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Superficie ocular
052
2015-III
Tomografía de
coherencia óptica
de segmento
anterior en el
diagnóstico de
la neoplasia
corneoconjuntival
intraepitelial
Dra. M.ª Dolores Romero Caballero 1
Dra. Celia Gómez Molina 2
Dra. Alicia Guardiola Fernández 2
1. Doctora en Medicina. Facultativo Especialista en Oftalmología.
Profesora Asociada en Ciencias de la Salud, Universidad de Murcia.
Hospital Universitario Reina Sofía de Murcia.
2. Licenciada en Medicina. Médico Residente de Oftalmología.
Hospital Universitario Reina Sofía de Murcia.
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Superficie ocular
052
2015-III
Edita: Domènec Pujades / ISSN: 1887-8342 / © N.º de registro: DEP635712722860756494
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Tomografía de coherencia
óptica de segmento
anterior en el diagnóstico
de la neoplasia
corneoconjuntival
intraepitelial
Índice
Introducción .............................................................................................4
Diagnóstico de las neoplasias corneoconjuntivales
intraepiteliales (CIN) ................................................................................5
Tomografía de coherencia óptica de segmento anterior en la
exploración de la córnea normal ...............................................................11
Tomografía de coherencia óptica de segmento anterior en
el diagnóstico de las CIN ..........................................................................14
Conclusiones ............................................................................................17
Bibliografía ...............................................................................................18
Agradecimientos
A las estupendas profesionales de enfermería, auxiliares y
administración, sin las cuales no podríamos realizar casi ninguna de las
actividades que lleva a cabo nuestro Servicio de Oftalmología.
Al Dr. Alejandro J. Martínez Torrano, facultativo del Servicio de Anatomía
Patológica, por su aportación y conocimiento.
Todas las publicaciones de Laboratorios Thea pueden consultarse y descargarse en formato PDF:
http://www.laboratoriosthea.com/publicaciones/thea-superficie-ocular
Laboratorios Thea publica íntegramente los manuscritos recibidos de sus legítimos autores sin introducir modificaciones en estos,
y, por ello, no se hace responsable de las opiniones e informaciones contenidas en los artículos.
Introducción
Las neoplasias escamosas de la superficie ocular abarcan un amplio espectro
de enfermedades que incluyen desde neoplasias corneales y conjuntivales
intraepiteliales (CIN) hasta carcinomas invasores de células escamosas. Las
CIN son los tumores más frecuentes de la superficie ocular y presentan una
incidencia de 2 a 4 casos cada 100.000 personas por año1.
El diagnóstico de las CIN es complejo y comienza con la identificación en el
examen con lámpara de hendidura de una lesión de apariencia sobreelevada,
gelatinosa, papiliforme o de aspecto leucoplásico, a menudo vascularizada y con
tinción positiva al rosa de bengala. Sin embargo, este tipo de neoplasias pueden
presentarse a veces en ausencia de estas características típicas, por lo que es
muy difícil distinguirlas de otras lesiones de la superficie ocular, lo que hace que
su diagnóstico precoz sea todo un reto.
Actualmente el procedimiento de referencia gold Standard para el diagnóstico de
las CIN es el análisis histopatológico mediante biopsia incisional o excisional de
la lesión. Sin embargo, la sospecha clínica también puede confirmarse mediante
el empleo de pruebas no invasivas, como la tomografía de coherencia óptica
–OCT– de segmento anterior.
4
Diagnóstico de las neoplasias
corneoconjuntivales intraepiteliales (CIN)
Las neoplasias corneoconjuntivales intraepiteliales (CIN) son lesiones poco
agresivas, de crecimiento lento y con bajo potencial de malignización2.
Habitualmente presentan una clínica anodina similar a una conjuntivitis
crónica con ligero enrojecimiento ocular, irritación o sensación de cuerpo
extraño, lagrimeo y fotofobia. En los casos más evolucionados, la invasión
corneal produce disminución de agudeza visual por afectación del eje visual.
La posibilidad de que se transformen en carcinoma de células escamosas,
localmente muy agresivo, así como la alta tasa de recurrencias tras su
extirpación incompleta, hacen que debamos ser rigurosos en su diagnóstico.
El diagnóstico diferencial de las CIN suele incluir disqueratosis, melanoma
amelanótico, papiloma, tejido cicatricial, pannus corneal y pterigium, siendo este
último la entidad más habitual en nuestro medio.
Mediante la exploración con lámpara de hendidura podemos iniciar el
diagnóstico de estas lesiones, que se localizan habitualmente en conjuntiva
bulbar, en el área interpalpebral y cerca del limbo esclerocorneal.
A nivel macroscópico podemos encontrar distintos tipos de CIN:
1.CIN papilomatosa: con crecimiento exofítico generalmente bien delimitado y
coloración rosada, que se diferencia muy bien del tejido sano circundante
(fig. 1).
Figura 1.
Neoplasia corneal
intraepitelial con
crecimiento papilomatoso
confinado a conjuntiva
bulbar superior
5
2.CIN gelatinosa: es la forma de presentación más frecuente. Se caracteriza
por lesiones poco elevadas que presentan microvasculatura anómala en
superficie (fig. 2).
Figura 2.
CIN de aspecto gelatinoso
con microvascularización
en superficie
3.CIN leucoplásica: se presenta como un crecimiento blanquecino en la
superficie conjuntival y/o corneal (fig. 3).
Figura 3.
CIN con crecimiento en
forma de placa blanquecina festoneada
6
4.CIN sobre pterigium: cualquiera de las formas anteriores puede estar
asociada a un pterigium o pinguécula previos (fig. 4).
Figura 4.
CIN sobre pterigium
previo
La biopsia incisional o excisional de la lesión y su estudio anatomopatológico
sigue siendo la técnica gold standard para el diagnóstico de las CIN.
La superficie ocular normal está recubierta por un epitelio mucoso, estratificado
no queratinizado. En este epitelio encontramos una hilera uniforme de células
basales con abundantes mitosis, núcleos grandes y escaso citoplasma. En
las capas más externas y de forma progresiva, cambia la morfología celular,
aumentando el citoplasma respecto al núcleo, hasta su descamación (fig. 5A).
Figura 5A.
Histología conjuntival
normal hematoxilinaeosina 50×.
Foto cedida por cortesía
del Dr. AJ Martínez
Torrano, Facultativo del
Servicio de Anatomía
Patológica y Citología del
Hospital Reina Sofía de
Murcia
7
Cuando algún factor extrínseco (radiación UV, inhalantes químicos, virus del
papiloma3…) modifica la normal maduración del epitelio mucoso ocular aparecen
displasias celulares que se caracterizan por un engrosamiento epitelial debido
al aumento del número de mitosis fuera de las capas basales, alteraciones de
la relación nucleo-citoplasma en capas medias y superficiales, así como gran
pleocitosis celular y adhesión intracelular escasa a capas profundas (fig. 5B).
Figura 5B.
Neoplasia conjuntival
intraepitelial hematoxilina-eosina. Se observa
gran pleomorfismo,
figuras mitóticas fuera del
epitelio basal-mitosis
explosiva (flecha)- y
engrosamiento epitelial.
Foto cedida por cortesía
del Dr. Alejandro J.
Martínez Torrano,
facultativo del Servicio de
Anatomía Patológica y
Citología del Hospital
Reina Sofía de Murcia
A nivel microscópico estas lesiones se clasifican como:
1.Displasia leve o CIN grado I: si las células atípicas se localizan en el 1/3
interno del epitelio corneal.
2.Displasia moderada o CIN grado II: las atipias celulares afectan a menos de
2/3 internos del grosor epitelial (fig. 6).
Figura 6.
CIN II, engrosamiento
epitelial y atipias celulares
limitadas en los 2/3
internos del epitelio
conjuntival
8
3.Displasia grave, CIN grado III o carcinoma in situ: si encontramos células
displásicas en todo el grosor epitelial (fig. 7).
Figura 7.
CIN III
4.Cuando la membrana basal epitelial se rompe y se produce invasión de
células atípicas en el estroma corneal nos encontramos con un carcinoma
invasivo de células escamosas4.
La utilización de tinciones –rosa de bengala y/o azul de metileno– para
identificar células atípicas en la exploración con lámpara de hendidura en
pacientes con sospecha de patología tumoral de la superficie ocular es
un método simple, rápido, económico y no invasivo, pero presenta escasa
especificidad5. Por ello, actualmente se están utilizando otras técnicas en el
diagnóstico de las CIN no invasivas, como son la citología de impresión, la
biomicroscopía ultrasónica, la microscopía confocal in vivo y la tomografía
de coherencia óptica de segmento anterior (OCT). Todos estos métodos de
diagnóstico son no invasivos, pero de contacto, salvo la OCT, que es el único
método de no contacto.
La citología de impresión es una modalidad diagnóstica que utiliza filtros de
papel de celulosa que se ponen en contacto con la superficie ocular. De esta
forma se obtienen células epiteliales, que posteriormente son fijadas y teñidas
para su estudio histológico6. La citología de impresión es una técnica sencilla y
económica, pero presenta como desventaja: un elevado número de resultados
falsos negativos; es decir, la posibilidad de que no se incluyan en la impresión
células atípicas y el diagnóstico sea incorrecto.
9
La biomicroscopía ultrasónica es una técnica ecográfica que utiliza sondas
transductoras de más de 30 MHz en la exploración del segmento anterior
del ojo. Tiene una penetración en los tejidos de aproximadamente 4-5 mm,
con resolución axial de 37 μm y lateral de 50 μm. Sin embargo, en lesiones
conjuntivo-corneales presenta muy baja resolución7.
La microscopía confocal es otra alternativa no invasiva que nos ofrece una
imagen in vivo de las diferentes capas de la córnea en una zona concreta que
queramos estudiar (fig. 8). El análisis con microscopía confocal es un método
efectivo y rápido para el diagnóstico inicial y la detección de patología tumoral
de la superficie corneoconjuntival, en el que se pueden ver directamente las
atipias celulares. Las células epiteliales displásicas presentan con microscopía
confocal: anisocitosis, pleomorfismo, aumento del tamaño nuclear con
alteración de la ratio núcleo/citoplasma, binucleación, aumento de la actividad
mitótica en las células epiteliales y una alta reflectividad celular8,9.
A
Figura 8.
Epitelio corneal con
microscopía confocal
(Confoscan 4, NIDEK).
A: Epitelio corneal
normal.
B: Epitelio corneal
displásico con pleomorfismo y alta reflectividad
10
B
La microscopía confocal es capaz de predecir el grado de displasia, basándose
en la morfología celular, el número de atipias y el ratio núcleo-citoplasma. Este
diagnóstico in vivo se correlaciona con los obtenidos tras la extirpación de las
lesiones10.
Como limitaciones de este procedimiento se encuentran que es caro, requiere
adiestramiento del personal que lo realiza y colaboración por parte del paciente.
Además, esta tecnología está limitada para una profundidad de 500 micras,
y las lesiones corneoconjuntivales que se extiendan más allá de este grosor
no pueden visualizarse. La microscopía confocal tiene una buena capacidad
de resolución axial, aproximadamente 4 μm, pero no proporciona una vista en
sección transversal de la córnea con referencia a las capas corneales vecinas,
sino una sección longitudinal en el punto a estudio.
Tomografía de coherencia óptica de
segmento anterior en la exploración
de la córnea normal
La tomografía de coherencia óptica (OCT) es un método de diagnóstico por
imagen rápido, no invasivo y de no contacto, basado en la tecnología del
interferómetro de Michelson. Aunque la exploración oftalmológica mediante OCT
está muy difundida y es ampliamente utilizada por los oftalmólogos, hay que
recordar que es una técnica relativamente reciente. Las primeras publicaciones
aparecen en 1991 por Huang y colaboradores11 para OCT de segmento posterior,
y en 1994 por Izatt y colaboradores12 para la OCT de segmento anterior de un
ojo.
Un haz de luz monocromática proyectado por el interferómetro penetra por
las distintas estructuras del globo ocular. Cada tejido que atraviesa posee
propiedades particulares que definen su reflectividad y el interferómetro tiene
la capacidad de medirlas y representarlas mediante una escala de colores o
grises gracias a su software. Los colores cálidos (rojo y blanco) indican alta
reflectividad; es decir, son tejidos que bloquean la transmisión de la luz al
atravesarlos y producen gran reflexión de la misma (zonas fibrosadas, cicatrices,
depósitos lipoideos o calcáreos…). Los tejidos con baja reflectividad (negro y
azul) permiten que el haz de luz infrarroja los atraviese fácilmente con muy poca
reflexión de esta. Los tejidos con reflectividad media (verde y amarillo) poseen
características ópticas intermedias.
Actualmente son tres los aparatos comercializados para realizar de forma
exclusiva una OCT de segmento anterior: el Visante AS-OCT (Carl Zeiss
Meditec), basado en la tecnología de dominio temporal (TD-OCT) con resolución
axial de 18 μm, resolución transversa de 60 μm y velocidad de captura de
imagen de 2.000 A-scan/sg; el Slit-lamp OCT (Heidelberg), OCT de dominio
temporal con resolución axial de 25 μm, transversa de 75 μm y velocidad de
200 A-Scan/sg, y el CASSIA SS 1000 (Tomey), OCT de dominio espectral (SDOCT) que presenta mejoras sobre los dos anteriores aparatos: aumento en la
velocidad de adquisición de las imágenes 30.000 A-Scan/sg, lo que minimiza
artefactos por movimientos oculares durante la prueba, y mayor resolución en
las imágenes (resolución axial de 10 μm y transversa de 30 μm).
Otros aparatos de OCT que inicialmente se desarrollaron para capturar imágenes
de polo posterior se están utilizando para segmento anterior mediante la
adaptación de lentes especiales o la aplicación de otro software. Así, tenemos: el
Stratus OCT y el Cirrus OCT (Carl Zeiss Meditec), el Spectralis OCT (Heidelberg)
(fig. 9), el RTVue and iVue (Optovue), el SOCT Copernicus (Optopol), el Biotigen
Envisu C-2300 (Bioptigen Inc) y el 3D OCT 2000 (Topcon). Todos son de
dominio espectral, excepto el Stratus OCT, y presentan resolución axial en alta
definición HR-OCT de 5 μm.
11
Están en desarrollo aparatos de OCT, aún no comercializados, de ultra alta
resolución UHR-OCT, que proporcionan una mejor resolución axial (entre 1 y
4 μm), mayor sensibilidad, aumento de la velocidad de exploración, con lo que
minimizan los artefactos del movimiento y lleva a la creación de una imagen
tridimensional de mejor calidad. Así se obtiene una imagen muy detallada de
todos los componentes de la córnea, incluyendo la membrana de Bowman y de
Descemet.
La córnea tiene 540-550 μm de espesor central medio y está formada por
varias capas. Cada capa refleja la luz de forma distinta, de acuerdo a los
diferentes índices de refracción. Si realizamos un corte con OCT de segmento
anterior de la córnea, observamos que existe una correlación entre esta imagen
y el corte histológico (fig. 9).
Figura 9.
Correlación entre corte
histológico y tomográfico
en escala de grises de la
cornea
La película lagrimal aparece como la capa más brillante, es decir, es la que
más luz refleja de todas, es la más externa, situada justo encima del epitelio
corneal. El cálculo del verdadero espesor de la película lagrimal es controvertido,
con resultados publicados muy diferentes. Así, Werkmeister y colaboradores
encontraron un espesor de la película lagrimal precorneal de 4,7 μm, utilizando
la OCT de dominio espectral13,14. Cabe entender que el espesor de la película
lagrimal puede ser muy variable, dependiendo de cada ojo, del momento en
que se mida y de la zona donde se esté midiendo, ya que no es igual de grueso
sobre la superficie corneal que en el menisco, donde es mucho mayor.
12
El epitelio yace por debajo de la película lagrimal y constituye aproximadamente
el 10 % del espesor corneal total, con aproximadamente 50 μm y 4 o 5 capas
de células. Existen varias capas, desde la capa más superficial de células
aplanadas ricas en queratina, la capa intermedia de células poliédricas,
llamadas células aladas, la capa germinal basal y una membrana basal
enriquecida de colágeno anclada a la capa de Bowman. El epitelio se regenera
aproximadamente cada 7 días y sus funciones básicamente son dos: bloquear
el paso de cuerpos extraños y proporcionar una superficie que absorba oxígeno
y nutrientes de la lágrima y distribuirlos al resto de la córnea.
La capa de Bowman es una delgada capa acelular de 10-12 μm de espesor,
formada por fibras de colágeno difíciles de penetrar, con lo que actúa como
barrera ante agresiones externas. Si se lesiona, no tiene capacidad para
regenerarse y puede formar una cicatriz o leucoma.
El estroma es la capa más gruesa de la córnea, representando el 85 %-90 %
del espesor total, alrededor de 460 μm. Está constituido por agua (78 %) y
fibras de colágeno (16 %) orientadas de forma regular y paralelas sobre toda la
córnea, que le confieren su elasticidad y forma. Esta disposición de las fibras es
fundamental para la claridad óptica y no se regenera después de dañarse.
La membrana de Descemet y la pre-Descemet de Dua15 es una lámina delgada
pero fuerte de fibras de colágeno diferentes a las del estroma y acelular. Con
aproximadamente 10-12 μm de grosor, sirve de membrana basal modificada
para el endotelio y tiene potencial regenerador.
El endotelio, extremadamente delgado, es la capa más interna de la córnea
que se encarga de mantener la transparencia corneal. Está constituido por
una sola capa de células poligonales enucleadas, que realizan un bombeo de
líquido hacia el estroma manteniendo la transparencia corneal. La densidad
celular es de aproximadamente 3.500 células/mm2 en el nacimiento y disminuye
gradualmente a lo largo de la vida, aproximadamente un 0,6 % anual, y con
la pérdida de alrededor del 10 % tras una cirugía intraocular. Se requiere
un mínimo de 500-700 células/mm2 para evitar el edema y la pérdida de
transparencia corneal. Una vez que las células del endotelio son destruidas por
enfermedad o trauma, no son capaces de regenerarse. El espesor endotelial es
de 5 a 6 μm y se aproxima a la resolución de la imagen del prototipo UHR-OCT
(2 μm), lo que hace que sea difícil diferenciarlo como una entidad separada.
13
Tomografía de coherencia óptica de segmento
anterior en el diagnóstico de las CIN
La tomografía de coherencia óptica –OCT– de segmento anterior se puede
utilizar como excelente coadyuvante en el diagnóstico y manejo de las lesiones
de la superficie ocular16. Según Shousha et al.17 proporciona una “biopsia
óptica” de los tejidos sin necesidad de emplear métodos invasivos, donde las
características morfológicas e incluso histológicas de los tejidos pueden ser
examinadas in vivo. En este trabajo se dan las pautas que se consideran ya
clásicas para el diagnóstico mediante OCT de segmento anterior de las CIN.
Estas son el engrosamiento e hiperreflectividad de la capa epitelial, la transición
abrupta entre el epitelio patológico y normal, un plano de clivaje entre la lesión
y el tejido subyacente y la existencia de sombras hiporreflectivas debajo de la
lesión (figs. 10 y 11).
Figura 10.
Imagen en lámpara de
hendidura de CIN corneal
con afectación del eje
pupilar. OCT del mismo
paciente, obtenida
mediante Cirrus OCT
Zeiss, en la zona de
transición entre epitelio
atípico, engrosado e
hiperreflectivo, y el
epitelio normal
Figura 11.
Imagen en lámpara de
hendidura de CIN
corneal. OCT del mismo
paciente, obtenida
mediante Cirrus OCT
Zeiss, en la zona de
transición entre el epitelio
atípico y el epitelio
normal. Se observa
engrosamiento epitelial,
hiperreflectividad
aumentada epitelial y
sombreado hiporreflectivo
debajo de la lesión
14
Este aspecto hiperreflectivo tan característico de las CIN, que se diferencia de
los epitelios hiporreflectivos encontrados en el tejido normal, puede deberse a
las características morfológicas típicas de las células neoplásicas, como son: el
hipercromatismo nuclear, la elevada relación núcleo/citoplasma, la aparición de
figuras mitóticas anormales, nucleolos prominentes o el pleomorfismo celular18.
Los pacientes con lesiones sospechosas de malignidad que se someten a OCT
de segmento anterior, cuya imagen no demuestre un epitelio engrosado u otras
características morfológicas descritas anteriormente, pueden evitar una biopsia
incisional innecesaria. Estos pacientes deben ser monitorizados de modo
frecuente para analizar la aparición de posibles cambios mediante la obtención
de imágenes seriadas en OCT.
Este es un hecho especialmente importante en una época de creciente
empleo de agentes quimioterápicos tópicos (mitomicina C, interferón alfa-2b,
5-fluorouracilo…) como primera opción de tratamiento en neoplasias
conjuntivocorneales intraepiteliales, sin necesidad de realizar escisión quirúrgica
de la lesión ni tratamiento con crioterapia19-21.
Uno de los principales diagnósticos diferenciales de las CIN en nuestro medio
es con el pterigium, que además puede ser precursor de esta neoplasia22. En la
OCT el pterigium aparece como un tejido hiperreflectivo que se extiende sobre
la córnea de forma subepitelial, siendo el epitelio corneal adyacente normal
(fig. 12).
Figura 12.
Imagen de pterigium
obtenida mediante OCT
Spectralis versión 5.7
Heidelberg. Se observa
engrosamiento subepitelial, pero el epitelio por
encima de la lesión es
normal
En un reciente estudio, Kieval et al. analizaron el grosor del epitelio corneal
mediante OCT de segmento anterior en lesiones neoplásicas de la superficie
ocular y pterigium. Estos autores establecen como punto de corte para
diferenciar ambas lesiones un grosor epitelial superior a 142 µm, con una
sensibilidad del 94 % y una especificidad del 100 %23 (fig. 13).
Además de su uso como método diagnóstico, la OCT de segmento anterior
puede emplearse para el seguimiento postoperatorio del paciente mientras este
se encuentra en tratamiento con antimitóticos tópicos, y así vigilar el estado
de la lesión sin la necesidad de biopsias repetidas. También es válida para
detectar recurrencias tempranas de la enfermedad. Es importante tener en
15
Figura 13.
Engrosamiento epitelial
de 152 micras obtenida
mediante Cirrus OCT
Zeiss
cuenta que, pese al tratamiento, estas lesiones pueden extenderse a lo largo
de las capas basales de la córnea y conjuntiva mucho más allá de la lesión
clínicamente visible, por lo que solo teniendo en cuenta el examen en lámpara
de hendidura de la superficie ocular estamos obviando que existe una parte
microscópica de la enfermedad que puede poner al paciente en riesgo de tener
una recurrencia24.
La OCT de segmento anterior ofrece un método ágil y dinámico en el estudio
de la superficie anterior del ojo. Además, requiere poca colaboración por parte
del paciente, la captura de la imagen dura pocos segundos y es fácil de realizar
por parte del explorador. Como limitaciones encontramos que es una técnica
cara, aunque la posibilidad de aprovechar los equipos que ya existen en los
servicios de Oftalmología para su uso en retina o glaucoma, con la adaptación
de lentes o software especiales, es una solución más económica (fig. 14). En el
estudio de las CIN, la OCT presenta poca penetración cuando las lesiones son
muy gruesas y, por tanto, no es realmente capaz, en estos casos, de detectar
invasión18.
Figura 14.
Lente adaptada al
Spectralis para realizar
OCT de segmento
anterior
16
Conclusiones
Debido a la escasa clínica que asocian las CIN en estadio inicial, los
oftalmólogos debemos conocer bien esta patología para poder diagnosticarla,
ya que el diagnóstico precoz facilita un rápido tratamiento y por consiguiente
disminuye el riesgo de recidivas tras su extirpación y la posibilidad de que la
enfermedad se vuelva localmente más agresiva.
La tomografía de coherencia óptica de segmento anterior tiene un importante
papel en el diagnóstico no invasivo y en la vigilancia de los pacientes con CIN
y, aunque actualmente no es un sustituto del estudio anatomopatológico de las
lesiones de la superficie ocular, puede servir como un valioso adyuvante para su
diagnóstico. También proporciona una manera no invasiva de monitorización de
recurrencias tras la escisión quirúrgica o el tratamiento quimioterápico.
Aconsejamos realizar una OCT de segmento anterior de referencia a aquellos
pacientes con pterigium de larga evolución, valorando el grosor del epitelio
corneal a lo largo del tiempo, y considerar su extirpación cuando el grosor
epitelial sea mayor a 140 micras.
17
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19
FE DE ERRATAS
Se hace constar que en el artículo “Empleo de la toxina botulínica en
oftalmología”, publicado en la revista Thea Superficie Ocular n.º 49, editada por
Laboratorios Thea, de fecha septiembre 2014, se han advertido los siguientes
errores materiales que a continuación proceden a subsanarse:
No consta expresamente indicado en dicho artículo que las Dras. Rosario y Pilar
Gómez de Liaño son las legítimas titulares de los derechos de explotación de las
fotografías y tablas que en el mismo aparecen y que a continuación se indican:
tablas 2, 3, 5 y 6, fotografías reproducidas en las págs. 12, 14 (a) y (b), 16,
21, 22 (c), y clasificación del VI par en 4 grupos, todo lo cual se corrige a los
efectos oportunos.
Barcelona, 1 de septiembre de 2015.
20
Laboratorios Thea, S.A.
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