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introducción • La integridad de la función presináptica se estudia – transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2) • C - F dihidrotetrabenazina o – Transportador de membrana de dopamina (DAT) • Tropano marcado con Tc o I(SPECT) • C-threo-metilfenidato(PET) • O mediante F-Dopa que se une a las vesículas como F-Dopamina • Estos métodos dan una aproximación indirecta al proceso patológico presinápticos que se muestra como una reducción asimétrica de la captación del marcador • Se piensa que la unión de trazador-VMAT y F-Dopa-DAT están disminuidas como una forma compensatoria o inducida farmacológicamente • en etapas tempranas – la unión de DAT es menor que VMAT probablemente como una forma de mantener un nivel adecuado de DA en la sinapsis – Captación de F-DOPA es mayor a la captación de VMAT reflejando una mayor actividad de decarboxilasa y mayor síntesis de dopamina – La mayor captación de F-DOPA también se puede deber a una actividad dopaminérgica paralela de neuronas noradrenergicas y serotoninergicas • La actividad dopaminérgica también se puede cuantificar mediante trazadores que se unen al receptor post sináptico D2-D3, CRaclopride(CR) • CR es un competidor de dopamina endógena • Al haber un aumento de síntesis de DA hay una menor captación de CR Liberación de DA • El Anfetamina(ANF) provoca un aumento de disponibilidad de DA mediante inversión de DAT • La liberación de DA es (estimada por el porcentaje de unión de CR) después de ANF se correlaciona directamente con el porcentaje de neuronas dopaminérgica sobrevivientes • Cambios en la unión de CR posterior a la infusión de L-Dopa muestran aumentos de la liberación de DA en relación a la severidad de la enfermedad • Thobois et al. Efectos de largo plazo de la L-Dopa estudiados en pacientes con DBS subtalamico – En un grupo que suspendió el uso de L-Dopa se observo un aumento de unión de CR en receptores D2 putaminales(igual que pacientes con EP no tratada) – En un grupo de paciente que mantuvo medicación se observo que la unión de CR en putamen era comparable a controles sanos y levemente disminuida en nucleo caudado – Similares resultados en paciente con mutación de parkina • El aumento de unión de CR en pacientes vírgenes a tto sugiere un up regulation de receptores de DA y una ocupación reducida de la Da endógena • A largo plazo una disminución de la unión del CR sugiere un aumento de la DA sináptica debido a un down regulation de los receptores Liberación de DA después de L-Dopa • Los niveles plasmáticos de L-Dopa no explican las variaciones en la respuesta motora • Mediante CR PET(Fernández-Fuente et al) demostraron una farmacocinética central alterada de la L-Dopa y que patrones anormales de liberación de DA se correlacionaban con las fluctuaciones motoras • La farmacocinética central alterada de la L-Dopa muestra una liberación aumentada pero de corta duración de DA • La liberación de DA aumenta a medida del avance de la enfermedad – Almacenaje vesicular alterado – Recaptación de DA disminuida por perdida de DAT – Síntesis de DA por neuronas no dopaminérgica • Este patrón anormal de liberación esta asociado con las dikinesias • Probablemente en pacientes con formas precoces de EPI los mecanismos compensatorios mas precoces y se asocian con mayor frecuencia a fluctuaciones motoras • El volumen de distribución de la F-dopa esta inversamente relacionado con la metabolización de la L-Dopa • La velocidad metabolización de L-Dopa esta directamente relacionado con el avance de la enfermedad • En pacientes jóvenes con EP esta metabolización es mas precoz lo que estaría asociado con mayor tasa de fluctuaciones motoras • Mediante PET con multitrazadores se ha visto que la metabolización de L-Dopa es indirectamente proporcional a el DAT downregulation – Preservación de disponibilidad de DA en el espacio sináptico – Mayor ocurrencia de diskinesias Rol de neuronas serotoninergicas • Dopamina derivada de L-Dopa es producida por neuronas no dopaminérgica • Estas neuronas no tienen autoreceptores de DA o DAT por lo que la síntesis y liberación de DA no es regulada • Carta et al. comprobó mediante CR PET – Diskinesias provocadas en animales mediante lesión farmacológica de neuronas dopaminérgica – Diskinesias fueron controladas lesionando también neuronas dopaminérgica • En paciente con EP con trasplante neuronal, los injerto mostraron mayores niveles de transportadores de serotonina en comparación con los controles • Agonistas de serotonina(Buspirona) logran suprimir la liberación de DA en neuronas serotoninergicas • fin • • • • • Las imágenes funcionales pueden ser particularmente útiles para la evaluación de la respuesta a levodopa (L-dopa) y complicaciones a largo plazo de la terapia en la enfermedad de Parkinson. Radiotrazadores permiten una determinación cuantitativa de los cambios regionales en la sangre, flujo y metabolismo de la glucosa, así como alteraciones en conectividad cerebral, activación de la red, cambios en los receptores de dopamina, sistemas de neurotransmisión no dopaminérgico y el deterioro de vías de señalización de los receptores de dopamina. El objetivo del presente trabajo es mostrar los resultados del estudio del uso de PET scan y de radiotrazadores en la alteración de la farmacocinética central de la LDopa. Radioligandos con afinidad especifica para receptores D2 son sensibles a las alteraciones de la liberación de dopamina y pueden dar información sobre la alteración a largo plazo de la liberación medida por L-Dopa. El Flurodopa PET scan también da información acerca de la metabolización de la LDopa. Estos estudios han demostrado una liberación aumentada de dopamina y metabolización acelerada de la L-Dopa lo que conlleva a la generación de fluctuaciones motoras.