona o desoxicortona para sustituir
efecto de aldosterona (único uso terapéutico de mineralocorticoides)
Universidad de Aconcagua
Usos clínicos
• Como fármaco, se usan en diversos cuadros clínicos, pero no
constituyen un tratamiento etiológico (causa). Son útiles en:
– Salvar o prolongar la vida en pacientes con enfermedades letales
– Evitar destrucción de órganos nobles como ojo o riñón, en procesos
inflamatorios
– Alivio sintomático de patologías autolimitadas, como asma, y permitir
sobrevida del paciente mientras se produce remisión espontanea
– Disminuir intensidad de síntomas o prevenir complicaciones de afecciones
crónicas invalidantes como artritis reumatoide
• Las dosis en estos casos son supra fisiológicas, (alrededor de 200 mg día
de hidrocortisona) y sin respetar ciclo circadiano de producción, pues se
administran en la tarde y noche
• La dosis siempre debe ser la menor que alcance el efecto deseado y la
dosis óptima se logra por ensayo y error
Universidad de Aconcagua
Usos clínicos
• Por ejemplo, si pretendemos eliminar el dolor como síntoma
invalidante de una enfermedad no letal, se debe iniciar tratamiento
con dosis bajas y aumentar gradualmente hasta que el síntoma sea
tolerable, sin pretender eliminación total del dolor, para luego
disminuirla hasta lograr dosis de mantención y remisión de síntomas
• En casos donde exista riesgo de desenlace fatal la dosis inicial debe
ser alta, incluso sin un diagnostico acabado, después de controlar
sintomatología inicial se puede tratar de bajar la dosis hasta lograr
dosis de mantención, sin exponer a riesgo letal al paciente
• Tratamientos con dosis altas por menos de 15 días, no presentan
mayor riesgo para el paciente, salvo alguna pre-existencia como
diabetes o infecciones severas
Universidad de Aconcagua
Usos clínicos
Enf. alérgicas
Enf dermatológicas
Enf. gastrointestinales
Asma bronquial
Dermatitis atópica y seborreica
Colitis ulcerosa
Enfermedad del suero
neurodermatitis
Enfermedad celíaca
Anafilaxia
Pémfigo
Hepatitis crónica
Rinitis alérgica
psoriasis
Necrosis hepática
Enf . hematológicas
Enf inmunes
Enf. oculares
Leucemia linfoblástica
Lupus eritematoso
Conjuntivitis
Purpura trombocitopénica
Artritis reumatoide
Uveítis
Anemia hemolítica
Dermatomiositis
Coroiditis
linfomas
Sind. Schonlein-Henoch
Neuritis óptica
infecciones
Misceláneas
Septicemia por Gram (-)
Trasplantes
Fiebre reumática
Neumonitis intersticial cr.
Meningitis tuberculosa
Cáncer mama
Edema cerebral
Artritis gotosa aguda
Fiebre tifoidea
hipercalcemia
Síndrome nefrótico Inmadurez pulmonar fetal
Efectos adversos
• Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-SSRR:
– En ocasiones es tan intensa que cuando se suspende corticoterapia, el paciente
es incapaz de satisfacer necesidades de corticoides
– la supresión, su duración y la recuperación de la normalidad es proporcional a
la dosis, hora de administración, fármaco usado, y duración del tratamiento
– Los niveles normales de ACTH y cortisol, demoran hasta nueve meses en
recuperase
– Esta alteración se evita reemplazando la supresión brusca por una reducción
gradual de la dosis de GC hasta alcanzar niveles fisiológicos
• Cushing iatrogénico:
– Es el conjunto de síntomas de hipercorticalismo que aparecen con dosis
elevadas de glucocorticoides
– Los efectos adversos (al igual que los terapéuticos) resultan de la inhibición de
la respuesta inmune e inflamatoria, que aumentan incidencia y gravedad de
estados infecciosos
Universidad de Aconcagua
Efectos adversos
– Las alteraciones en el metabolismo de hidratos de carbono, fibroblastos,
huesos y otros tejidos tiene más importancia en la patogénesis del Cushing
iatrogénico que en los efectos terapéuticos
– Los GC sintéticos presentan menos efectos mineralocorticoides por lo que la
retención de sodio, hipertensión y edema son menos importantes en el cushing
iatrogénico, salvo que se presenten patologías previas (IC, cirrosis, nefrosis, etc)
– Algunos síntomas son: aumento de peso, acumulación de grasa en tronco, cara
de luna llena, cuello de búfalo, adelgazamiento de piel, osteoporosis, estrías
violáceas, retardo de cicatrización, aumento de infecciones, trastornos
psiquiátricos, miopatía, debilidad muscular, cálculos renales, glaucoma,
necrosis ósea, seudotumor cerebral
• Osteoporosis:
– Es el efecto adverso más serio del tratamiento prolongado con GC, las zonas
más afectadas son antebrazo, columna y fémur
– La reducción de la masa ósea varía entre un 10 a un 40%
Universidad de Aconcagua
Efectos adversos
– Pacientes con artritis, menopáusicas, enfermedades digestivas que alteren
absorción de calcio, insuficiencia hepática y renal y trastornos del metabolismo
de la vitamina D, aumentan riesgos de fractura
• Miopatía
– Aparece en forma gradual afectando inicialmente los músculos proximales de
extremidades las que se acompañan de un intenso dolor, el que favorablemente desaparece al disminuir la dosis
• El desarrollo de infecciones, principalmente por Gram (-) y hongos puede
ser otra complicación, sobretodo considerando la dificultad de diagnostico,
pues desaparecen manifestaciones inflamatorias. También existe la
posibilidad de reactivar un proceso tuberculoso
• La rapidez con la que aparecen los efectos adversos es variable, y van desde
algunas horas hasta meses, la mayoría de estos efectos son reversibles a
excepción de la osteoporosis que persiste aún después de la suspensión del
tratamiento
Universidad de Aconcagua
Contraindicaciones
• Existen circunstancias en las que el uso de GC es altamente peligroso
pero no constituyen una contraindicación absoluta, solo obliga a un
análisis cuidadoso de la dosis y de los beneficios de su empleo
terapéutico, entre estas situaciones tenemos:
– Diabetes, obliga a un control más estricto de la enfermedad, incluyendo la
administración de insulina o aumento de la misma
– Pacientes sometidos a cirugía, y que estén recibiendo tratamiento con GC,
deben recibir un suplemento de estos medicamentos para resistir el stress
operatorio y los numerosos riesgos que enfrentan como, infecciones y retardo
de cicatrización.
– Durante el embarazo, se ha visto que el uso GC aumentan la incidencia de
aborto, insuficiencia placentaria y malformaciones congénitas incluyendo fisura
palatina. Por lo que se evita su uso durante el primer trimestre del embarazo
pero según sea el caso se puede administrar al termino del embarazo
(maduración pulmonar)
Universidad de Aconcagua
–