Download Experiencia en el tratamiento de la leucemia promielocitica aguda

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UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR
FACULTAD DE MEDICINA
POSGRADO EN ESPECIALIDADES MEDICAS
EXPERIENCIA EN EL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA
PROMIELOCITICA AGUDA EN PACIENTES DE 1 A 18 AÑOS, EN EL
HOSPITAL NACIONAL DE NIÑOS BENJAMÍN BLOOM 2000-2011
Tesis de grado presentado por:
Dr. Jorge Manuel Guevara Anaya
Para optar al titulo de especialista en:
Medicina Pediátrica
Asesor de Tema y Metodológico :
Dra. Soad Fuentes Alabí
San Salvador, El Salvador, Enero de 2012
4
INDICE
Indice
i
Glosario
ii
Resumen
iii
I- Introducción
II- Objetivos
1-2
3
III- Marco Teórico
4-10
IV- Planteamiento de la pregunta de investigación
11-12
V- Diseño metodológico. Material y Método
13-19
VI- Resultados
20-24
VII-Discusión
25-26
VIII-Conclusiones
IX-Recomendaciones
X-Bibliografía
27
28
29-30
XI-Anexos
Anexo1: morfología macroscópica
31
Anexo 2: La enfermedad en latinoamerica
32
Anexo 3: Instrumento de recolección de datos
33
Anexo 4: Cronograma
34
i
GLOSARIO
ATRA: Acido trans-retinoico todo trans.
APL: Acute Promielocytyk leukemia.(LPA)
ADN: Acido desoxirrebunocleico.
Blasto: Prefijo o subfijo que significa “germen” o inmaduro
DNA: Desoxiribunocleic acid, Acido desoxirribonucleico.
FAB: Franco American British Clasification of Leukemias.
g/dl: gramos por decilitro.
HNNBB: Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom.
LPA: Leucemia Promielocitica Aguda.
Muerte Temprana: La ocurrida 14 días después del diagnóstico de una leucemia.
RT-PCR: Reacción de la polimerasa en cadena con transcriptasa reversa.
Remisión: Ausencia de blastos en sangre periférica y en medula ósea
Recaída: Re aparecimiento de blastos en sangre periférica y/o medula ósea.
ii
RESUMEN
Título: Experiencia en el Tratamiento de la Leucemia Promielocitica Aguda(LPA) en el
Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom entro los años 2000-2011, en los pacientes de
1 a 18 años.
Introducción: No hay estudios a nivel nacional que describan la epidemiología de la en la
infancia LPA.
Material y método: En este estudio descriptivo, transversal, observacional, retrospectivo.
Se incluyeron los pacientes con leucemia promielocitica aguda en el Hospital Nacional de
Niños Benjamín Bloom (HNNBB), y la muestra incluyo a todos aquello que encajaron con
los criterios de inclusión y exclusión del estudio, entre los años 2000 y 2011 (ver sección
V), la variable independiente fue el padecimiento de LPA.
Resultados: Los pacientes desde el momento de su diagnóstico sobrevivieron un promedio
de 4.45 años, el promedio de tiempo de recaída hematológica es de 20 meses y 85% de
estas sucedieron en la etapa de mantenimiento. El porcentaje de sobrevivencia fue de 35%.
El72% de los pacientes provinieron de la zona central del país.
Conclusión: Se observa una taza de sobrevivencia menor a la reportada en estudios de
países desarrollados pero similares a la taza de sobrevivencia en un estudio acerca de
Leucemia Promielocítica Aguda en Países en desarrollo.
iii
I. INTRODUCCION
Las leucemias son un grupo de neoplasias malignas comunes en la infancia
que
corresponden a 41% de malignidades que ocurren en los niños menores de 15 años.
Existe al momento evidencia que sustenta que la población de origen latino1-2, experimenta
más riegos que otros grupo étnicos de padecer de Leucemia Promielocítica Aguda2. Al
momento se deben conocer los problemas que experimentan estos pacientes para poder
hacerles frente de forma efectiva con los recursos disponibles y anticiparse a los problemas
que puedan surgir durante el tratamiento.
Siendo esta una enfermedad que requiere de diagnósticos tempranos y tratamiento multidisciplinario esto es difícil. La muerte temprana (antes de 14 días de diagnóstico) fue
reportada en un estudio de varios centros oncológicos latinoamericanos, la recaída se
observo en 42% de los pacientes que entraron en remisión y al cierre de otro estudio
solamente 30.3% de los niños que alcanzaron remisión primaria permanecían con vida2; en
comparación con una remisión completa de un 90% en los países desarrollados1.
Existen varios estudios al momento acerca de la seguridad de tratamientos alternativos
como el arsénico, acerca de los manejos con acido transretinoico todo trans (ATRA).3
Sin embargo al momento solamente se ha identificado un estudio disponible al público
acerca del tratamiento de LPA en países latinoamericanos con respecto a esta enfermedad y
especifica que el estado o evolución de los tratamientos en América latina es desconocido 1,
También la incidencia de la LPA al momento es desconocida ya que hasta hace poco no se
contaba en nuestros países con las herramientas necesarias para distinguir este subtipo de
leucemia de otros.
Por lo tanto, no existe una verdadera descripción de las características demográficas de los
pacientes que experimentan esta enfermedad, aunque El Salvador aparece descrito en un
estudio acerca del manejo de la LPA junto con otros 6 sitios2. Ambos estudios se basaron
en datos recopilados de los expedientes clínicos de las instituciones participantes realizados
en otros países de américa y el HNNBB entre los años de 1998-2004, no aparece una
1
descripción de las características clínicas de estos pacientes o datos demográficos de los
mismos.
El propósito del estudio se centró en conocer la diferencia de la experiencia en el
tratamiento de los pacientes con LPA en el HNNBB y algunos resultados del primer
mundo, con el fin de conocer las causas más frecuentes de muerte para los pacientes con
esta enfermedad, presentación clínica más común, datos de laboratorio relevantes durante la
primera consulta y la tasa de pacientes que alcanzaron remisión para esto nos permite
conocer las circunstancias que rodean a nuestros a pacientes a la hora del diagnóstico con
el fin de mejorar conductas y desarrollar terapéuticas que mejoren la supervivencia de los
pacientes y que se encuentren dentro de nuestro alcance.
Como final último se pretende que este estudio sea un peldaño que facilite a futuros
investigadores la comprensión de la enfermedad, enriqueciendo el conocimiento de esta
enfermedad en la población pediátrica. Estudios posteriores con mayores recursos que los
disponibles al momento de realización de este estudio mejoraran el conocimiento de la LPA
en nuestro país contribuya con el volumen de conocimiento actual en nuestro país en
desarrollo.
2
II. OBJETIVOS
Objetivo General
Describir las características de la Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) en pacientes
tratados en el Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom.
Objetivos Específicos
1- Describir las características epidemiológicas de los pacientes tratados por LPA en
nuestro hospital.
2- Establecer el porcentaje de remisión, recaída y abandono de tratamiento en los pacientes
tratados por LPA.
3-. Enumerar las causas principales de morbi-mortalidad y de mortalidad temprana de los
pacientes con LPA.
4-.Reportar el porcentaje de pacientes que portan la tras locación t (15; 17)
3
III. MARCO TEORICO
La LPA fue identificada en 1957 por Hillestad y descrita con más detalle en 1958. Sin
embargo, sólo a partir de 1970 se descubrieron los orígenes genéticos de la
enfermedad. En 1990-91 los dos genes implicados en la translocación fueron
clonados.4
La LPA constituye aproximadamente el 5-10% de todos los casos de leucemia mieloide
en el mundo4, aumentando este porcentaje en los países mediterráneos (15%) y en
América Latina (30%). Esta leucemia se diagnostica sobre todo entre los 15 y 60 años y
afecta por igual a hombres y mujeres2.
La LPA, también conocida como leucemia mieloide-3 (o M3 de la clasificación FAB), se
caracteriza por un predominio de pro mielocitos malignos que muestran una translocación
recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, t(15;17)(q22;q11.2-q12).
Como consecuencia de esta translocación se produce una fusión del gen situado en el
locus 15q22 (que recibe el nombre de gen PML - iniciales de ProMyelocytic Leukaemia-)
con el gen para el ácido retinoico (RAR), este último localizado en 17q12-21. De esta
manera, se forma un gen híbrido PML-RAR, que está presente en la mayoría de los casos
de leucemia promielocítica aguda y su recíproco, RAR-PML que se presenta en el 60%
de los casos2.
La expresión del gen PML-RAR produce una proteína que contiene los dominios de
dimerización y de unión al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unión al DNA
y a otros ligandos del receptor al RAR. Esta proteína muestra un efecto dramático sobre
la arquitectura nuclear del pro mielocito, produciendo la ruptura de los llamados
cuerpos nucleares de la LPA que son componentes estructurales críticos, haciendo que
la maduración del pro mielocito quede bloqueada en el estadio de pro mielocito y no
pueda seguir la cadena de diferenciación mieloide. Además, la desorganización de los
cuerpos nucleares juega un papel fundamental en la patogénesis de la LPA al inhibir la
4
apoptosis celular. La presencia de receptores al ácido alfa-trans-retinoico en las
proteínas híbridas explica que este fármaco, administrado terapéuticamente, induzca el
paso de pro mielocito a mielocito, ocasionando un gran número de remisiones.
Uno de los más importantes avances en el conocimiento de la patogénesis y del
tratamiento de la LPA ha sido el aclarar la paradoja aparente de que la destrucción del
RAR provocada por la translocación APL-RAR bloquea la diferenciación del pro
mielocito, mientras que la administración de un ligando a dicho RAR (ácido retinoico
en forma de ácido t-retinoico o tretinoína) permite la diferenciación de las células
leucémicas.
El receptor al ácido retinoico posee varias regiones funcionales que regulan la unión al
DNA, la interacción con varios co-activadores y co-represores y los receptores para
varios ligandos, entre ellos el ácido retinoico. El llamado complejo de represión
transcripcional modifica la cromatina en las células normales impidiendo la transcripción,
pero son suficientes concentraciones fisiológicas de ácido retinoico para desplazar dicho
complejo. En el caso de la LPA, los pros mielocitos leucémicos muestran una mayor
cantidad de complejo de represión, debido a la expresión del receptor procedente de la
translocación. Por lo tanto, son necesarias concentraciones farmacológicas de ácido
retinoico para permitir la activación de la transcripción
Este mecanismo también explica la resistencia al ácido t-retinoico de la LPA producida por
la translocación t (11; 17) (q23; q12-21) entre el RAR y el gen PLZF. En este caso, la
proteína quimérica contiene en el dominio correspondiente al PLZF un lugar de unión para
un complejo de represión adicional. La unión del ácido retinoico al receptor RARa-PLZF
produce, como antes, el desplazamiento del complejo de represión unido a la parte RAR
pero se sigue manteniendo el segundo complejo en la parte PLZF. La tricostatina A, un
inhibidor de la HDAC (histona desacetilasa) restaura la actividad transcripcional inducida
por el ácido retinoico3
5
CARACTERISTICAS MORFOLÓGICAS E INMUNOLÓGICAS
Se conocen dos variantes morfológicas de la leucemia promielocítica aguda, la APL
hipergranular que representa la mayor parte de los casos, y la variante microgranular
denominada M3v que supone el 15-20% de los casos La forma clásica se caracteriza por
la presencia de promielocitos patológicos con abundante coloración azurófila. Los núcleos
tienen una forma irregular, presentando escotaduras o lobulaciones (Anexo 1) Es
característica la presencia de abundantes cuerpos de Auer formando astillas apiladas. En
muchas ocasiones, la simple observación de los mismos con el microscopio óptico es
suficiente para el diagnóstico. La variante microgranular presenta las mismas
características de la forma de los núcleos pero los gránulos son muy pequeños y no se
pueden siempre ver con el microscopio óptico. Esta variante suele presentarse
acompañada de hiperleucocitosis.4
Ambos tipos de APL son fuertemente positivas a las tinciones con myeloperoxidasa, negro
de Sudán y cloroacetato-esterasa. Se han desarrollado anticuerpos monoclonales que se
fijan específicamente al receptor APL-RAR, que se utilizan para el diagnóstico
Desde el punto de vista inmunofenotípico los pro mielocitos en la APL muestran las
características siguientes:

tinción positiva para los antígenos mieloides CD13 y CD33

tinción negativa para los antígenos CD34, CD7, CD11b y CD14

ocasionalmente positividad para el marcador CD2 asociado a células T (más frecuente
en la variante M3v)

en algunos pacientes se ha detectado la expresión del CD-56 (molécula de adhesión
neural-celular)
6
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Una de las principales características clínicas en el 80% de los pacientes es la presencia de
un síndrome hemorrágico grave. A pesar de los avances el tratamiento de los desórdenes
de la coagulación, las hemorragias cerebrales letales siguen siendo la causa de la mayor
mortalidad durante la fase de inducción. Aunque inicialmente este síndrome se definía
como una coagulación intravascular diseminada, los hallazgos de laboratorio (aumento de
los productos de degradación de la fibrina y fibrinógeno, reducción en el número de
plaquetas y niveles del inhibidor a2 de la plasmina) apuntan a un proceso fibrinolíticoproteolítico alterado. (Anexo 2)El reciente hallazgo de que los pro mielocitos en la LPA
expresan anexina II (un receptor de membrana para el plasminógeno y para el t-PA) lo
que se traduce en una activación del plasminógeno a plasmina, confirma una fibrinolisis
anormal con la correspondiente diátesis hemorrágica.
Otras características clínicas son la fiebre (15-30% de los casos) y con menor frecuencia,
leucocitosis. También son frecuentes los síntomas asociados a anemia y trombocitopenia.
De hecho hasta 3-5% de la mortalidad asociada a LPA es debido a complicaciones
hemorrágicas antes de iniciar el tratamiento aun en países industrializados. Según estudios
realizados en países en desarrollo esta mortalidad va del 5 al 20%, en el momento del
diagnostico el nivel de leucocitos séricos varió entre 2.9x109 a 12.1x109 por milímetro
cubico, el porcentaje total de hemorragias severas notadas fue por todos los centros de
17.6%; los sitios más frecuentes fueron sistema nervioso central, pulmones y tracto
gastrointestinal 1.
7
DIAGNOSTICO
Además de la morfología convencional, se dispone de varias técnicas para confirmar la
sospecha de una LPA. El método más rápido para la detección de LPA, RAR-PLM
positiva es un ensayo de inmunofluorescencia utilizando anticuerpos monoclonales en el
que se observa formaciones microparticuladas nucleares características
La técnica de RT-PCR (reacción de la polimerasa en cadena con transcriptasa reversa) es
esencial para documentar la presencia de genes de fusión PLM-RAR
y tratar a los
pacientes con los regímenes menos intensos a base de ácido t-retinoico y antraciclinas.
También es importante para detectar la mínima enfermedad residual. Otros métodos para la
confirmación de una APL son el análisis citogenética, la hibridación fluorescente in situ y
la hibridación de Southern. Realizado hasta hace poco en nuestro país a través de la
identificación morfológica de los blastos y recientemente con métodos de citogenética y
FISH.
ROL ETNICO
Un estudio define una relación preponderante entre los pacientes con ascendencia latina a
padecer APL, con un total de incidencia de 15-27% frente a un 6.2-9.5% de la población de
origen blanca o negra.1 La incidencia es más alta entre latinos con cierta ascendencia
española, y no en aquellos con ascendencia pura africana, asiática o americana estudiados
en Costa Rica1-2. Finalmente la distribución de los puntos de alteración del gen de LPA es
diferente en los pacientes de ascendencia latina, estando este punto localizado en el intron 6
en el 63-75% de los pacientes, estando este intron presente solo en un 50% de los pacientes
de otras ascendencias. 1
TRATAMIENTO
Se han llevado a cabo en los últimos años varios estudios multicéntricos utilizando varias
combinaciones de ácido trans-retinoico y quimioterapia, y trióxido de arsénico. Los
8
resultados de estos estudios indican que el uso concomitante de ácido trans-retinoico y
antraciclinas es superior al uso secuencial, tanto en lo que se refiere a los efectos anti
leucémicos como a un mejor control del síndrome de diferenciación de la APL (también
llamado síndrome RA-APL - ácido retinoico-leucemia Promielocitica aguda- o síndrome
del ácido retinoico o síndrome de diferenciación en la LPA) caracterizado por fiebre,
disnea, aumento de peso, infiltrados pulmonares y efusiones pericárdicas o pleurales con o
sin leucocitosis. Este síndrome puede ser fatal. 5
Varios investigadores han demostrado que la probabilidad de una recaída después de la
remisión de LPA está directamente relacionada con el número de células residuales que
contengan el gen traslocado APL-RA. Utilizando la técnica RT-PCR que permite detectar
una célula leucémica entre 10.000 células normales, se ha demostrado que un estado APLRAR negativo, está asociado a una mayor supervivencia y una mayor probabilidad de cura
total. Estas observaciones han llevado al concepto de remisión molecular (es decir
negatividad en el test con RT-PCR para el ALP-RAR) y de recaída molecular (momento en
el que el test se hace positivo, sin evidencia hematológica de enfermedad). Estudios
realizados en varios países han puesto de manifiesto las ventajas de iniciar un tratamiento
tan pronto se detecta una recaída molecular, no solo por el mayor porcentaje de
supervivencias en comparación con un tratamiento iniciado al observarse una recaída
clínica, sino también por el hecho de que los pacientes tratados muy precozmente muestran
una menor incidencia de fatalidades asociadas a problemas hemorrágicos.5
En caso de recaída después de un tratamiento con ácido retinoico, los pacientes pueden ser
tratados con un nuevo ciclo de este fármaco con bastantes probabilidades de éxito. Sin
embargo, dado que las remisiones no son permanentes, se requiere un intenso tratamiento
de consolidación. Estos tratamientos suelen consistir en pequeñas dosis de citarabina,
interferón o combinaciones de quimioterápicos (etoposide + mitoxantrona + citarabina; 6tioguanina + citarabina + daunorrubicina + prednisona; 6-mercaptopurina + vincristina +
metotrexato + prednisona; daunorrubicina + vincristina + citarabina + prednisona, etc.)6
9
La administración IV de trióxido de arsénico en dosis de 0.15 mg/kg/día tanto durante la
fase de inducción como durante la fase de consolidación en LPA refractarias al tratamiento
estándar o en recaídas ocasiona resultados satisfactorios: en los estudios realizados. El 87%
de los pacientes tratados con el trióxido de arsénico alcanzaron la remisión completa. Los
estimados de supervivencia de Kaplan-Meier a los 18 meses fueron del 66% globalmente y
del 56% para la supervivencia sin recaídas.
Cuando estos tratamientos fracasan después de 2 remisiones, la fase de consolidación suele
consistir en un trasplante de médula ósea alogénica o autóloga. Aunque frecuentes, los
trasplantes de médula presentan los problemas de la alta toxicidad de la supresión medular
y la poca disponibilidad de donantes adecuados.
Se considera muerte temprana aquella muerte que sucede antes de iniciar tratamiento o en
los primeros 10 días luego e iniciar el mismo. Al hablar de recaídas se considera recaída
temprana de 1 a 12 meses luego de iniciar trata amiento y recaída tardía la que ocurre 12
meses después de haber finalizado tratamiento.
10
V-.PLANTAMIENTO DE LA PREGUNTA DE INVESTIGACION
Se debe definir de forma más precisa cuales son las características epidemiológicas de los
pacientes con LPA, como su procedencia, ascendencia, niveles de leucocitos y plaquetas.
También se deben documentar la supervivencia de los pacientes de nuestro hospital luego
de someterse a tratamiento o antes de iniciar el mismo. Revelando de forma temprana
características que puedan aumentar la supervivencia de nuestros pacientes y su índice de
remisión, servirá de base para introducir otros tratamientos o esquemas que se adecuen a
nuestra realidad. Debemos investigar que existe en nuestro medio para ampliar la
expectativa de vida de nuestros pacientes con LPA.
Paciente o población
Pacientes de 1-18 años de edad, con
diagnostico reciente de LPA, en tratamiento
en HNNBB, o hayan sido tratados con el
mismo
Evento de interés
Causas
de
Mortalidad,
características
epidemiológicas en la presentación del
paciente, fases en la que alcanzan remisión o
perecen por enfermedades sobre agregadas o
como efecto secundario al tratamiento
antineoplásico como con el síndrome ATRA
Comparación
No aplica
Resultados
Eventos que causaron la muerte, conteo de
blastos al inicio, conteo de leucocitos al
inicio,
fase
de
remisión,
etapa
del
tratamiento en que el paciente murió, tiempo
promedio de sobrevida de paciente.
11
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ESTRUCTURADA
¿Cuáles son las principales características clínicas y epidemiológicas de los pacientes
con diagnostico de LPA, de 1 a 18 años en tratamiento en HNNBB entre el año 20002011, y cuál es la sobrevivencia promedio luego de su diagnóstico, porcentaje de
remisión y principales causas de mortalidad?
12
V-.DISEÑO METODOLOGICO MATERIAL Y METODO
Diseño del estudio: Descriptivo, transversal, observacional y retrospectivo.
Universo y población de estudio
Población blanco o diana: Pacientes tratados por LPA de entre 1 a 18 años de edad en el
HNNBB.
Población Accesible: Pacientes de 1 a 18 años, de edad diagnosticadas como LPA entre los
años 2000 a 2011, de ambos sexos en el HNNBB.
Criterios de inclusión
Criterios de Exclusión

Ambos Sexos.

Edad menor a 1 año.

De 1 a 18 años de edad al momento

Edad mayor a18 años.
de diagnóstico.

Ningún padre Latinoamericano.

Paciente

Por
lo
menos
un
padre
con
tratamiento
Latinoamericano.
antineoplásico previo en esta u

Diagnostico de Novo.
otra institución.

Paciente diagnosticado como LPA.

Sin
ninguna
crónica.
otra

Cualquier otro diagnóstico previo
de malignidad.
enfermedad

Presentar
por lo
menos
otra
enfermedad crónica de base que
ponga en riesgo la vida.
Población elegible: Se adquirió la muestra de una forma no probabilística, incluyendo a
todos los pacientes que estaban dentro de los criterios de inclusión y exclusión.
13
Tamaño muestral y muestreo
Debido al pequeño tamaño de la muestra se incluyeron todos los pacientes un total de 14
pacientes fueron identificados su análisis probabilístico probablemente haría la muestra tan
pequeña que su reporte no tendría sentido. Más aun el objetivo es reportar el
comportamiento epidemiológico de la enfermedad y el estudio del mayor número de
pacientes posible hace más relevantes los datos.
22 expedientes
15 expedientes
14 expedientes
Se pudieron identificar 22 cuadros existentes en el archivo del HNNBB, siendo descartados
siete debido a que presentaban otro diagnóstico oncológico y no sufrían de la clase de
leucemia bajo estudio si no otra variante, es decir Leucemia Linfoblástica Aguda Pre-B
temprana, además de descartó otro cuadro ya que el paciente sufría de una enfermedad
secundaria a tratamiento antineoplásico por otra enfermedad oncológica, al final
identificando catorce pacientes con la enfermedad bajo estudio.
Procedencia de las unidades de estudio.
Los datos se obtuvieron del archivo del Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom
aplicando los criterios de inclusión y exclusión del estudio. Siendo extraídos de los
pacientes con ingresos hospitalarios por esta enfermedad.
14
Ensamble de la población de estudio.
Se buscó dentro del registro de casos en archivo de pacientes con Leucemia Promielocitica
Aguda estando estos vivos o muertos guardando con celo los datos adquiridos, y se
procedió a aplicar los conceptos de inclusión y exclusión.
Definición de variable y operacionalización
La variable dependiente de este estudio es el comportamiento de la LPA, y como este es
alterado por las variables independientes las cuales son mencionadas a continuación
relacionadas con los objetivos específicos.
1- Describir las características epidemiológicas de los pacientes tratados por LPA en
nuestro nosocomio.
Definición de la variable
clasificación
Edad: cantidad en años al momento del Cuantitativa
Escala
de Valores
medición
medición
Continua
0-3 años
diagnóstico de LPA
de
3-6años
6-9años
9-12años
12-15años
15-18años
Sexo: características fenotípicas que lo cualitativa
Nominal
definen como femenino o masculino
Procedencia: origen demográfico de cualitativa
Femenino
o
masculino
Nominal
Municipio
Nominal
Sí o no y quién
paciente orientado por municipio
Antecedentes familiares: diagnósticos cualitativa
de enfermedades familiares neoplásicas
primer
grado,
malignas a cualquier edad primero,
segundo grado o
15
segundo
y
tercer
grado
de
tercer grado de
consanguinidad.
Plaquetas
consanguinidad.
iniciales:
número
de cuantitativa
Discreta
Plaquetas
por
mm3
plaquetas medidas por milímetro cubico
durante el primer contacto con el
HNNBB
Leucocitos
leucocitos
iniciales:
medidos
número
por
de cuantitativa
Discreta
Leucocitos
por
mm3
milímetro
cubico durante el primer contacto con el
HNNBB
Tiempos de coagulación:
cuantitativa
Discreta
Segundos
Nominal
Frecuencia
Medidos en segundos durante el primer
contacto con HNNBB
Sintomatología de consulta: síntomas y cualitativa
de
signos que acompañan la historia
síntomas
q
clínica de emergencia y de ingreso al
causaron consulta
servicio de oncología por primera vez
2- Establecer el porcentaje de remisión de los pacientes tratados, el de recaída y abandono
de tratamiento
Definición
de
la clasificación
Escala
de Valores
de
variable
medición
medición
Número de pacientes cuantitativa
Discreta
frecuencia
de
en remisión: ausencia
(frecuencia)
pacientes
en
de blastos de medula
remisión
ósea, y sonda DNA
negativa
16
Número de pacientes cuantitativa
Discreta
frecuencia
de
en recaída. Pacientes
(frecuencia)
pacientes
en
que luego de alcanzar
remisión
recaída
presentan
blastos.
Número de pacientes Cuantitativa
que
Discreta
abandonaron
Frecuencia
pacientes
tratamiento: Pacientes
abandonan
que luego de haber
tratamiento
de
que
iniciado quimioterapia
padres o tutores se
niegan a continuar con
tratamiento
por
cualquier razón
3-.-. Enumerar las causas principales de morbi-mortalidad y de mortalidad temprana de los
pacientes ya mencionados
Definición de la variable
Patología
que
clasificación Escala de medición
causa cuantitativa
Nominal
Valores de medición
Frecuencia
de
muerte: morbilidad que
patologías que causan
causa
la muerte
directamente
la
muerte
Tiempo
luego
transcurrido cuantitativa
de
Nominal (meses)
Medido en meses
diagnóstico:
tiempo en meses luego de
haber sido diagnosticado
17
4-Reportar el porcentaje de pacientes que portan la tras locación t (15; 17)
Definición
de
la Clasificación
Escala de medición
Valores de medición
de Cuantitativa
Discreta
Frecuencia
variable
Porcentaje
de
pacientes con tras
pacientes con esta
locación t(15:17)
característica
Procedimiento para recolectar y almacenar datos
Se revisaron los expedientes de los pacientes que cumplían los criterios de inclusión, y se
procedió a verter la información en el tabulador construido para ello,(anexo 3),
construyendo una hoja de información para cada paciente, la cual contenga los datos que
servió para responder a los objetivos
Procesamiento y análisis de los datos
Los datos luego de ser obtenidos con el instrumento comentado en el anexo 3, fueron
analizados utilizando el programa Microsoft Excel 2010.
Métodos y modelos de análisis
Se realizó un estudio transversal que recopilo las características epidemiológicas de los
pacientes, además se realizó una recopilación de tipo descriptiva de los principales hechos
ya mencionados anteriormente que son de importancia para esta enfermedad.
Programas a utilizar para análisis de datos
Se utilizó el programa Microsoft Excel 2010 para la generación de tablas preliminares y el
programa de manejo de texto Microsoft Office Word 97, la presentación de los datos
18
estadísticos se realizó con el programa software de difusión pública EPI-INFO v3.4.3 y
Microsoft Excel 2010.
CONSIDERACIONES ETICAS
Durante la presente investigación se analizaron los expedientes de pacientes, sus nombres
no fueron revelados, por lo anterior se garantizó la confidencialidad, el anonimato del
sujeto y no fue necesario el consentimiento informado. Siendo este proyecto sometido a
evaluación por el comité de ética en investigación clínica del hospital CEIC- HNNBB
siendo aprobada el 15 de noviembre del 2010.
19
VI. RESULTADOS.
Los pacientes tratados por LPA en el Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom de 1 a
18 años entre los años 2000 y 2011, tuvieron una media de edad al diagnóstico de 7.5 años,
siendo la edad mínima la de 1 año que se registró solamente en un paciente y la moda fue
de 8 años, la edad máxima fue de 16 años en un paciente del sexo femenina(tabla 1) Al
momento del diagnóstico 28.56% de los pacientes se encontraban entre los 0 y 5 años; el
64.2% entre los 6 y 15 años, esta población concentró un 50% del total en el sexo
masculino y solamente un paciente que corresponde al 7% del total se encontraba por
arriba de los 16 años de edad.
Tabla 1
Sexo y edad al momento del diagnóstico de pacientes con LPA de entre 1 y 18 años
tratados en HNNBB, desde el 2000-2011.
edad Masc porcen Fem porcen total total %
0-5 años
2 14.28% 2 14.28% 4 28.56%
6-10 años 7 50.00% 2 14.28% 9 64.28%
11-15 años 0
0%
0 0.00% 0 0.00%
16-20 años 0
0%
1 7.14% 1 7.14%
total
9
64%
5
36%
14 100%
Fuente: Expedientes clínicos HNNBB.
El 60% de esta población era del sexo masculino; 40% de esta población está registrada
como originaria de San Salvador, 73% provino de la zona central del país el resto de
pacientes provino de forma equitativa de las zonas orientales y occidentales del país.(tabla
2).
20
Tabla 2.
Zonas geográficas de El Salador según origen de los pacientes de entre 1 y 18 años que
fueron diagnosticados y tratados por LPA en el Hospital Nacional de Niños Benjamín
Bloom del 2000-2011.
Zona de origen
frecuencia Porcentaje
zona central
10
71%
zona occidental
2
14.30%
zona oriental
2
14.30%
total
14
100%
.
Fuente: Expedientes clínicos HNNBB.
Se evidencia preponderancia por la zona Central como fuente de origen de los pacientes
tratados por LPA.
El motivo de consulta más frecuente fueron los síntomas hemorrágicos como equimosis,
petequias, gingivorragia espontánea o luego de extracción dental y epistaxis representando
un 39%. El dolor abdominal con un 13.15% y el dolor óseo con un 10.5% se encontraron
en segundo y tercer lugar. El 100% de las pruebas de TP y TPT se encontraron en límites
normales, por lo tanto no se tomó en ningún caso fibrinógeno o dímero D. La media de
hemoglobina al diagnóstico fue de 6 g/dl y la hemoglobina mínima fue de 5g/dl.
Ninguno de los pacientes tiene consignado en el expediente clínico antecedentes de
familiares en ningún grado que hayan padecido de algún tipo de enfermedad oncológica.
No hay evidencias en los datos médicos del estrato socioeconómico de los padres de los
pacientes en los expedientes consultados.
Se evidenció que un 71% de los pacientes alcanzaron remisión, 50% de esta población fue
del sexo masculino; 42% de estos se encontraron entre los 6 y 10 años de edad. Además
21
28% de la población no alcanzó remisión; otra vez el porcentaje mayor corresponde al sexo
masculino. De los cuatro pacientes que no alcanzaron remisión 3 se encontraron entre los 6
y 10 años. La edad promedio de pacientes que alcanzaron remisión fue de 7.3 años.
Tabla 3
Pacientes con diagnóstico de LPA de entre 1 y 18 años tratados en el HNNBB del 20002011 que alcanzaron remisión. .
PACIENTES QUE ALCANZARON REMISIÓN
masc porcen Fem porc TOTAL %total
0-5 años
1
14%
1 33.30% 2
20%
6-10 años
6
85%
1 33.30% 7
70%
11-15 años
0
0%
0
0%
0
0%
16-20 años
0
0%
1 33.30% 1
10%
total
7
100%
3
100%
10 100%
PACIENTES QUE NO ALCANZARON REMISIÓN TOTAL % TOTAL
edad
Masc porc Fem porc TOTAL
0-5 años
1 33.30% 0
0%
1
3
21.40%
6-10 años
2 66.60% 1
100%
3
10
71.40%
11-15 años 0
0
0
0
0
0
0
16-20 años 0
0
0
0
0
1
7.14%
total
3
100%
1
100%
4
14
100%
Fuente: Expedientes clínicos HNNBB.
En la tabla se observa que la mayor parte de los pacientes que lograron remisión se
encontraban entre los 6 y 10 años y eran del sexo masculino. Obsérvese de forma distintiva
que 71% de la población alcanzó la remisión, el resto nunca alcanzó este estado en ningún
momento de la observación.
De los 10 pacientes que alcanzaron remisión, 70% sufrieron recaída y solamente un 30% no
sufrió recaída hematológica durante el período de observación; siendo el tiempo promedio
entre diagnóstico y recaída el de 20 meses con una mediana de 18 meses. 85% de estas
sucedieron durante la fase de mantenimiento.
Solamente tres pacientes abandonaron
tratamiento, lo que constituye un 21%; de estos 2 fallecieron a causa de recaída
hematológica y un último no regresó a consulta o ingreso al HNNBB.
22
Tabla 4.
Pacientes tratados por LPA de entre 1 y 18 años tratados en el HNNBB, del 2000 al 2011
con recaída hematológica en cualquier momento del tratamiento.
Pacientes que sufrieron recaida
Pacientes que no sufrieron recaida
Masc percen Fem percen TOTAL %total Masc percen Fem percen TOTAL % TOTAL
0-5 años
0
0%
2 66.60%
2 28.50% 1
33.30% 0
0%
1
33.30%
100%
0%
4 57.10% 2
66.60% 0
0%
2
66.60%
6-10 años
4
0
0%
1 14.20% 0
0%
0%
0
0%
11-15 años
0
1 33.30%
0
0%
0%
0
0%
0%
0%
0%
16-20 años
0
0
0
0
0
100%
100%
7
100%
100%
0%
100%
total
4
3
3
0
3
Fuente: Expedientes clínicos HNNBB.
Se observa un 50% de pacientes que sufrieron recaída, en mayor número de recaídas en la
población masculino.
El 57% de los pacientes tuvieron entre 0 y 36,000 leucocitos por milímetro cúbico y solo
7.1% tuvieron más de 108,000 leucocitos por milímetro cúbico.
El 50% de la población no presentó blastos en sangre periférica al momento del
diagnóstico, la cantidad mayor al diagnóstico fue de 126,373 blastos por milímetro cúbico.
Tabla 5
Sexo y edad al momento de la muerte en pacientes con LPA de entre 1 y 18 años, tratados
en HNNBB desde el 2000-2011.
edad
Masc Porcen Fem Porcen total total%
0-5 años
1 11.11%
0
0%
1 11.11%
6-10 años
3 33.33%
2 22.22%
5 55.55%
11-15 años
0
0%
2 22.22%
2 22.22%
16-20 años
0
0%
1 11.11%
1 11.11%
total
4 44.44%
5 55.55%
9 99.99%
Fuente: Expedientes clínicos HNNBB.
23
Se evidencia en la tabla 5, la distribución según edad al momento de la muerte se observa
preponderancia por el sexo femenino la mayor parte de los pacientes murieron entre los 6 y
10 años.
El porcentaje de sobrevivencia al final del período de estudio fue de 35%. Hablando de la
existencia de translocación t15:17 al 64% de los pacientes no se les realizó dicho estudio y
8% de los pacientes tuvieron resultado positivo a la existencia de esta traslocación; el 50%
de estos sobrevivió al final del estudio. Al analizar las causas de muerte de los pacientes se
observó un promedio de sobrevida de 4.45 años ó 53.4 meses. La causa más frecuente de
muerte fue la hemorragia intra-craneana que representó un 45% del total, seguida del shock
séptico con 22% siendo estos registrados como causa final de muerte según los datos de los
registros de mortalidad. Del 14% de los pacientes fallecidos, el porcentaje de muerte
temprana fue de 11%.
Se observa que las enfermedades hemorrágicas generan la mayor parte de diagnósticos de
mortalidad.
24
VII.DISCUSIÓN
La población en estudio tiene una relación masculino/femenino de 1.8 lo que se encuentra
dentro de los rangos similares a los de otros estudios, la edad media del diagnóstico fue en
los datos recopilados de 7.5 años lo que es similar a la edad descrita en México, Guatemala,
Nicaragua, Brazil, Costa Rica y Honduras.1 Sin embargo no hay mayores datos con
respecto a la distribución de las edades. No hay ningún dato registrado que oriente al
origen demográfico de los pacientes reportados en otros estudios o datos económicos.
Existe una predominancia de pacientes provenientes del centro del país.Un 43% de los
pacientes provino de la capital del país.
Lo que puede demostrar tal vez un mayor
reconocimiento de las leucemias por parte de los servicios primarios de salud de este sector
del país.
Los síntomas más comunes coinciden con la literatura presentándose con varios síntomas
hemorrágicos los resultados de laboratorio muestran datos similares a las de otros estudios.
Es importante notar que un 50% de los pacientes no tenía blastos en sangre periférica al
momento del diagnóstico tal como está reportado en estudios clásicos de leucemia infantil.6
El porcentaje total de muerte temprana definida como ya se ha hecho anteriormente a la que
ocurre dentro de los primeros 14 días luego del diagnóstico fue, en un estudio ya citado 1,
fue del 28%. Un total de 128 pacientes; comparado con un 11% de un total de 14 pacientes
en los datos recopilados en este estudio. Los porcentajes de remisión fueron de 57% de
pacientes para el mismo estudio comparado con un 71% que experimento nuestra
población.
Sin embargo es importante mencionar que el porcentaje de recaída frente a la población
global de nuestro estudio es de un 50%, otros estudios muestran porcentajes de recaída tan
bajos de hasta 0% y tan altos como 38%.6 Así mismo también es importante señalar que las
causas de muerte son similares a los encontrados en la literatura revisada, siendo la primera
25
causa de muerte la hemorragia intra-craneana ya sea este intra-parenquimatosa o subdural,
55% de las causa muertes fueron de origen hemorrágico.2
Se puede observar solamente un 8% de pacientes con traslocación T15:17.Sin embargo este
número puede no ser real ya que muchos de los pacientes que fueron analizados no se les
pudo realizar dicha prueba por falta de recursos técnicos en este hospital en la época en las
que se les inició tratamiento, reflejando este porcentaje un dato a ser interpretado de forma
cuidadosa.
26
VIII. CONCLUSIONES
La mayor parte de los pacientes que sufren Leucemia Promielocitica Aguda se encuentran
entre los 6 y 8 años de edad, provienen de la región central del país, mayormente de la
capital y pertenecen en su mayoría al sexo masculino. No hay datos suficientes para
catalogar a los pacientes de acuerdo al poder adquisitivo y cultural de los padres o
cuidadores, así mismo no existe en los registros datos que sugieran antecedentes familiares
que pudieran estar relacionados con la enfermedad ya mencionada.
El 71% de los pacientes alcanzaron remisión hematológica. Un 50% de la población
general fue catalogada como recaída durante el tratamiento antineoplásico y existió un total
de 3 pacientes que fueron declarados como abandono de tratamiento constituyendo un 21%
de la población.
La hemorragia intra craneana fue la primera causa de muerte, seguida del shock séptico,
hemorragia intracraneana, falla multiorgánica e hipertensión intracraneana según orden de
frecuencia. Los pacientes que sufrieron muerte temprana sucumbieron según los registros a
choque séptico como diagnostico final de muerte.
Un 8% de los pacientes sufría la traslocación T15:17.
27
IX.RECOMENDACIONES
1-. Aumentar el nivel de sospecha de leucemia frente a un paciente que sea encontrado
cumpliendo las características epidemiológicas ya descritas en este estudio.
2-.Transmitir estos conocimientos a los niveles primarios de salud específicamente del área
central para que ante la sospecha de esta enfermedad se lleve a cabo un estudio inicial de
factores ambientales de los pacientes a fin de ahondar en esta área.
3-. Realizar de forma sistemática recopilación de los antecedentes familiares oncológicos
tan lejos como hasta dos generaciones previas para ampliar el banco de datos sobre este
factor de riesgo.
4-.Retomar este estudio dentro de un período de 5 años para evidenciar nuevos cambios en
la información recopilada así también como evaluar los cambios efectuados en los
tratamientos.
5-.Iniciar un laboratorio de citogenética nacional que pueda dar respuestas rápidas y
precisas ante esta enfermedad para mejorar los tratamientos actuales.
6-. Realizar campañas de concientización acerca de los síntomas de la Leucemia y de su
tratamiento dirigidas a la población general para aumentar la cantidad de consultas en fase
temprana de esta enfermedad.
28
IX-BIBLIOGRAFIA
1-Raul C. Ribeiro, Management of APL in Developing Countries: Epidemiology,
challenges and opportunieties for International Collaboration, the American Society of
Hematology [internet] 2009 [11 agosto 2006]vol, 162, (7) disponible en:
http://asheducationbook.hematology.org/cgi/content/full/2006/1/162.
2-Massimo Breccia, Clinical and biological features of acute ProMyelocytic leukemia
patients developing retinoic acid syndrome during induction with all-trans retinoic acid and
idarubicin, the American Society of Hematology [internet] 1997 [ 20 matzo 2010]
disponible en: http://www.haematolica.org/cgi/content/full/93/12/1918.
3- Zhu, J., Okumura H., Ohtake, S., Nakamura, S., Nakao: The Molecular Mechanism of
Arsenic-Induced Apoptosis and Oncosis in Leukemia/Lymphoma Cell Lines. Acta
Hematológica, [internet] 2003, [11 enero 2010] disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov.
4- Reiter, A., Lengfelder, E., Grimwade, D. Pathogenesis, Diagnosis and Monitoring of
Residual Disease in Acute Promyelocytic leukemia. Acta Hematol [internet] 2004:12: 5567 [ 18 de octubre de 2009.] disponible en:
://www.haematolica.org/cgi/content/full/93/15/1908.
5-de La Cerna J, Montesinos P ,Causes and prognostic factors of remission induction
failure in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and
idarubicin, Blood. 2008 Apr 1;111(7):3395-402. [internet]2008 [1 de octubre 2009],
disponible en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18195095.
29
6-Castagnola C, Lunghi M, Corso A; Management of acute promyelocytic leukemia relapse
in the ATRA era, Divisione di Ematologia, IRCCS Policlinico S.Matteo di Pavia, Italia;
Haematologica. Aug;83(8):714-7, [internet] 1998 [25 octubre 2009] disponible en:
http://www.haematologica.org/cgi/reprint/83/8/714.
7- Mandelli F, Diverio D, Molecular remission in PML/RAR alpha-positive acute
promyelocytic leukemia by combined all-trans retinoic acid and idarubicin (AIDA) therapy.
Gruppo Italiano-Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto and Associazione Italiana di
Ematologia ed Oncologia Pediatrica Cooperative Group, Ematologia, Dipartimento di
Biotecnologie Cellulari ed Ematologia, University La Sapienza, Rome, Italy. Blood. Aug
1;90(3):1014-21., [internet] 1997 [20 octubre 2010], disponible en:
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/reprint/90/3/1014.
30
Anexo 1
Blastos con cuerpos de Auer en una LPA en un paciente de 10 años de edad.
Inclusiones citoplasmáticas conocidas como cuerpos de Auer, en forma de bastón
constituidas por gránulos alineados. Estos gránulos tienen actividad de fosfatasa. Tiñen
positivamente con la mieloperoxidasa y el negro Sudán B.
Se presentan en los mieloblastos y más raramente en los monoblastos.
Los cuerpos de Auer se presentan en la leucemia mielocítica aguda sin maduración (M1), la
leucemia mielocítica aguda con maduración (M2), la leucemia promielocítica aguda (M3),
la leucemia mielomonocítica aguda (M4), la eritroleucemia (M6a), la leucemia mielocítica
aguda con displasia, y la leucemia mielocítica crónica en la transformación blástica.
31
Anexo 2
Resultados de 121 pacientes recopilados en las ciudades de México, Guatemala, Nicaragua,
Brasil, El Salvador, Costa Rica, Honduras acerca de pacientes con Leucemia Promielocitica
Aguda.
En esta tabla se evidencia algunas características de pacientes observados por tratamiento
con ARA C en países considerados como en vías de desarrollo los cuales reportan algunas
de las características clínicas a estudiar en el presente trabajo, tales como valores de
plaquetas a la presentación , con una mínima de 18000 plaquetas/mm3 porcentajes de
remisión, abandono y recaída con un porcentaje de sobrevivencia en cinco años como
promedio de 31%.
32
Anexo 3
Instrumento para la recolección de datos en la investigación titulada:
Experiencia en el tratamiento de la Leucemia Promielocitica Aguda en pacientes de 1 a 18 años, en el
Hospital Nacional de Niños Benjamín Bloom, entre los años de 2000-2011
Número de registro:_________
Iniciales:__________
Edad al momento del diagnóstico:_________ Edad al momento de Muerte__________
Sexo:___
Procedencia: si el paciente es de otra nacionalidad anotar país y estado o provincia de
procedencia.________________.
Antecedentes familiares de Neoplasia: sí ___ No___cuál______________
Número de plaquetas iniciales______________
Número de leucocitos iniciales______________
Número de blastos iniciales_________________
TP inicial____________
TPT inicial___________
TT inicial____________
Fibrinógeno inicial______
Síntomas por los que consulta
________________________________________________________________________________________
Al momento en remisión sí ____ no___
Ha habido recaídas durante tratamiento sí____no____ momento del tratamiento en el cual ocurrieron en
meses__________________
Cantidad de meses en tratamiento post-recaída
Si el paciente está vivo al momento no contestar siguientes preguntas
Causa Directa de Muerte: _____________________________________________.
Causas bases de Muerte: ______________________________________________.
Cuanto tiempo transcurrió luego del diagnóstico hasta la muerte (en meses)___________________
Hubo abandono de tratamiento Sí_______ No______
Traslocación t15;17
Sí_______No_____
33
Anexo 4: Cronograma de investigación 2010-2011
Marzo
Semanas
Definición del Tema de
Investigación y Asesor
Abril
Mayo
Junio
Julio
Agosto
4
♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦
♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦
Cumplimiento de
Observaciones de
Protocolo y evaluación
♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦
Aprobación Protocolo
por CEIC-HNNBB⁂
Aprobación Protocolo
por CEIC-HNNBB⁂
Noviembre
♦ ♦
Revisión del Diseño
Preparación y entrega
de Protocolo
Semanas
Octubre
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3
Elaboración del Marco
Teórico junto con
Asesor y su evaluación
Meses / 2011
Septiembre
♦ ♦ ♦ ♦
♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦
Febrero
Marzo
Abril
Mayo
Junio
Julio
Agosto
Septiembre
♦
Octubre
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3
4
♦ ♦
Curso de EPI-INFO 2002
Editar vista y evaluación    
del Cuestionario
Recolección de datos y
transferencia a la base
de datos
Análisis de resultados y
Discusión
Entrega de Informe Final
Preliminar
Cumplimiento de
Observaciones de
Informe y evaluación
Edición para Publicar en
Revista
Exposición ante Jurado
Evaluación
Entrega de copias del
Informe Final y Edición
de Revista
      
    
      
    
     
   
   
34
35