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introducción
• La integridad de la función presináptica se
estudia
– transportador vesicular de monoaminas tipo 2
(VMAT2)
• C - F dihidrotetrabenazina o
– Transportador de membrana de dopamina (DAT)
• Tropano marcado con Tc o I(SPECT)
• C-threo-metilfenidato(PET)
• O mediante F-Dopa que se une a las vesículas
como F-Dopamina
• Estos métodos dan una aproximación
indirecta al proceso patológico presinápticos
que se muestra como una reducción
asimétrica de la captación del marcador
• Se piensa que la unión de trazador-VMAT y F-Dopa-DAT
están disminuidas como una forma compensatoria o
inducida farmacológicamente
• en etapas tempranas
– la unión de DAT es menor que VMAT probablemente como
una forma de mantener un nivel adecuado de DA en la
sinapsis
– Captación de F-DOPA es mayor a la captación de VMAT
reflejando una mayor actividad de decarboxilasa y mayor
síntesis de dopamina
– La mayor captación de F-DOPA también se puede deber a
una actividad dopaminérgica paralela de neuronas
noradrenergicas y serotoninergicas
• La actividad dopaminérgica también se puede
cuantificar mediante trazadores que se unen
al receptor post sináptico D2-D3, CRaclopride(CR)
• CR es un competidor de dopamina endógena
• Al haber un aumento de síntesis de DA hay
una menor captación de CR
Liberación de DA
• El Anfetamina(ANF) provoca un aumento de
disponibilidad de DA mediante inversión de DAT
• La liberación de DA es (estimada por el
porcentaje de unión de CR) después de ANF se
correlaciona directamente con el porcentaje de
neuronas dopaminérgica sobrevivientes
• Cambios en la unión de CR posterior a la infusión
de L-Dopa muestran aumentos de la liberación de
DA en relación a la severidad de la enfermedad
• Thobois et al. Efectos de largo plazo de la L-Dopa
estudiados en pacientes con DBS subtalamico
– En un grupo que suspendió el uso de L-Dopa se
observo un aumento de unión de CR en receptores D2
putaminales(igual que pacientes con EP no tratada)
– En un grupo de paciente que mantuvo medicación se
observo que la unión de CR en putamen era
comparable a controles sanos y levemente disminuida
en nucleo caudado
– Similares resultados en paciente con mutación de
parkina
• El aumento de unión de CR en pacientes
vírgenes a tto sugiere un up regulation de
receptores de DA y una ocupación reducida de
la Da endógena
• A largo plazo una disminución de la unión del
CR sugiere un aumento de la DA sináptica
debido a un down regulation de los receptores
Liberación de DA después de L-Dopa
• Los niveles plasmáticos de L-Dopa no explican las
variaciones en la respuesta motora
• Mediante CR PET(Fernández-Fuente et al)
demostraron una farmacocinética central
alterada de la L-Dopa y que patrones anormales
de liberación de DA se correlacionaban con las
fluctuaciones motoras
• La farmacocinética central alterada de la L-Dopa
muestra una liberación aumentada pero de corta
duración de DA
• La liberación de DA aumenta a medida del avance
de la enfermedad
– Almacenaje vesicular alterado
– Recaptación de DA disminuida por perdida de DAT
– Síntesis de DA por neuronas no dopaminérgica
• Este patrón anormal de liberación esta asociado
con las dikinesias
• Probablemente en pacientes con formas precoces
de EPI los mecanismos compensatorios mas
precoces y se asocian con mayor frecuencia a
fluctuaciones motoras
• El volumen de distribución de la F-dopa esta
inversamente relacionado con la metabolización
de la L-Dopa
• La velocidad metabolización de L-Dopa esta
directamente relacionado con el avance de la
enfermedad
• En pacientes jóvenes con EP esta metabolización
es mas precoz lo que estaría asociado con mayor
tasa de fluctuaciones motoras
• Mediante PET con multitrazadores se ha visto
que la metabolización de L-Dopa es
indirectamente proporcional a el DAT
downregulation
– Preservación de disponibilidad de DA en el
espacio sináptico
– Mayor ocurrencia de diskinesias
Rol de neuronas serotoninergicas
• Dopamina derivada de L-Dopa es producida por
neuronas no dopaminérgica
• Estas neuronas no tienen autoreceptores de DA o
DAT por lo que la síntesis y liberación de DA no es
regulada
• Carta et al. comprobó mediante CR PET
– Diskinesias provocadas en animales mediante lesión
farmacológica de neuronas dopaminérgica
– Diskinesias fueron controladas lesionando también
neuronas dopaminérgica
• En paciente con EP con trasplante neuronal,
los injerto mostraron mayores niveles de
transportadores de serotonina en
comparación con los controles
• Agonistas de serotonina(Buspirona) logran
suprimir la liberación de DA en neuronas
serotoninergicas
• fin
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Las imágenes funcionales pueden ser particularmente útiles para la evaluación de
la respuesta a levodopa (L-dopa) y complicaciones a largo plazo de la terapia en la
enfermedad de Parkinson.
Radiotrazadores permiten una determinación cuantitativa de los cambios
regionales en la sangre, flujo y metabolismo de la glucosa, así como alteraciones
en conectividad cerebral, activación de la red, cambios en los receptores de
dopamina, sistemas de neurotransmisión no dopaminérgico y el deterioro de vías
de señalización de los receptores de dopamina.
El objetivo del presente trabajo es mostrar los resultados del estudio del uso de
PET scan y de radiotrazadores en la alteración de la farmacocinética central de la LDopa.
Radioligandos con afinidad especifica para receptores D2 son sensibles a las
alteraciones de la liberación de dopamina y pueden dar información sobre la
alteración a largo plazo de la liberación medida por L-Dopa.
El Flurodopa PET scan también da información acerca de la metabolización de la LDopa. Estos estudios han demostrado una liberación aumentada de dopamina y
metabolización acelerada de la L-Dopa lo que conlleva a la generación de
fluctuaciones motoras.