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SISTEMA LINFÁTICO
Leonel Vidales Rubí
Índice general
1
2
Sistema linfático
1
1.1
Tejidos y órganos linfáticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
1.1.1
Médula ósea
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
1.1.2
Timo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
1.1.3
Bazo
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
1.1.4
Ganglios linfáticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2
1.2
Patologías del sistema linfático . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2
1.3
Véase también
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2
1.4
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2
1.5
Enlaces externos
2
Timo
2.1
3
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3
Estructura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3
2.1.1
Corteza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4
2.1.2
Médula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4
2.1.3
Suministro de sangre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4
2.2
Historia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
2.3
Véase también
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
2.4
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
2.5
Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
Bazo
6
3.1
Localización en el cuerpo humano
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6
3.2
Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6
3.2.1
Funciones inmunitarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
6
3.2.2
Funciones hemáticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
Exploración del bazo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
3.3.1
Posición
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
3.3.2
Percusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
3.3
3.4
Esplenectomía
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
3.5
En otros animales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
3.6
Véase también
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
3.7
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
i
ii
4
ÍNDICE GENERAL
3.8
Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
3.9
Enlaces externos
8
Placas de Peyer
4.1
5
6
7
8
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
9
En la salmonelosis
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
9
Apéndice vermiforme
10
5.1
Órgano vestigial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10
5.2
Patología
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10
5.3
Ausencia congénita del apéndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11
5.4
Posibles funciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11
5.4.1
Función inmune
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11
5.4.2
Mantener la flora intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11
5.5
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
12
5.6
Enlaces externos
12
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Linfocito
13
6.1
Tipos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
13
6.1.1
Linfocitos B
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
14
6.1.2
Linfocitos T
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
14
6.1.3
Asesinos naturales
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
14
6.2
Tráfico de linfocitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
14
6.3
Transmigración . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15
6.4
Véase también
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
16
6.5
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
16
6.6
Enlaces externos
16
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Linfocito B
17
7.1
Origen de los linfocitos B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17
7.2
Activación de los linfocitos B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17
7.2.1
Activación dependiente de los linfocitos T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17
7.2.2
Activación independiente de los linfocitos T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18
7.3
Galería
7.4
Véase también
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18
7.5
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18
7.6
Enlaces externos
18
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Linfocito T
19
8.1
Tipos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
19
8.2
Maduración y selección de las células T
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
21
8.2.1
Reorganización de los genes TCR
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
21
8.2.2
Selección positiva de los timocitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
21
8.2.3
Elección entre las líneas T CD4+ y CD8+ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
21
ÍNDICE GENERAL
8.2.4
8.3
9
iii
Selección negativa de los linfocitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
22
Activación de linfocitos T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
22
8.3.1
Presentación de antígeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23
8.3.2
Receptor de la IL-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23
8.3.3
CD28 y B7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23
8.3.4
IL-12, IL-4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23
8.3.5
CD40 y CD40L
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23
8.4
Véase también
8.5
Galería
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
24
8.6
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
24
8.7
Enlaces externos
24
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Linfocito T CD4+
25
9.1
Activación de linfocitos T colaboradores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
26
9.1.1
Reconocimiento (Señalización 1)
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
26
9.1.2
Verificación (Señalización 2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27
9.1.3
Proliferación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27
9.1.4
Maduración . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27
Determinación de la respuesta efectora de linfocitos T . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
28
9.2.1
Modelo de linfocitos T 1/T 2
28
9.2.2
Limitaciones del modelo T 1/T 2
9.2
9.3
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Papel de los linfocitos T durante la enfermedad
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
9.3.1
Linfocitos T colaboradores y reacciones de hipersensibilidad
9.3.2
Infección por VIH
28
29
. . . . . . . . . . . . . . . .
29
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30
9.4
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30
9.5
Véase también
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30
9.6
Enlaces externos
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
31
10 Linfocito T CD8+
32
10.1 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32
10.2 Mecanismo de actuación de los linfocito T CD8 o citótoxicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32
10.3 Activación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32
10.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
33
11 Linfocito T regulador
11.1 Características fenotípicas de los linfocitos T reguladores
34
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
34
11.2 Origen y desarrollo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
34
11.3 Tipos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
34
11.4 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
35
11.4.1 Mecanismos de acción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
35
11.5 Relación con enfermedades y como tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
35
11.5.1 Cáncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
35
iv
ÍNDICE GENERAL
11.5.2 Linfocitos T reguladores como tratamiento en trasplantes . . . . . . . . . . . . . . . . . .
36
11.6 Véase también . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
36
11.7 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
36
11.8 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
36
12 Ganglio linfático
37
12.1 Estructura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
37
12.1.1 Cápsula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
37
12.1.2 Corteza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
37
12.1.3 Médula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
38
12.1.4 Circulación linfática y sanguínea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
38
12.2 Función . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
38
12.3 Patologías . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
38
12.4 Véase también
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
38
12.5 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
39
12.6 Enlaces externos
39
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
13 Vaso linfático
40
13.1 Canales prelinfáticos
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
40
13.2 Capilares linfáticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
40
13.3 Conducto torácico
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
40
13.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
40
14 Linfa
42
14.1 Prelinfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
42
14.2 Cantidad de linfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
42
14.3 Véase también
42
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15 Capilares linfáticos
43
15.1 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
43
16 Timocito
44
17 Tejido linfoide asociado a las mucosas
45
17.1 Patología
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
45
17.2 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
45
18 Vena subclavia
46
18.1 Relaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46
18.2 Trayecto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46
18.3 Linfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46
18.4 Etimología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46
18.5 Véase también
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46
18.6 Imágenes adicionales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46
ÍNDICE GENERAL
v
18.7 Enlaces externos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
19 Líquido intersticial
47
48
19.1 Contenido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
48
19.2 Función fisiológica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
48
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
48
19.4 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
48
19.3 Véase también
20 Linfoma
49
20.1 Clasificación de los linfomas
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
20.1.1 Clasificación REAL actualizada de la OMS de los síndromes linfoproliferativos
49
. . . . . .
49
20.2 Prevalencia del linfoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
50
20.3 Estadificación de los linfomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
50
20.3.1 Estados clínicos
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
50
20.3.2 Síntomas A, B y E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
51
20.3.3 Modificadores
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
51
20.3.4 Regiones linfáticas y órganos extralinfáticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
51
20.4 Tratamiento de los linfomas
20.5 Enlaces externos
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
51
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
51
21 Leucemia linfática crónica
52
21.1 Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
52
21.2 Síntomas
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
54
21.3 Estadios de evolución de la LLC: Rai y Binet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
54
21.4 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
54
21.4.1 Terapias dirigidas, terapias biológicas y quimioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
54
21.4.2 Terapia biológica o quimioinmunoterapia
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
55
21.4.3 Trasplante de médula ósea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
56
21.4.4 Terapia genética en leucemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
56
21.5 Genoma de la leucemia linfática crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
56
21.5.1 Proyecto genoma de la LLC (2009 - 2012)
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
56
21.6 Red europea de leucemia - European Leukemianet - ELN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
57
21.7 Causas - Etiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
57
21.7.1 Otras causas posibles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
58
21.8 Véase también
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
58
21.9 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
58
21.10Enlaces externos
61
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
22 Leucemia linfoide aguda
22.1 Causas
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
22.2 Clasificación
63
63
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
63
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
63
22.4 Pronóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
64
22.3 Síntomas
vi
ÍNDICE GENERAL
22.5 Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
64
22.5.1 Terapia de inducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
64
22.5.2 Terapia de mantenimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
64
22.6 Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
65
22.7 Origen del texto y las imágenes, colaboradores y licencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
66
22.7.1 Texto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
66
22.7.2 Imágenes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
68
22.7.3 Licencia del contenido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
70
Capítulo 1
Sistema linfático
El sistema linfático es la estructura anatómica que transporta la linfa unidireccionalmente hacia el corazón, y forma parte del aparato circulatorio. En el ser humano, está compuesto por los vasos linfáticos: capilares, colectores, troncos y conductos; los órganos linfáticos o linfoides primarios (la médula ósea y el timo) y secundarios
(los ganglios linfáticos, el bazo, los tejidos linfáticos tales como la amígdala faríngea o las placas de Peyer y,
en general, tejido linfoide asociado a las mucosas) y la
linfa.[1][2][3]
son la médula ósea y el timo; en ellos las células linfoides
proliferan y se diferencian en linfocitos B y linfocitos T.
Los órganos linfoides secundarios son los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoide asociado a las mucosas; en
estos tejidos los linfocitos B y T toman contacto con los
patógenos y sus antígenos, activándose y proliferando.[4]
Los distintos órganos linfoides están interconectados por
vasos sanguíneos y vasos linfáticos, de modo que se constituye un sistema unitario, entrelazado y bien comunicado. Estos vasos transportan células del sistema inmunitaEl sistema linfático está considerado como parte del apa- rio de las cuales el tipo central es el linfocito.[5]
rato circulatorio porque está formado por los vasos lin- Hasta el año 2015 se creía que el cerebro no estaba conecfáticos, unos conductos cilíndricos parecidos a los vasos tado directamente con el sistema linfático, sin embargo
sanguíneos, que transportan un líquido llamado linfa, que un descubrimiento realizado por el Colegio de Medicina
proviene de la sangre, tiene una composición muy pareci- de la Universidad de Virginia prueba que sí existe coda a la de ésta y regresa a ella. Este sistema constituye por nexión directa, la cual había pasado desapercibida hasta
tanto la segunda red de transporte de líquidos corporales. entonces porque los vasos linfáticos están muy pegados a
La linfa es un líquido transparente, de color un tanto blan- uno de los principales vasos sanguíneos en la zona de los
quecino que recorre los vasos linfáticos y generalmente senos paranasales de difícil visibilidad.[6]
carece de pigmentos. Se produce tras el exceso de líquido
que sale de los capilares sanguíneos al espacio intersticial
o intercelular, siendo recogida por los capilares linfáticos,
que drenan a vasos linfáticos más gruesos hasta converger 1.1.1 Médula ósea
en conductos (arterias) que se vacían en las venas subclavias.
La médula ósea, cumple la función de hematopoyesis, esEl sistema linfático cumple cuatro funciones básicas:
to es producir todas las células que componen la sangre.
Entre éstas, se encuentran los linfocitos, que son un tipo
• El mantenimiento del equilibrio osmolar en el de leucocito. De estos linfocitos, los linfocitos B (B de
"tercer espacio".
bone marrow, 'médula ósea' en inglés), maduran aquí.[4]
• Contribuye de manera principal a formar y activar
el sistema inmunitario (las defensas del organismo).
• Recolecta el quilo a partir del contenido intesti- 1.1.2 Timo
nal, un producto que tiene un elevado contenido en
grasas.
El timo cumple la función de madurar a los linfocitos T
• Controla la concentración de proteínas en el inters- (T de 'timo').
ticio, el volumen del líquido intersticial y su presión.
1.1 Tejidos y órganos linfáticos
1.1.3 Bazo
El sistema linfático está compuesto por órganos linfoides El bazo tiene la función de filtrar la sangre y limpiarla de
primarios y secundarios. Los órganos linfoides primarios formas celulares alteradas.
1
2
CAPÍTULO 1. SISTEMA LINFÁTICO
1.1.4
Ganglios linfáticos
Los ganglios linfáticos son unas estructuras nodulares que
forman agrupaciones en forma de racimos. Son una parte
importante del sistema inmunitario que ayuda al cuerpo a
reconocer y combatir gérmenes, infecciones y otras sustancias extrañas. Son más numerosos en las partes menos
periféricas del organismo. Su presencia se pone de manifiesto fácilmente en partes accesibles a la exploración
física directa en zonas como axilas, ingle, cuello, cara,
huecos supraclaviculares y huecos poplíteos. Los conductos linfáticos y los nódulos linfoideos se disponen muchas
veces rodeando a los grandes troncos arteriales y venosos
aorta, vena cava, vasos ilíacos, subclavios, axilares, etc.
Son pequeñas bolsas que se encuentran entre los vasos
linfáticos. En los conductos linfáticos se almacenan los
glóbulos blancos, más concretamente los linfocitos.
1.2 Patologías del sistema linfático
Las manifestaciones más comunes de las enfermedades
del sistema linfático son:
1.4 Referencias
[1] Guillén-Paredes, María Pilar; Carrasco-González, Luis;
Aguayo-Albasini, Jose Luis; Carrillo-Alcaraz, Andrés (julio de 2014). «Variables relacionadas con la diseminación
metastásica axilar en el cáncer de mama con ganglio centinela positivo. Evaluación de modelos predictivos». Revista de senología y patología mamaria (España: Elsevier,
España) 27 (3). doi:10.1016/j.senol.2014.01.001. Consultado el 27 de junio de 2016.
[2] Lymphatic System: Speedy Study Guides [Sistema linfático:
Guías de estudio rápido] (en inglés). Speedy Publishing
LLC. 2014. ISBN 9781634288903. Consultado el 27 de
junio de 2016.
[3] Fundamentos de anatomía: con orientación clínica. Keith
L. Moore, Anne M. R. Agur, p. 32, en Google Libros
[4] Palomo G., Iván; Pereira G., Jaime; Koenig S., Cecilia (julio de 2009). «Capítulo 3: Células y órganos del sistema
inmune». En Palomo G., Iván; Ferreira V., Arturo; Sepúlveda C., Cecilia; Rosemblatt S., Mario; Vergara C., Ulises. Fundamentos de Inmunología Básica y Clínica. Talca,
Chile: Editorial Universidad de Talca. pp. 80-82. ISBN
9789567059867. Consultado el 27 de junio de 2016.
[5]
• La presencia de adenopatías (hinchazón de los ganglios)
• La aparición de una forma de edema conocido como
linfedema
• Edema linfodinámico. Aumento de carga linfática
por trastornos circulatorios (cardíacos, renal, pre
menstrual, traumatismo, quemaduras.)
• Edema linfostático o linfedema: Es el aumento de
proteína y líquido intersticial; fallo linfático.
• Lipidema. Síndrome de piernas grasosas (tobillo,
piernas y cadera).
• Mixedema. Acumulación de mucopolisacáridos y
proteínas en el espacio intersticial, alteraciones glandulares tiroides (cara, nuca, dorso de las manos y de
los pies).
• La linfangitis por una herida punzante en el sistema
linfático.
• Cáncer: El cáncer del sistema linfático se llama
linfoma.
1.3 Véase también
• Linfa
• Vasos linfáticos
• Capilares linfáticos
[6] Missing link found between brain, immune system -- with
profound disease implications (Descubierta conexión entre el cerebro y el sistema inmunitario, con importantes
implicaciones médicas).
1.5 Enlaces externos
• En MedlinePlus hay más información sobre
Sistema linfático
Capítulo 2
Timo
El timo es un sistema linfoide primario especializado del
sistema inmunológico. Dentro de la glándula timo, maduran las células T o linfocitos T. Las células T son imprescindibles para el sistema inmune adaptativo, mediante el cual el cuerpo se adapta específicamente a los invasores externos. El timo está compuesto de dos lóbulos idénticos, que están ubicados anatómicamente en el
mediastino superior anterior, enfrente del corazón y detrás del esternón. Histológicamente, cada lóbulo del timo
se puede dividir en una médula central y en una corteza periférica que está rodeada por una cápsula externa.
La corteza y la médula desempeñan diferentes papeles en
el desarrollo de las células T. Las células del timo pueden dividirse en células estromales tímicas y en células
de origen hematopoyético (derivadas de las células madre hematopoyéticas originadas en la médula ósea). Las
células T en desarrollo se denominan timocitos y son de
origen hematopoyético. Las células estromales incluyen a
las células epiteliales de la corteza y de la médula tímica,
Estructura del Timo.
así como a células dentríticas.
El timo proporciona un entorno inductivo para el desarrollo de las células T, procedentes de las células progenitoras hematopoyéticas. Además, las células estromales
tímicas permiten la selección de un repertorio de células
T funcionales y auto-tolerantes. Por lo tanto, uno de los
objetivos más importantes del timo es la inducción de la
tolerancia central.
la pubertad. El timo de las personas mayores es apenas
distinguible por el tejido adiposo circundante. Conforme
se va envejeciendo, el timo se encoge lentamente, degenerando con el transcurso del tiempo en pequeñas islas de
tejido adiposo. A la edad de 75 años, el timo pesa solamente unos 6 gramos. En los niños, el timo es de un color
Cuando el timo se muestra mayormente activo y con ma- gris rosáceo y en los adultos de color amarillo.
yor tamaño es durante los periodos neonatales y preadolescentes. A principios de la adolescencia, el timo empieza a atrofiarse y el estroma tímico es reemplazado por
tejido adiposo. No obstante, la linfopoyesis T residual
continúa durante toda la vida adulta.
2.1 Estructura
El timo es de un color gris rosáceo, dúctil, y lobulado por
sus superficies. En el nacimiento es de unos 5 cm de largo, 4 cm de ancho, y unos 6 mm de espesor. El órgano
se agranda durante la infancia y se atrofia en la pubertad.
A diferencia del hígado, el riñón y el corazón, el timo es
el órgano de mayor tamaño en los niños. El timo alcanza
un peso máximo (de 20 a 37 gramos) en el momento de Histología
3
4
CAPÍTULO 2. TIMO
Si es examinado cuando su crecimiento es más activo, podrá hallarse que consiste de dos lóbulos laterales situados
en estrecho contacto a lo largo de la línea media, ubicado
parcialmente en el tórax, en parte del cuello, y extendiéndose desde el cuarto cartílago costal hacia arriba, tan elevado como el borde inferior de la glándula tiroides. Está
cubierto por el esternón, y por los orígenes de los músculos esternotiroideo y esternocleidohioideo. Está apoyado
en el pericardio, estando separado desde el arco aórtico y
de los grandes vasos por una capa de fascia. En el cuello,
el timo se encuentra en la parte frontal y en los lados de la
tráquea, detrás del esternotiroideo y el esternocleidohioideo. Los dos lóbulos difieren ligeramente en tamaño y
pueden estar unidos o separados.
Cada lóbulo lateral está compuesto de numerosos lóbulos unidos por delicado tejido areolar; todo el órgano está
encerrado en una cápsula de inversión de una estructura
similar, pero más densa. Los lóbulos primarios varían en
tamaño desde el de la cabeza de un alfiler hasta el de un
pequeño guisante, y están compuestos de un número de
pequeños nódulos o folículos.
Los folículos son irregulares en cuanto a su forma y están
más o menos fusionados, especialmente hacia el interior
del órgano. Cada folículo es de 1 a 2 mm de diámetro y
consiste de una porción medular y cortical, y éstos difieren
en muchos detalles esenciales el uno del otro.
Micrografía mostrando un corpúsculo tímico (corpúsculo de
Hassall), una característica histológica del timo humano.
2.1.1
Corteza
La porción cortical está compuesto principalmente de linfocitos, apoyados por una red de células epiteliales regulares finamente ramificadas, que continúa con una red
similar en la porción medular. Esta red forma una adventicia hasta los vasos sanguíneos.
La corteza es la ubicación de la principal puesta a punto
para el desarrollo de los timocitos, donde se lleva a cabo
el reordenamiento y la positiva selección del gen receptor
de células T.
2.1.2
Médula
En la porción medular, la red de células reticulares es
más gruesa que en la corteza, las células linfoides son relativamente menores en número y son concéntricas, así;
son cuerpos con aspecto de nido o madriguera llamados
corpúsculos de Hassall. Estos corpúsculos concéntricos
están compuestos de una masa central, que consiste en
una o más células granulares, y de una cápsula formada
de células epiteliales. Son los restos de los tubos epiteliales, que crecen hacia afuera de las terceras bolsas faríngeas del embrión para formar el timo. Cada folículo está
rodeado por un plexo vascular, del cual pasan los vasos
hacia el interior, e irradian desde la periferia hacia el centro, formando una segunda zona justo dentro del margen
de la porción medular. En el centro de la porción medular
hay muy pocos vasos que son de tamaño diminuto.
La médula es la ubicación de los últimos eventos en el
desarrollo de los timocitos. Los timocitos que llegan a la
médula ya han pasado con éxito el reordenamiento y la selección positiva del gen receptor de células T, y han sido
expuestos a un grado limitado de selección negativa. La
médula está especializada para permitir que los timocitos se sometan a rondas adicionales de selección negativa
para eliminar las células T autorreactivas del repertorio
maduro. El gen AIRE se expresa en el epitelio medular
del timo, e impulsa la transcripción de genes específicos
de órganos como la insulina para permitir la maduración
de los timocitos para estar expuestos a un conjunto más
complejo de antígenos propios que está presente en la
corteza.
2.1.3 Suministro de sangre
Las arterias que irrigan el timo derivan de la arteria torácica interna, y de la arteria tiroidea superior y tiroides
inferiores.
Las venas finalizan en la vena braquiocefálica izquierda
(vena innominada) y en las venas tiroideas.
Los nervios son súmamente diminutos; que derivan del
nervio vago y el sistema nervioso simpático. Ramificaciones del nervio hipogloso y frénico alcanzan la cápsula
2.5. ENLACES EXTERNOS
de inversión, pero no penetran en la sustancia del órgano.
2.2 Historia
El timo era conocido por los antiguos griegos, y su nombre proviene de la palabra griega θύμος (thymos), que
significa corazón, alma, deseo, vida —posiblemente a
causa de su ubicación en el pecho, cerca de donde se sienten en forma subjetiva las emociones; o en forma alternativa su nombre proviene de la hierba thymus (tomillo)
(en griego θυμάρι), posiblemente por su parecido con un
manojo de tomillo—.[1][2]
Galeno fue el primero en darse cuenta que el tamaño del
órgano cambiaba a lo largo de la vida de una persona.[3]
A causa de la gran cantidad de linfocitos apoptoticos,
inicialmente el timo era considerado una “tumba de
linfocitos", sin una importancia funcional. La importancia del timo en el sistema inmune fue descubierta en 1961
por Jacques Miller, al extraer mediante una cirugía el timo de un ratón que tenía tres días de edad, y observar la
deficiencia que sufrió posteriormente su contaje de linfocitos, que luego fueron denominados células T, en referencias al órgano de donde provenían.[4][5] Recientemente, estudios en la immunología han permitido comprender en detalle cual es la función que cumple el timo en la
maduración de las células.
2.3 Véase también
• Bazo
• Médula ósea
• Célula epitelial reticular
2.4 Referencias
[1] Online Etymology Dictionary.
[2] Liddell Scott Greek-English Lexicon
[3] Nishino M, Ashiku SK, Kocher ON, Thurer RL, Boiselle PM, Hatabu H (2006). «The thymus: a comprehensive review». Radiographics 26 (2): 335-48.
doi:10.1148/rg.262045213. PMID 16549602.
[4] Miller JF (2002). «The discovery of thymus function and of thymus-derived lymphocytes». Immunol.
Rev. 185: 7-14. doi:10.1034/j.1600-065X.2002.18502.x.
PMID 12190917.
[5] Miller JF (2004). «Events that led to the discovery of Tcell development and function--a personal recollection».
Tissue Antigens 63 (6): 509-17. doi:10.1111/j.00012815.2004.00255.x. PMID 15140026.
5
2.5 Enlaces externos
•
Wikcionario tiene definiciones y otra información sobre timo.Wikcionario
•
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Timo. Commons
Capítulo 3
Bazo
1
2
3
4
5
6
7
8
10
El bazo humano es aplanado, oblongo y muy friable. Se
sitúa en el cuadrante superior izquierdo de la cavidad abdominal, relacionado con el páncreas, el hemidiafragma
y el riñón izquierdo. Aunque su tamaño varía de unas personas a otras suele tener una longitud de 13 cm, un ancho
de 8.5 cm y un grosor de 3.5 cm así como un peso de
100-250 g aproximadamente.
11
13
12
14
9
3.1 Localización en el cuerpo humano
22
21
En el ser humano, el bazo es el mayor de los órganos
linfáticos, está peritonizado, se sitúa habitualmente en el
hipocondrio izquierdo de la cavidad abdominal, detrás del
estómago y debajo del diafragma, unido a él por ligamento frenoesplénico. El bazo está sujeto por bandas fibrosas
unidas al peritoneo (la membrana que reviste la cavidad
abdominal). Se relaciona posteriormente con las 9°, 10° y
la 11° costillas izquierdas. Reposa sobre la flexura cólica
izquierda o ángulo esplénico del colon unido a éste por el
ligamento esplenomesocólico y hace contacto con el estómago por el epiplón gastroesplénico así como con el riñón
izquierdo. Está irrigado principalmente por la arteria esplénica, rama terminal del tronco celíaco. Dicha arteria
se divide en 2 ramas, una superior y otra inferior, luego
de ingresar al órgano a través del hilio, estableciendo así
un criterio de segmentación esplénica.[1] ...
15 16 17 18 19 20
1. Vías biliares:
2. Conducto biliar intrahepático
3. Conductos hepáticos derecho e izquierdo
4. Conducto hepático común
5. Conducto cístico
6. Colédoco o Conducto biliar común
7. Ampolla de Vater o hepatopancreática
8. Carúncula mayor o Papila de Vater
9. Vesícula biliar
10-11. Lóbulos derecho e izquierdo del hígado.
12. Bazo
13. Esófago.
14. Estómago.
15. Páncreas:
16: Conducto de Santorini o pancreático accesorio
17: Conducto de Wirsung o pancreático.
18. Intestino delgado:
19. Duodeno
20. Yeyuno
21-22: Riñones derecho e izquierda (siluetas).
El borde anterior del hígado está levantado hacia arriba (flecha
en marrón). Sección longitudinal de la vesícula biliar, y frontal
del duodeno y páncreas. Estómago y conductos intrahepáticos en
transparencia.
3.2 Función
El bazo desempeña diversas funciones:
3.2.1 Funciones inmunitarias
• Inmunidad humoral y celular: hace setenta años
se notificó una mayor predisposición a una infección de gravedad tras haberse realizado la extirpación del bazo, pero no sería hasta el año 1952 cuando se comenzaron a obtener pruebas concluyentes.
En la actualidad, se conoce que el bazo es sumamente importante en la inmunidad tanto humoral como
El bazo es un órgano de tipo parenquimatoso presente
en casi todos los vertebrados. Su función principal es la
destrucción de células sanguíneas rojas viejas, producir
algunas nuevas y mantener una reserva de sangre. Forma
parte del sistema linfático y es el centro de actividad del
sistema inmune.
6
3.4. ESPLENECTOMÍA
7
debajo de su cabeza, en la región occipital.[4] Una alternativa es la llamada posición de Schuster en la que el individuo se recuesta sobre su flanco derecho, con su pierna
izquierda flexionada sobre su pierna derecha extendida y
su mano izquierda abrazando la parte posterior de su cuello. El examinador se sitúa a la izquierda del examinado
para más comodidad en la palpación del bazo. La desviación del hombro se puede evitar colocando el brazo del
examinado sobre su abdomen en lo que se denomina po3.2.2 Funciones hemáticas
sición de Naegeli, manteniendo todos los demás detalles
de la posición de Schuster. El cambiar de una posición a
• Hematopoyesis: durante la gestación, el bazo se ca- otra puede no resultar ventajosa, si se tiene experiencia o
racteriza por ser un importante productor de eritro- éxito con una modalidad por sobre la otra.[5]
citos (glóbulos rojos) en el feto. Sin embargo, en los
adultos esta función desaparece reactivándose únicamente en los trastornos mieloproliferativos que
3.3.2 Percusión
merman la capacidad de la médula ósea para producir una cantidad suficiente.[2]
Comenzando desde el 4.º espacio intercostal, se percute
• Maduración y destrucción de los glóbulos rojos siguiendo la línea axilar media y luego la línea axilar
(Hemocateresis esplénica): en el bazo se produce el anterior. Esa es un área con sonoridad pulmonar consmoldeo de los reticulocitos hasta que se forman dis- ciente. Al pasar por el 9o espacio intercostal, la sonoricos bicóncavos, así como se produce la eliminación dad pulmonar comenzará a ser sustituida por un área de
de los glóbulos rojos viejos, anómalos o que se en- submatidez que se extiende hasta el espacio intercostal
cuentran en mal estado. Cuando por diferentes mo- número 11. Esa zona de submatidez, donde se pierde la
tivos, el bazo tuvo que ser extirpado, los eritrocitos sonoridad pulmonar, corresponde con la localización del
anormales que en presencia del órgano habrían si- bazo y no debe por lo general extenderse más de 5 cm, ni
do destruidos aparecen presentes en la sangre peri- debe sobrepasar a la línea axilar anterior.
férica; encontrándose entre ellos, dianocitos y otros
elementos con inclusiones intracelulares; esta función es retomada por el hígado y médula ósea. A
pesar de que la función del bazo en el ser humano 3.4 Esplenectomía
no consiste en el almacenamiento de eritrocitos, es
un lugar clave para el depósito de hierro y contiene La esplenectomía, que es el término médico usado paen su interior una parte considerable de las plaque- ra referirse a la extirpación quirúrgica total o parcial del
tas y macrófagos disponibles para pasar al torrente bazo cuando este se encuentra dañado por diversos motivos, puede realizarse por medio de dos técnicas quirúrgisanguíneo en el momento que sea necesario.[2]
cas diferentes: por medio de la extirpación abierta o por
El bazo es parte del sistema inmunológico y del sistema medio de la extirpación laparoscópica.
circulatorio humano que acompaña a los capilares, vasos, En la primera de ellas, el cirujano procede a la realizavenas y otros músculos que tiene este sistema.
ción de una incisión en el medio o en el lado izquierdo
celular. Los antígenos son filtrados desde la sangre
circulante y se transportan a los centros germinales del órgano, donde se sintetiza inmunoglobulina
M. Además, el bazo es fundamental para la producción de opsoninas tuftina y propertina, que cobran
importancia en la fagocitosis de las bacterias con
cápsula.[2]
3.3 Exploración del bazo
Solamente el polo inferior del bazo es palpable y solo en
situaciones en que esté agrandado o empujado hacia abajo. En situaciones normales, por lo general, el bazo no es
palpable en adultos. En la exploración del bazo, se busca
identificar el tamaño y la consistencia del órgano.[3]
3.3.1
Posición
En humanos, el bazo se explora con el paciente acostado
boca arriba, posición conocida como decúbito supino y
el examinador a la derecha del individuo y se le pide que
respire normalmente. Se obtienen mejores resultados durante la palpación si el paciente coloca su mano derecha
del abdomen, concretamente debajo de las costillas. Tras
localizar el órgano, el cirujano lo extirpará (en el supuesto caso de que la persona intervenida se encuentre recibiendo tratamiento para el cáncer, cabe la posibilidad de
que los ganglios linfáticos abdominales sean extirpados
también). Una vez que el equipo médico al cargo de la
operación certifica que no existe ningún tipo de sangrado
en el abdomen, se sutura la incisión.
3.5 En otros animales
En los peces cartilaginosos y con aletas radiadas se compone principalmente de pulpa roja y normalmente es un
órgano alargado un poco, ya que en realidad se encuentra en el interior del forro de la serosa del intestino. En
muchos anfibios, especialmente ranas, que toma la forma
8
CAPÍTULO 3. BAZO
3.7 Referencias
[1] Enfermedades del bazo.
[2] M. Henry, Michael (2005). Cirugía Clínica. Masson. p.
294. ISBN 84-458-1233-5.
[3] Escuela de Medicina - Pontificia Universidad Católica de
Chile: Manual de Semiología.
[4] Universidad Nacional de Córdoba
Vista laparoscópica del bazo de un caballo (el órgano moteado
púrpura y gris).
más redondeada y con frecuencia hay una mayor cantidad
de pulpa blanca.[6]
En reptiles, aves y mamíferos, pulpa blanca es siempre
relativamente abundante, y en los dos últimos grupos, el
bazo es típicamente redondeada, aunque ajusta su forma
algo a la disposición de los órganos circundantes. En la
gran mayoría de los vertebrados, el bazo continúa produciendo glóbulos rojos a lo largo de la vida; en mamíferos
que esta función se pierde en los adultos. Muchos mamíferos tienen estructuras bazo como pequeños conocidos
como ganglios hemáticos en todo el cuerpo que se presume que tienen la misma función que el bazo. Los bazos
de los mamíferos acuáticos difieren en algunos aspectos
de los de totalmente mamíferos terrestres que habitan.
En general, son de color azulado. En los cetáceos y los
manatíes que tienden a ser bastante pequeñas, pero en
pinnípedos de buceo profundo, que pueden ser muy masiva, debido a su función de almacenar células rojas de la
sangre.
Los únicos vertebrados que carecen de bazo son las
lampreas y los mixinos. Incluso en estos animales, hay
una capa difusa del tejido hematopoyético dentro de la
pared del intestino, que tiene una estructura similar a la
pulpa roja y se presume que es homóloga con el bazo de
los vertebrados superiores.
En ratones, el bazo almacena la mitad de los monocitos
del cuerpo de modo que detrás la lesión que pueden migrar a la tejido lesionado y se transforman en células dendríticas y macrófagos y así ayudar a la curación de heridas.
3.6 Véase también
• Esplenomegalia
[5] Blanco Aspiazu, Miguel Ángel; Álvarez Rivero, Annette;
Suárez Rivero, Birsy et al. “Theoretical model to assess the
quality of physical examination of a patient” (En inglés).
Rev Cubana Educ Med Super. [En línea]. July-Sept. 2006,
vol.20, no.3 [cited 07 August 2007], p.0-0. Disponible en
el World Wide Web: . ISSN 0864-2141.
[6] Romer, Alfred Sherwood; Parsons, Thomas S. (1977).
The Vertebrate Body (En inglés). Philadelphia: HoltSaunders International. pp. 410-411. ISBN 0-03-910284X.
3.8 Bibliografía
• Carneiro, José y Junqueria L.C. (1996). Histología
Básica. Barcelona: Masson. ISBN 84-458-0370-0.
3.9 Enlaces externos
• Bazo y Tomografía axial computarizada - CT Cases.net
Capítulo 4
Placas de Peyer
Las placas de Peyer son unos cúmulos de tejido linfático mentar en número, llegando a producir la necrosis de las
(nódulo linfático) que recubren interiormente las mucosas placas de Peyer por aplastamiento de las vellosidades del
así como las del intestino.
intestino delgado.
En su mayor parte, estos folículos linfoides se ubican en
el íleon terminal y están formados principalmente por
linfocitos B, que sintetizan inmunoglobulinas A, que a su
vez van a realizar una función muy importante de inmunidad (exclusión inmunológica), opsonizando agentes patógenos que atraviesen estas paredes para que estos últimos puedan ser procesados por las células presentadoras
de antígenos (CPA) y presentando a los linfocitos T, desencadenando una respuesta inmune.
Además de los ganglios linfáticos y el bazo, los linfocitos se encuentran en muchos tejidos, bien diseminados
o en forma de agregados. Algunos de estos grupos están
anatómicamente bien organizados y poseen propiedades
singulares. Situados bajo la mucosa de los tractos respiratorios y gastrointestinal, hay agregados de linfocitos y células accesorias que se asemejan a los ganglios linfáticos
en cuanto a estructura y función. Entre estos agregados
se incluyen las placas de Peyer en la lámina propia del intestino delgado, las amígdalas en la faringe y los folículos
linfoides en la submucosa del apéndice y en toda la extensión de las vías aéreas superiores. El tejido linfoide de
estas zonas constituye el Sistema inmunitario de las mucosas. El sistema inmunitario cutáneo consta de linfocitos
y células accesorias que se encuentran en la epidermis y
la dermis.
4.1 En la salmonelosis
La patogenia de la salmonelosis por lo general de
Salmonella del serotipo Typhi comienza con la ingestión de un inóculo, que puede variar de 103 a 106
células.[cita requerida] Si el inóculo es suficientemente grande, superará la barrera gástrica que supone el pH ácido.
El organismo patógeno logra atravesar la barrera intestinal y es fagocitado en las placas de Peyer, y su protección
frente a polimorfonucleares, sistema del complemento e
inmunoglobulinas le permite diseminarse linfáticamente
y colonizar los territorios del sistema reticuloendotelial.
El inóculo comenzará entonces a multiplicarse y a au9
Capítulo 5
Apéndice vermiforme
En la anatomía humana, el apéndice vermiforme
(apéndice vermicular, apéndice cecal o simplemente
apéndice) es un órgano de forma de cilindro sin salida
conectado al ciego. Se desarrolla embriológicamente a
partir del ciego.
El apéndice más largo que se ha extirpado fue el de un
hombre pakistaní, en el Instituto de Ciencias Médicas de
Pakistán (Islamabad, Pakistán) el 11 de junio de 2003.
Con 23,5 cm, ha entrado en el Libro Guinness de Récords.[1]
5.1 Órgano vestigial
El apéndice humano es una estructura que equívocamente
se considera vestigial dada la creencia de que ha perdido
todas o la mayor parte de sus funciones a través del proceso de la evolución. El apéndice vermiforme no es un vestigio del ciego en los ancestros de los humanos. El ciego,
que poseen muchos herbívoros existentes, aloja bacterias
mutualistas que ayudan a los animales a digerir la celulosa
encontrada en las plantas. Como el apéndice humano no
contiene un número suficiente de esas bacterias, los humanos ya no son capaces de digerir más que una mínima
cantidad de celulosa diaria.[2] Esta interpretación se mantiene incluso descubriéndose alguna función en el cuerpo
humano, ya que los órganos vestigiales a veces adquieren
una función secundaria una vez que pierden su función
original.[3]
Un posible escenario para la progresión de un ciego totalmente funcional al apéndice humano fue propuesta por
Charles Darwin.[4] Sugirió que el apéndice era usado para
digerir hojas como primates. Puede ser un órgano vestigial, un bagaje evolutivo o algo que los antiguos humanos han ido degradando con el curso de la evolución. El
gran ciego de algunos herbívoros, como en el caballo o
el koala, apoyan esta teoría. El ciego del koala permite
alojar bacterias que ayudan a degradar específicamente
la celulosa. El sistema digestivo de los ancestros de los
humanos puede haber tenido el mismo funcionamiento.
Conforme los humanos comenzaron a comer alimentos
más fáciles de digerir, se volvieron menos dependientes
de la celulosa en las plantas para digerir energía. Con-
forme el ciego se iba haciendo menos necesario para la
digestión, las mutaciones que antes eran perjudiciales ya
no eran importantes, por lo que podían sobrevivir. Estos alelos se hicieron más frecuentes y el ciego empezó
a menguar. Después de miles de años, el ciego que una
vez fue necesario, se degradó en el apéndice actual.[4] Por
otra parte, los teóricos de la evolución han sugerido que la
selección natural selecciona largos apéndices porque los
más pequeños y delgados son más susceptibles de inflamarse y enfermar.[5]
La ocurrencia esporádica del apéndice a lo largo de la
filogenia podría sugerir que la estructura se derivó evolutivamente para una función específica en lugar de ser
simplemente un vestigio de lo que alguna vez fue un importante órgano digestivo. Esta idea fue confirmada por
un estudio en el que los investigadores realizaron un análisis comparativo detallado de la anatomía de los primates y
demostraron de forma concluyente que el apéndice se deriva de alguna función no identificada y no es, para nada,
un órgano vestigial.[6] Se cree que el apéndice desempeña
un papel en la función inmune, porque la estructura está
asociada con tejido linfático sustancial.[7] Sin embargo,
la naturaleza específica de la supuesta función del apéndice nunca ha sido identificada y, como resultado, la idea
de que el apéndice es un vestigio continúa hasta el día de
hoy.
5.2 Patología
La apendicitis (inflamación del apéndice) es la patología
más común del apéndice. Sin embargo, el apéndice es
también sitio de múltiples tumores incluyendo el tumor
carcinoide.,[8] y el mucocele apendicular, entre otros.
Clínica de la Apendicitis
La apendicitis es una condición caracterizada por la inflamación del apéndice. El dolor suele empezar en el centro
del abdomen, correspondiendo al desarrollo del apéndice como parte del intestino medio embrionario. Suele ser
un dolor sordo, visceral y pobremente localizado.[9] La
operación para extirpar el apéndice es la apendicectomía.
Sin tratamiento, puede desembocar en peritonitis, seguida por shock, y si aún sigue sin tratarse, la muerte.[9]
10
5.4. POSIBLES FUNCIONES
El dolor del apéndice irritado se localiza en el denominado punto apendicular de McBurney. El punto doloroso
apendicular se encuentra a unos 1/3 del recorrido diagonal desde el ombligo hasta la espina ilíaca anterosuperior
derecha, aproximadamente en el lugar donde el apéndice
se implanta con el ciego. El signo clínico más representativo en el diagnóstico de apendicitis aguda se logra presionando con la mano sobre el punto de Mc Burney, (ya
descrito) y soltando ligeramente la mano. Esta maniobra
desencadena un dolor fuerte muy característico de esta
patología, (80% como factor predictivo).[9]
11
químicas como la melatonina, también era considerada
anteriormente un resto vestigial sin función. Investigaciones recientes han demostrado que en los lactantes menores funciona como válvula de escape para los gases, ya
que su alimentación es plenamente láctea; esto denota la
base tan amplia que posee el apéndice cecal, a esta edad,
la cual se va obliterando cuando viene la ablactación, por
ende el riesgo de obstrucción con fecalitos es muy bajo y
el desarrollo de apendicitis aguda es de menor incidencia
en menores de 10 años de edad.[cita requerida]
5.3 Ausencia congénita del apéndi- 5.4.1 Función inmune
ce
Se han dado casos de personas a las que, mediante
laparoscopia o laparotomía, se les ha descubierto la ausencia congénita del apéndice, aunque estos casos son
muy raros y sólo se dan aproximadamente en una de cada 100.000 personas. De estas personas que carecían de
apéndice, no se ha conocido ningún caso de una función
gastrointestinal o inmunitaria dañada. Al parecer, esta
tendencia va aumentando. Esto explica el porqué algunos vestigios evolutivos desaparecen (el dedo meñique del
pie, las muelas del juicio, etc).[cita requerida]
5.4 Posibles funciones
Algunos científicos han propuesto recientemente que el
apéndice puede albergar y proteger a las bacterias que
benefician la función del colon humano.[10]
El profesor de fisiología de la Universidad Estatal de
Oklahoma, Loren G. Martin, sostiene que el apéndice tiene una función en fetos y adultos.[11] Se han encontrado
células endocrinas en el apéndice de un feto de 11 semanas que contribuyen al control de los mecanismos biológicos (homeostasis)". En adultos, Martin sostiene que
el apéndice actúa como órgano linfático, sugiriendo que
podría tener una función en el sistema linfático. Zahid[12]
sugiere que si tiene una función, sería tanto para crear
hormonas en el desarrollo fetal así como para desarrollar
el sistema inmune, exponiendo al cuerpo a antígenos para
que así puedan producir anticuerpos. Señala que los médicos en la última década han dejado de extirpar el apéndice como precaución rutinaria, porque puede ser trasplantado en el tracto urinario para reconstruir el músculo
del esfínter y reconstruir una vejiga funcional.
5.4.2 Mantener la flora intestinal
Apéndice vermiforme.
Las hipotéticas funciones que podría realizar el apéndice van desde la linfática, exocrina o endocrina hasta
la neuromuscular. Sin embargo, la mayoría de los médicos y científicos sostienen que el apéndice carece de
una función significativa, y que existe fundamentalmente
como un órgano vestigial remanente de un ciego mayor
para digerir celulosa, encontrado en nuestros ancestros
herbívoros.[cita requerida] Sin embargo, algunos apuntan que
la glándula pineal, de la que recientemente (alrededor de
1960) se descubrió que produce importantes sustancias
A pesar de que hace mucho que fue aceptado como tejido inmune, el tejido que rodea el apéndice y el resto del
intestino tienen varias funciones importantes.[13] William
Parker, Randy Bollinger y sus compañeros de la Universidad Duke propusieron que el apéndice sirve de refugio
a las bacterias saprófitas cuando una enfermedad elimina
las bacterias del resto del intestino[10][14] Esta propuesta
está basada en una nueva forma de entender cómo soporta
el sistema inmune el crecimiento de las bacterias intestinales beneficiosas.[15][16] Esta función puede ser útil en
una cultura que carezca de la atención sanitaria moderna y donde la diarrea sea frecuente.[14] Los datos epidemiológicos actuales,[17] muestran que la diarrea es una de
las principales causas de muerte en los países en desarrollo, indicando que esta elimina las bacterias beneficiosas
y que el apéndice ayuda a su recuperación proporcionándoles un “refugio”.[14]
12
5.5 Referencias
• Lima M, et al: “Agenesis of the appendix vermiformis.” Pediatr Med Chir. 2003 Sep-Oct;25(5):370-2.
(en inglés)
• Greenberg SL, et al: “Congenital absence of
the vermiform appendix.” ANZ J Surg. 2003
Mar;73(3):166-7. (en inglés)
• Guinness world record for longest appendix removed (en inglés)
[1] De la redacción de Clarín.com (19 de julio de 2004).
«Las más locas historias del cuerpo humano, según el libro Guinness de los récords». Clarín. Consultado el 6 de
septiembre de 2012.
CAPÍTULO 5. APÉNDICE VERMIFORME
[14] Bollinger, R.R.; Barbas, A.S.; Bush, E.L.; Lin, S.S. &
Parker. W. (21 de diciembre de 2007). «Biofilms in
the large bowel suggest an apparent function of the human vermiform appendix». Journal of Theoretical Biology
249 (4): 826-831. doi:10.1016/j.jtbi.2007.08.032. ISSN
0022-5193. PMID 17936308.
[15] Sonnenburg J.L., Angenent L.T., Gordon J.I. (junio de
2004). «Getting a grip on things: how do communities of
bacterial symbionts become established in our intestine?».
Nat. Immunol. 5 (6): 569-73. doi:10.1038/ni1079. PMID
15164016.
[16] Everett M.L., Palestrant D., Miller S.E., Bollinger R.R.,
Parker W. (2004). «Immune exclusion and immune inclusion: a new model of host-bacterial interactions in the
gut». Clinical and Applied Immunology Reviews 5: 32132.
[5] «The old curiosity shop». New Scientist. 17 de mayo de
2008.
[17] Statistics on the cause of death in developed countries collected by the World Health Organization in 2001 show
that acute diarrhea is now the fourth leading cause of
disease-related death in developing countries (data summarized by The Bill and Melinda Gates Foundation). Two
of the other leading causes of death are expected to have
exerted limited or no selection pressure on humans in the
distant past because one (HIV-AIDS) only very recently
emerged and another (ischaemic heart disease) primarily
affects people in their post-reproductive years. Thus, acute diarrhea may have been one of the primary diseaserelated selection pressures on the human population in the
past. (Lower respiratory tract infection (pneumonia) is the
remaining of the top four leading causes of disease-related
death in third world countries.)
[6] Scott, G. B. (1980). «The primate caecum and appendix
vermiformis: a comparative study». Journal of Anatomy
(131): 549-563.
5.6 Enlaces externos
[2] Slavin, JL; Brauer, PM. Marlett, JA. (Feb de 1981). «Neutral detergent fiber, hemicellulose and cellulose digestibility in human subjects». Journal of Nutrition 111 (2): 28797.
[3] McCabe, Joseph (1912). The Story of Evolution. Londres:
Hutchinson & Co.
[4] Darwin, Charles (1871) “Jim’s Jesus”. The Descent of
Man, and Selection in Relation to Sex. John Murray: London.
[7] Gorgollon, P. (1978). «The normal human appendix: a
light and electron microscopic study». Journal of Anatomy
126: 87-101.
•
[8] «Appendix disorders Symptoms, Diagnosis, Treatments
and Causes». Wrongdiagnosis.com. Consultado el 19 de
mayo de 2010.
• “The vestigiality of the human vermiform appendix:
A Modern Reappraisal” -- Argumento acerca de si
el apéndice es vestigial (en inglés)
[9] Miller R., Kenneth; Levine, Joseph (2002). Biology.
Pentice Hall. pp. 92-98. ISBN 0-13-050730-X.
[10] Associated Press. “Scientists may have found appendix’s
purpose”. MSNBC, 5 October 2007. Accessed 17 March
2009.
[11] «What is the function of the human appendix? Did it once
have a purpose that has since been lost?». Scientific American. 21 de octubre de 1999. Consultado el 1 de julio de
2008.
[12] Zahid, A. (abril de 2004). «The vermiform appendix: not
a useless organ». J Coll Physicians Surg Pak 14 (4): 256-8.
PMID 15228837.
[13] Kumar, Vinay; Robbins, Stanley L.; Cotran, Ramzi S.
(1989). Robbins’ pathologic basis of disease (4th edición).
Philadelphia: Saunders. pp. 902-3. ISBN 0-7216-2302-6.
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Capítulo 6
Linfocito
del total en la sangre periférica. Su morfología es variable,
de acuerdo con la cual se clasifican en linfoblastos, prolinfocitos y linfocitos propiamente tal, ya sea inactivos
o activados (como los plasmocitos). Presentan un gran
núcleo esférico que se tiñe de violeta-azul y la cantidad
de citoplasma varía entre escaso (situación más frecuente, en la cual el citoplasma se observa como un anillo periférico de color azul) a abundante. En el citoplasma se
encuentran algunas mitocondrias, ribosomas libres y un
pequeño aparato de Golgi.[2]
La función principal de los linfocitos es la regulación de
la respuesta inmunitaria adaptativa (o específica), reaccionando frente a materiales extraños (microorganismos,
células tumorales o antígenos en general). Para ello se diferencian en tres líneas de células reactivas: los linfocitos
T que se desarrollan en el timo y que participan en la respuesta inmunitaria celular; los linfocitos B, que se desarrollan en la médula ósea y luego migran a diferentes tejidos linfáticos, que son las encargadas de la respuesta inmunitaria humoral, transformándose en plasmocitos que
producen anticuerpos; y las células NK (natural killer)
que destruyen células infectadas. Los linfocitos T y B presentan receptores específicos, las asesinas naturales(NK)
no.[2][3]
Linfocito (microscopio electrónico de barrido).
Estas células se localizan fundamentalmente en la linfa y
los órganos linfoides y en la sangre. Tienen receptores para antígenos específicos y, por tanto, pueden encargarse
de la producción de anticuerpos y de la destrucción de células anormales. Estas respuestas ocurren en el interior de
los órganos linfoides, los cuales, para tal propósito, deben
suministrar un entorno que permita la interacción eficiente entre linfocitos, macrófagos y antígeno extraño.
Linfocito mostrando su gran núcleo (microscopio óptico).
El linfocito es un tipo de leucocito que proviene de la
diferenciación linfoide de las células madre hematopoyéticas ubicadas en la médula ósea y que completa su
desarrollo en los órganos linfoides primarios y secundarios (médula ósea, timo, bazo, ganglios linfáticos y tejidos
linfoides asociados a las mucosas). Los linfocitos circulan
por todo el organismo a través del aparato circulatorio y
el sistema linfático.[1][2]
6.1 Tipos
La tipología de los linfocitos es difícil de catalogar según su morfología, por lo que se ocupan propiedades tales como la reactividad a anticuerpos monoclonales que
identifican sus “CD” o cúmulos de diferenciación (del inglés cluster of differentiation), los cuales son un conjunto
de marcadores biológicos para la identificación celular; el
Son los leucocitos de menor tamaño (entre 9 y 18 μm), estado de reconfiguración de los genes de cadena pesada
y representan aproximadamente el 30 % (del 20 a 40 %) y cadena ligera de inmunoglobulina o receptores de lin13
14
CAPÍTULO 6. LINFOCITO
linfocitos B pueden actuar como células presentadoras
de antígenos.[3]
6.1.2 Linfocitos T
Linfocitos T (timodependientes, ya que se diferencian en
el timo): Detectan antígenos proteicos asociados a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC
0 CMH)
Presentación de antígeno
1. Proteína invasora/antígeno
2. Macrófago/Célula presentadora de antígeno
3. Complejo antígeno:MHC II (presentación de antígeno), activación de linfocito Th
4. Linfocito Th (cooperador)
5. Proteína invasora unido a anticuerpos de membrana
6. Linfocito B
7. Procesamiento de antígeno (MHC tipo II)
8. Complejo antígeno:MHC II (presentación de antígeno)
9. Producción de anticuerpos específicos para el antígeno
10. Activación de linfocitos B con los Th activados.
focitos T y B; y la expresión de inmunoglobulinas en la
superficie.[1]
6.1.1
Linfocitos B
Los linfocitos B (B de bursodependientes, la 'B' proviene
del latín Bursa fabricii,[4] el órgano en el cual se desarrollan los linfocitos B en las aves) maduran en dos etapas:
la primera, sin mediar antígenos, que ocurre en la médula
ósea y otra dependiente de la exposición a antígenos que
ocurre en los órganos linfáticos secundarios (ganglios linfáticos, bazo y tejidos linfoides asociados a las mucosas)
donde se transforman en células productoras y secretoras
de anticuerpos. Los distintos tipos de linfocitos B en estas
etapas son:[3][5]
• Estadio pro-B.
• Estadio pre-B.
• Linfocitos B inmaduros.
• Linfocitos B maduros.
Los linfocitos son los responsables de la respuesta
humoral, transformándose en plasmocitos que producen glicoproteínas denominadas anticuerpos o
inmunoglobulinas (Ig), las cuales se adhieren a un
antígeno específico (al cual reconocen de manera
unívoca). Todos los anticuerpos producidos por un
linfocito B son específicos para un solo antígeno, por
eso dichos anticuerpos se denominan monoclonales.
También los linfocitos B interactúan con los linfocitos
T con lo que proliferan y cambian el isotipo de inmunoglobulina (IgM, IgE, IgG, IgD, IgA ) que secretan,
manteniendo la especificidad del antígeno. También los
• Linfocitos T colaboradores (en inglés “helper”) o
linfocitos CD4+. Reconocen antígenos presentados
por el MHC-II en células dendríticas, linfocitos B,
macrófagos y otras células presentadoras de antígenos. Se les denomina colaboradores porque están involucrados en la activación y dirección de otras células inmunitarias.[3]
• Linfocitos T citotóxicos o linfocitos CD8+. Reconocen péptidos presentados por MHC-I y tienen capacidad lítica.
6.1.3 Asesinos naturales
• Células asesinas naturales, Natural Killer (NK) o
linfocito grande granular. No tienen marcadores característicos. Participan en la inmunidad innata, con
la capacidad de reconocer lo “propio” y también tienen propiedades líticas.
6.2 Tráfico de linfocitos
El tráfico de linfocitos entre los tejidos, el torrente sanguíneo y los ganglios linfáticos, permite que las células
sensibles a los antígenos los busquen y sean reclutadas en
sitios en los cuales se está desarrollando una respuesta.
A su vez hay una diseminación de las células de memoria
que permite la organización de una respuesta más amplia.
1. Después de las 24 primeras horas (en que el antígeno
se localiza por primera vez en los ganglios linfáticos
o en el bazo) las células reactivas al antígeno sufren
una depleción (disminución) del conjunto de linfocitos circundantes.
2. Días más tarde (después de la proliferación del antígeno en el sitio de localización), en el conducto torácico aparece un pico de células activadas.
3. En los linfáticos eferentes va haber una caída en la
producción de células, fenómeno designado como
“cierre celular” o “atrapamiento de linfocitos” que
se cree es el resultado de la liberación de factores solubles desde las células T inducida por el antígeno,
este evento a estar seguido de una producción de
blastos activados que alcanza un máximo a las 80
horas.
6.3. TRANSMIGRACIÓN
15
4. Los Linfocitos vírgenes ingresan al ganglio linfáti- tienen un papel importante para la detección de linfocico a través de los linfáticos aferentes y por el pasaje tos; los receptores de la integrinas están involucrados en
guiado a través del endotelio de pared alta de las vé- la regulación positiva funcional de las integrinas.
nulas poscapilares especializado.
5. Endotelios de este tipo posibilitan el tránsito de células vinculadas en la inmunidad de las mucosas a las
placas de Peyer; también involucran la migración de
linfocitos en tejidos normales e inflamados.
6. Los linfocitos se unen a endotelios planos no especializados y los atraviesan.
7. Los linfoblastos y las poblaciones de células de memoria muestran una migración limitada al tejido hacia los tejidos extralinfoides, como la piel o el epitelio mucoso; mientras que los linfocitos, neutrófilos
y monolitos se dirigen y migran a sitios de inflamación en respuesta a mediadores producidos en forma
local.
8. Tráfico y recirculación de linfocitos a través del
tejido linfoide encapsulado y los sitios de inflamación: Los linfocitos transportados por sangre entran en los tejidos y ganglios linfáticos atravesando
el endotelio de paredes altas de las vénulas poscapilares (HEV) y salen a través de los linfáticos de
drenaje. Los linfáticos eferentes, que salen desde el
último ganglio se unen para formar el conducto torácico por el que retornan los linfocitos por vía sanguínea. En el bazo, que carece de HEV, los linfocitos
ingresan en el área linfoide (pulpa blanca) desde las
arteriolas y pasan hacia los sinusoides del área eritroide (pulpa roja) y salen por vía esplénica.
9. Tráfico y circulación de linfocitos dentro del sistema linfoide asociado a mucosas-no encapsulado (MALT): Las células estimuladas por un antígeno se mueven desde las placas de Peyer, se mue- Tinción de Giemsa para linfocitos. Laboratorios Tecnológico de
ven para colonizar la lámina propia y otras mucosas, Monterrey, Campus Ciudad de México.
y forman un sistema inmune de mucosas común.
10. Este tráfico organizado se lleva a cabo dirigiendo los
linfocitos relevantes a diferentes partes del sistema
linfoide y a otros tejidos, mediante una serie de receptores guía que incluyen: miembros de la superfamilia de las integrinas (LFA-1, VLA, etc.) y un
miembro de la suúperfamilia de las selectinas, que
es la L-selectina.
Las integrinas pueden unirse a la matriz extracelular, a
las proteínas plasmáticas y a otras moléculas de la superficie celular, sus ligandos complementarios incluyen
las adresinas vasculares de superficie, presentes en el
endotelio de los vasos sanguíneos.
Estos receptores guía actúan como puertas selectivas que
permiten que las poblaciones particulares de linfocitos
tengan acceso al tejido apropiado.
Las quimiocinas como SLC (quimiocina del tejido linfoide secundario) presentadas por el endotelio vascular,
6.3 Transmigración
• Paso N.º 1 - Adherencia y rotación: Para que el
linfocito se adhiera a la célula endotelial, debe superar las fuerzas de cizallamiento creadas por el flujo sanguíneo. Esto se logra por medio de una fuerza de atracción entre los receptores guía (integrinas
y L-selectina) y sus ligandos sobre la pared del vaso que opera a través de microvellosidades sobre la
superficie del linfocito. Después de este proceso de
adherencia; el linfocito rota a lo largo de la célula
endotelial y las integrinas VLA-4 o LPAM-1 sobre
el linfocito, se unen a sus ligandos sobre el endotelio.
• Paso N.º 2 - Activación de LFA-1 y aplanamiento: Este proceso conduce a la activación y el reclutamiento de la integrina LFA-1 hacia la superficie
no vellosa del linfocito. Esta integrina se une con
16
CAPÍTULO 6. LINFOCITO
mucha fuerza a ICAM-1 e ICAM-2 sobre la célula
endotelial, y el contacto íntimo hace que el linfocito
se aplane.
• Paso N.º 3 - Diapédesis: El linfocito aplanado utiliza ahora la interacción LFA-1-ICAM y el miembro
de la superfamilia de inmunoglobulinas PECAM1 (molécula de adhesión al endotelio plaquetario,
CD31, no solo presente en las plaquetas), para abrirse paso entre las células endoteliales y en el tejido,
en respuesta a una señal quimiotáctica.
6.4 Véase también
• Célula dendrítica
• Glóbulo blanco
• Linfoadenopatía
• Linfocito B
• Linfocito grande granular
• Linfocito Natural Killer
• Linfocito T
• Linfocito T CD4+
• Linfocito T CD8+
• Linfocito T regulador
• Linfocitosis
• Linfoma
• Linfopoyesis
• Sangre
• Sistema inmune
6.5 Referencias
[1] Hatton, Chris S. R.; Hughes-Jones, Nevin C.; Hay, Deborah (2013). Hematología: Diagnóstico y tratamiento (9
edición). México DF, México: Editorial El Manual Moderno. ISBN 9786074483642. Consultado el 4 de julio de
2016.
[2] Rodak, Bernadette F. (2005). «Parte II: Hematopoyesis».
Hematología: fundamentos y aplicaciones clínicas (2 edición). Buenos Aires, Argentina: Ed. Médica Panamericana. pp. 134-142. ISBN 9789500618762. Consultado el 4
de julio de 2016.
[3] Actor, Jeffrey K. (2011). Elsevier Inc., ed. Elsevier’s integrated review immunology and microbiology [Revisión
integrada de Elsevier: inmunología y microbiología] (en
inglés) (2 edición). Pensilvania, Estados Unidos: Elsevier
Health Sciences. ISBN 9780323074476. Consultado el 6
de julio de 2016.
[4] Bursa of Fabricius (en inglés)
[5] Palomo G., Iván; Pereira G., Jaime; Palma B., eds. (julio de 2009). «Capítulo 1: Hematopoyesis». Hematología: Fisiopatología y Diagnóstico. Talca, Chile: Editorial
Universidad de Talca. pp. 43-66. ISBN 9789567059850.
Consultado el 4 de julio de 2016. Parámetro desconocido
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6.6 Enlaces externos
•
Wikcionario tiene definiciones y otra información sobre linfocito.Wikcionario
•
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre LinfocitoCommons.
Capítulo 7
Linfocito B
Los linfocitos B son los leucocitos de los cuales depende la inmunidad mediada por anticuerpos con actividad
específica de fijación de antígenos. Los linfocitos B, que
constituyen entre un 5 y un 15% del total de linfocitos,
dan origen a las células plasmáticas que producen anticuerpos.
se, se asocia el fragmento variable de la cadena
pesada, llamada VH.
• Pre-B. La cadena pesada del Igμ es expresada en la
membrana formando la llamada pre-BCR. La expresión de la Igμ estimula la reorganización de las
cadenas livianas κ y λ que corresponden. De igual
manera que con la cadena pesada, dos alelos harán
el intento de reproducir el gen y la formación de una
célula productiva. El reordenamiento de cadenas pesadas adicionales es inhibido.
Los linfocitos se clasifican en dos tipos principales, según su origen y función: linfocitos T, que se diferencian
inicialmente en el timo, y linfocitos B, que se diferencian en el bazo fetal, y en la médula ósea del adulto (la
'B' proviene del latín bursa fabricii, el órgano en el cual
se desarrolla este tipo de linfocitos en las aves). Durante su desarrollo, los linfocitos T y B adquieren receptores
específicos de antígenos; el de los linfocitos B se conoce
como receptor de los linfocitos B (BCR).
- La cadena liviana que debería unirse con la
cadena pesada, como es característico de todas las inmunoglobulinas, incluyendo el BCR
es sustituida por dos proteínas temporales.[2]
7.1 Origen de los linfocitos B
Los linfocitos B se originan de un precursor relativo, el
mismo que da origen a los linfocitos T y las células NK.
Es probable que la presencia de un receptor de membrana
sobre los precursores linfoides comunes al que se le llama Notch1 induce la diferenciación de células T mientras
que la ausencia de dicho receptor induce el destino hacia
la línea de linfocitos B.[1] Aquellas destinadas a originar
células B completan su desarrollo en la médula ósea. Las
células inmaduras pasan por diversas etapas de desarrollo, bajo la influencia de interleucina 7:
• Pro-B. Es el momento en que ocurre la acomodación de los grupos de genes (reordenamiento
genético) que producirán la cadena pesada de la
inmunoglobulina μ. Si uno de los dos alelos falla en
el reordenamiento del gen, el alelo del cromosoma
homólogo reordenará sus genes. Si ambos reordenamientos fallan no prosigue la maduración del linfocito y se activan mecanismos de apoptosis.
- En el reordenamiento genético de la cadena pesada de la futura inmunoglobulina de
membrana, primero se fusionan los fragmentos
D y J (llamados DH y JH: la H por la sigla en
inglés de pesado, Heavy) y en una segunda fa-
• Linfocito B inmaduro. La cadena liviana es expresada conjuntamente con la cadena pesada como
una IgM de membrana inhibiendo la reorganización de cadenas livianas adicionales. Con su BCR
de membrana, los linfocitos B inmaduros migran de
la médula ósea en dirección al bazo para ser sometidos a selección positiva y negativa y producir un
linfocito B maduro.
7.2 Activación de los linfocitos B
La activación de los linfocitos B es una combinación de su
proliferación y diferenciación terminal en células plasmáticas. El reconocimiento de los linfocitos B no es el único
elemento necesario para su activación. Aquellos que aún
no han sido expuestos al antígeno, pueden ser activadas
de manera dependiente o independiente de los linfocitos
T.
7.2.1 Activación dependiente de los linfocitos T
Cuando un linfocito B fagocita un patógeno, adhiere parte
de las proteínas del organismo a la proteína del complejo
mayor de histocompatibilidad tipo II. Este complejo es
17
18
CAPÍTULO 7. LINFOCITO B
transportado a la superficie de la membrana celular, donde puede llegar a ser reconocido por los linfocitos T, los
cuales son compatibles con estructuras similares sobre la
membrana de los linfocitos B. Si las estructuras sobre los
linfocitos B y T son compatibles, el linfocito T activará
al linfocito B, el cual producirá anticuerpos en contra de
segmentos que el patógeno lleva sobre su superficie.
La mayoría de los antígenos son T-dependientes, es decir, requieren cooperadores para la producción máxima
de anticuerpos. Con un antígeno T-dependiente, la primera señal proviene del entrecruzamiento del antígeno y
el receptor del linfocito B (BCR), y la segunda señal viene de una coestimulación que provee un linfocito T. Los
antígenos T-dependientes contienen proteínas sobre las
MHC-II de los linfocitos B que son presentadas a linfocitos T llamados TH2. Cuando un linfocito B procesa y
presenta el mismo antígeno a la célula TH, ésta secreta
citocinas que activan al linfocito B. Estas citocinas producen la proliferación y diferenciación en células plasmáticas. El cambio al isotipo IgG, IgA, e IgE y la generación
de células de memoria ocurren en respuesta a antígenos
T-dependientes.
7.2.2
Activación independiente de los linfocitos T
Muchos antígenos son T-independientes, es decir, puede emitir ambas señales a los linfocitos B. Los ratones
sin timo (ratones atímicos que no producen linfocitos T),
pueden responder en contra de antígenos, llamados Tindependientes. Muchas de las bacterias tienen epítopos
repetitivos de carbohidratos que estimulan a los linfocitos B, por medio de los llamados receptores reconocedores
de patrones, para que respondan sintetizando IgM en ausencia de cooperación de un linfocito T. Hay dos tipos de
activación T-independientes:
• Tipo 1, o activación policlonal independiente de los
linfocitos T;
• Tipo 2, en la que los macrófagos presentan antígenos
a los linfocitos B de tal modo que causan el entrecruzamiento del BCR requerido.
7.3 Galería
•
Linaje de las células sanguíneas.
•
Representación 3D de varios
tipos de glóbulos blancos.
7.4 Véase también
• Glóbulo blanco
• Linfocito
• Linfocito T
• Sistema inmune
7.5 Referencias
[1] Ivan Maillard, Terry Fang, Warren S Pear. Regulation of
lymphoid development, differentiation, and function by
the Notch pathway. Annu Rev Immunol. 2005 ;23():94574.
[2] Romina Gamberale. Ontogenia B: el delicado equilibrio
entre la diversidad y la autoinmunidad. Revista QuímicaViva. Número 3, año 3, septiembre de 2004.
7.6 Enlaces externos
•
•
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Linfocito BCommons.
Capítulo 8
Linfocito T
Los linfocitos T o células-T pertenecen al grupo de los
leucocitos conocidos como agranulocitos. Estas células
tienen núcleos de forma ovoide que ocupan la mayoría
del espacio intracelular.
Los linfocitos T son los responsables de coordinar la
respuesta inmune celular constituyendo el 70 % del total
de los linfocitos que segregan proteínas o citocinas. También se ocupan de realizar la cooperación para desarrollar
todas las formas de respuestas inmunes, como la producción de anticuerpos por los linfocitos B. Existen tres tipos
principales de células T: Colaboradoras (helper), Citotoxicas, y las de memoria, aun que existen otros.[1]
Se diferencian de los linfocitos B y de las células NK
(o célula Natural Killer, en español «asesina natural»)
por poseer un receptor especial en la superficie de la
membrana, el receptor de linfocitos T (también llamado TCR, por su denominación en inglés T cell receptor).
Sin embargo, en un frotis microscópico de sangre no es
posible distinguir uno de otro a simple vista.
co (procedentes de microorganismos) y no a otro tipo de
compuestos químicos (ni lípidos, ni ácidos nucleicos, ni
azúcares). Las moléculas CMH adquieren el péptido que
presentan en el exterior de la membrana celular durante
su propia biosíntesis, en el interior celular. Por tanto, los
péptidos que presentan las moléculas CMH provienen de
microorganismos que están en el interior celular, y esta es
la razón por la cual los linfocitos T solo detectan microorganismos asociados a células y desencadenan una respuesta inmune contra microorganismos intracelulares.[2]
8.1 Tipos
La denominación de estos linfocitos como T se debe a
que su maduración tiene lugar en el timo (órgano linfoide
que constituye uno de los controles centrales del sistema
inmunitario del organismo). El número de leucocitos en
sangre periférica en un humano promedio es de 4 a 11 x
109 por litro, del cual, normalmente, un 20 % son linfocitos.
Los linfocitos T de un individuo concreto presentan una
propiedad denominada restricción CMH: solo pueden Un linfocito rodeado de glóbulos rojos en un frotis de sangre.
detectar un antígeno si este viene presentado por una
molécula del complejo mayor de histocompatibilidad Se han descrito varios subtipos de células T, cada uno de
[2]
(CMH) del mismo individuo. Esto se debe a que cada ellos con una función distintiva.
linfocito T tiene una especificidad dual: el receptor del
linfocito T (TCR) reconoce algunos residuos del pépti• Los linfocitos TCR1 se descubrieron recientemente.
do y simultáneamente algunos residuos de la molécula
Suponen solo el 15 % de los T totales, pero no son
CMH que lo presenta. Esta propiedad es muy importancirculantes, sino que se localizan en ciertos epitelios
te en el trasplante de órganos, e implica que, durante su
(por ejemplo, los linfocitos intraepiteliales del intesdesarrollo, los linfocitos T deben aprender a reconocer
tino). Parece que están especializados en reconocer
las moléculas CMH propias del individuo, un proceso
ciertos patógenos (por ejemplo, micobacterias), que
complejo que tiene lugar en el timo. Puesto que las motienden a entrar por las mucosas.[3]
léculas CMH solo pueden presentar péptidos, esto implica que los linfocitos T, dado que solo pueden recono• TCR2:
cer un antígeno si viene asociado a una molécula CMH,
• Linfocitos T citotóxicos (CTL, por sus sisolo pueden reaccionar ante antígenos de origen proteiglas en inglés) o linfocitos CD8+ encargados
19
20
CAPÍTULO 8. LINFOCITO T
de enfermedades como la esclerosis
múltiple, la artritis reumatoide y la
enfermedad inflamatoria intestinal.
La diferenciación en Th1, Th2 o Th17 no es
al azar, sino que depende de los estímulos que
reciba el linfocito T4 virgen cuando contacte
un antígeno extraño.
Linfocito T siendo atacado por el virus del VIH.
de las funciones efectoras de la inmunidad celular, mediante la interacción con un complejo
«péptido-CMH-I»; los CTL reconocen las células infectadas por el patógeno para células
tumorales, y las destruyen segregando una serie de moléculas (perforina, granzimas, FasL)
que activan la apoptosis de la célula diana.
•
• Linfocitos T cooperadores, Linfocitos T
ayudantes o linfocitos CD4+ o helper T
cells: se encargan de iniciar la cascada de la
respuesta inmune coordinada mediante la interacción con un complejo «péptido-CMHII». Cuando se activan, los linfocitos CD4+ se
especializan, diferenciándose a su vez en linfocitos efectores, que se distinguen por el tipo
de citoquinas que producen:
•
• Th1, que migran a los tejidos infectados y colaboran en la activación de los macrófagos, ya que
los Th1 segregan fundamentalmente interferón γ; los Th1 son importantes en la defensa frente a los
microorganismos intracelulares y la
inflamación;
• Th2, que permanecen sobre todo en
los tejidos linfoides y colaboran en
la activación de los linfocitos B; segregan principalmente IL-4 (que estimula la secreción de Ig-E, que a
su vez activa los mastocitos) e IL-5
(que activa los eosinófilos); los Th2
son importantes en las reacciones
alérgicas y en la defensa frente a parásitos;
• Th17, denominados así porque segregan IL-17, además de IL-22; son
los principales mediadores en algunas reacciones alérgicas, y parecen estar implicados en el desarrollo
• Linfocitos T de memoria: son células que se generan después de la activación de los linfocitos T,
por exposición a un antígeno extraño (un patógeno).
Tienen vida larga, son funcionalmente inactivos, y
pueden circular durante meses o años, preparados
para responder a nuevas exposiciones al mismo microorganismo. El objetivo de las vacunas es precisamente generar linfocitos de memoria (T y B) mediante la exposición a un patógeno atenuado, de manera que el organismo responda de manera rápida y
eficaz frente al patógeno activo.
• Linfocitos T reguladores: (células Tᵣₑ ), anteriormente conocidos como células T supresoras. Su función principal es eliminar la inmunidad mediada por
células al final de la reacción inmune y eliminar células T auto-reactivas que escaparon al proceso de
selección negativa en el timo. Con lo que tienen un
papel muy relevante en el mantenimiento de la homeostasis del sistema inmunitario, favoreciendo la
tolerancia hacia autoantígenos; dentro de esto podemos ver la importancia que tienen en evitar la
enfermedad injerto contra huésped (EICH) que se
desarrolla tras determinados alotrasplantes de tejidos. De modo que pueden ser utilizados para que
haya una disminución de esta enfermedad sin que
se vea afectado el efecto beneficioso que tiene asociado, que es el efecto injerto contra tumor (EICT).
• Células T gamma/delta: Son un pequeño grupo de
células T que poseen un TCR específico en su superficie. La mayor parte de los linfocitos tienen un
TCR compuesto por dos cadenas glucoproteicas denominadas α y β. Sin embargo, en las células γδ, el
TCR está formado por una cadena γ y una cadena
δ. Este grupo de linfocitos es muy poco frecuente
(5 % del total), pero son abundantes en la mucosa
del intestino, formando parte de una población de
linfocitos denominada linfocitos intraepiteliales. Los
antígenos que activan estos linfocitos eran desconocidos, se ha descubierto una presentación de glucoproteinas como antígenos, en vez de péptidos. Sin
embargo, los linfocitos γδ no presentan restricción
CMH, y parece que reconocen proteínas completas
en lugar de péptidos, aunque algunos reconocen moléculas CMH-IB.
8.2. MADURACIÓN Y SELECCIÓN DE LAS CÉLULAS T
8.2 Maduración y selección de las
células T
21
pro-T a partir del momento en que la cadena β del
TCR se expresa en la superficie celular. La expresión de la cadena β marca el estadio pre-T y al mismo tiempo comienza el reordenamiento de la cadena α. En las pre-T, aún siguen sin expresarse en la
membrana celular las moléculas accesorias CD4 ni
CD8, así que las células pre-T son CD4- /CD8- o dobles negativas.
- La expresión en microdominios de la
membrana celular de la cadena β unida a la
proteína pre-Tα se conoce como pre-TCR y estimula el reordenamiento de uno de los alelos
que codifican la cadena α. Si una célula no es
capaz de sintetizar una cadena α y el TCR completo, esa célula muere.
Activación de b-células dependiente de t-células, mostrando Tcélulas (izquierda) B-células (derecha) y varias moléculas de interacción
• Timocito doble-positivo. Estas son las células supervivientes, que expresan tanto la cadena α como
β, es decir un TCR completo, CD3 y tanto CD4
como CD8. Por ello se denominan dobles positivas.
Ello da paso a los mecanismos de selección positiva
y negativa.
Como pasa con todas las células linfocíticas, las células
T provienen de una célula progenitora hematopoyética.
Las células progenitoras de los linfocitos T migran desde la médula ósea hacia el timo, donde tiene lugar to- 8.2.2 Selección positiva de los timocitos
do el proceso de maduración, generando células que expresan TCR y CD4 o CD8. Varias etapas definen esa En esta fase tiene lugar la puesta en marcha del mecanismo de restricción CMH: los linfocitos T de un indidiferenciación:[2]
viduo concreto solo pueden detectar un antígeno si este
viene presentado por una molécula del complejo mayor
8.2.1 Reorganización de los genes TCR
de histocompatibilidad (CMH) del mismo individuo. Los
diferentes clones de timocitos dobles positivos expresan
• Pro-T. La célula pro-T es el primer precursor de diferentes tipos de TCR αβ. Si el TCR de una célula T rela línea de linfocitos T. Estas células proliferan por conoce una molécula CMH en el timo (que por definición
efecto de la interleuquina IL-7 producida por las cé- es una molécula CMH presentando un péptido propio del
lulas del timo. En el núcleo de algunas de estas cé- individuo), esa célula T es seleccionada para sobrevivir:
lulas, se reordenan los genes que codifican la cade- por eso se habla de selección positiva. Para asegurarse de
na β del TCR, por recombinación mediada por la que el linfocito T durante su maduración será expuesto a
V(D)J recombinasa. El TCR no se expresa aún en todo tipo de péptido propio, las células epiteliales medula superficie del pro-T. Tampoco se expresan en la lares del timo expresan numerosos genes, que codifican
membrana celular las moléculas accesorias CD4 ni la mayor parte de las proteínas presentes en los tejidos
CD8. Por esa razón las células pro-T se denominan periféricos.
CD4- /CD8- o dobles negativas.
Las células que no son capaces de reconocer un complejo
«péptido propio-CMH» en el timo mueren por apoptosis.
- El reordenamiento de la cadena β ocurre al
Estas células no serían útiles al individuo, porque serían
activarse uno de los dos alelos que codifican la
incapaces de ver los péptidos presentados por las molécadena β. El otro alelo es inhibido durante el
culas de CMH en los tejidos periféricos.
reordenamiento del alelo activado (esto se denomina «exclusión alélica»). Si no se produce
una cadena β completa en una célula pro-T, esa
8.2.3 Elección entre las líneas T CD4+ y
célula muere.
CD8+
• Pre-T. Si la recombinación VDJ tiene lugar con éxito y se sintetiza una cadena β, esta se expresa en
la superficie celular, unida a una proteína invariante
denominada pre-Tα, para formar el complejo preTCR. Por tanto, la célula pre-T es la misma célula
Durante el proceso de selección positiva, las células T que
reconocen complejos péptido-CMH clase-I preservan la
expresión de CD8, el coreceptor que se une a la molécula CMH-I, y pierden la expresión de las moléculas de
CD4. A la inversa, las células que reconocen complejos
22
CAPÍTULO 8. LINFOCITO T
péptido-CMH clase-II preservan la expresión de CD4 y
pierden la de CD8.
Así, lo que se obtiene al final del proceso de selección
positiva son timocitos simples positivos, que son o bien
CD8+, restringidos para ver CMH-I, o bien CD4+, restringidos para CMH-II.
Además, durante este proceso, las células T también devienen segregadas funcionalmente: las células T CD8+
pueden convertirse en linfocitos T citotóxicos cuando se
activan, mientras que las células T CD4+ serán linfocitos
T cooperadores. Se desconoce cómo la selección de coreceptores está asociada a la segregación funcional.
8.2.4
Selección negativa de los linfocitos
Los linfocitos dobles positivos inmaduros cuyos receptores reconocen fuertemente los complejos «péptido:
CMH» en el timo también sufren apoptosis. Este es el
proceso de selección negativa, que sirve para eliminar linfocitos que podrían reaccionar de forma dañina contra
proteínas propias que se expresan en el timo. Por ello, se
dice que este mecanismo permite el establecimiento de la
tolerancia central, al asegurar que las proteínas propias
no serán atacadas por los linfocitos T.
Las células T que han pasado los procesos de selección
positiva y negativa son linfocitos maduros, que presentan las siguientes características:
• son simples positivos CD4+ o CD8+;
• están restringidos para las moléculas CMH propias
(CD4+:CMH-II, CD8+:CMH-I);
• En el ganglio linfático, la activación de los linfocitos
T conduce a la activación de células efectoras inmunes.
• son tolerantes para las proteínas propias;
• son vírgenes (naïves): no han encontrado nunca un
antígeno extraño.
• En los téjidos periféricos, la activación de linfocitos T conduce a la erradicación del microorganismo
del foco infeccioso. Para ello, los linfocitos deben
migrar al foco inflamatorio y experimentar el proceso de diapédesis o extravasación.
Los linfocitos maduros salen del timo y se distribuyen
por la periferia a través del sistema circulatorio, donde
pueden encontrar una célula que presente un complejo
«péptido extraño:CMH», capaz de activar el linfocito y
Una de las primeras respuestas detectables de los linfocidesecadenar una respuesta inmune.
tos T a la presentación y reconocimiento antigénico por
Es interesante destacar que la capacidad de reconocer
células presentadoras de antígeno (CPA) es la secreción
los antígenos extraños por parte de los linfocitos T no
de citocinas, en especial la Interleucina-2 (IL-2), la cual
está sometida a selección, sino que es el producto del
actúa como factor de crecimiento sobre el mismo linfoazar: las células T que reconocen los complejos «pépticito T que lo secreta, por tener esta receptores para la
do propio:CMH propio» de forma débil puede que recoIL-2. Bajo el efecto de la IL-2, la célula T sufre una pronozcan fuertemente antígenos extraños, procedentes de
liferación numérica exponencial, denominada expansión
microorganismos, en la periferia del organismo.
clonal, la cual es el fundamento de la memoria inmunitaria. La expansión clonal es seguida por una diferenciación
celular, produciendo linfocitos CD4 -encargados de la ac8.3 Activación de linfocitos T
tivación de macrófagos, linfocitos B y otras células- y linfocitos CD8 -las cuales eliminan ciertas «células diana»
La activación de linfocitos T tiene dos consecuencias ge- infectadas y también activan macrófagos en los tejidos
nerales:
afectados.
8.4. VÉASE TAMBIÉN
8.3.1
23
Presentación de antígeno
ADN y pasar por la mitosis y citocinesis solamente cuando un número crítico de IL-2R han sido expresados y
La presentación de antígeno es el proceso por el cual los activados.[9]
linfocitos T son activados mediante otras células del sistema inmunitario que les informan de los patógenos presentes. Se realiza mediante la exposición de pequeños fragmentos de la partícula extraña (denominados epítopos) 8.3.3 CD28 y B7
a través del complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH). Es realizado principalmente por células dendrí- La activación de las células T ocurre a través de la interacción, tanto del receptor de la célula T (TCR) y de
ticas y macrófagos.[4] Puede ser de distintas clases:
la molécula CD28 con el complejo mayor de histocom• Presentación de clase I: se presentan antígenos in- patibilidad (MHC) y la familia de receptores B7 sobre la
tracelulares en contexto del CMH-I. Se activan lin- CPA, respectivamente. Se requieren ambas interacciones
para la producción de una respuesta inmune eficaz. En la
focitos T CD8+ citotóxicos.
ausencia de la co-estimulación del CD28, las señalizacio• Presentación de clase II: se presentan antígenos nes dirigidas por el TCR reultará en anergia. Desde este
extracelulares en contexto del CMH-II. Se activan punto de activación, las vías de señalización del linfocito
T, ocupan muchas proteínas.
linfocitos T CD4+ reguladores.
• Presentación cruzada: se presentan antígenos extracelulares en contexto del CMH-I. Se activan lin8.3.4
focitos T CD8+ citotóxicos.
IL-12, IL-4
Las moléculas Interleucina-12 e Interleucina-4 juegan un
papel importante en la diferenciación de linfocitos T. IL12 está involucrada en la diferenciación de células CD4+
en células TH1, lo cual es importante en la activación de
macrófagos (por medio del interferón gamma) y la destrucción de patógenos. A su vez, IL-4 participa en la diferenciación de linfocitos T en subpoblaciones células TH2.
8.3.5 CD40 y CD40L
Distintas clases de presentación de antígeno posibles
La molécula del CD40 es una proteína co-estimuladora
presente en CPA (un linfocito B, por ejemplo), el cual se
une a su ligando, CD40L (CD154) sobre los linfocitos T,
8.3.2 Receptor de la IL-2
activando a la célula, en especial CD4+. Esta interacción
CD40:CD40L, a su vez potencia la capacidad de moléLa Interleucina-2 es producida por el cuerpo durante
culas co-estimuladoras sobre las CPA para actuar en la
[5]
una respuesta inmune, cuando un antígeno (sea una
diferenciación de células T.
molécula o un microorganismo) es reconocido por receptores antigénicos sobre CPA (usualmente una célula
dendrítica). La presentación y unión de un pequeño segmento del antígeno, por el HMC, a una célula T por intermedio de su receptor (TCR) estimula la secreción de 8.4 Véase también
IL-2 y al mismo tiempo, la expresión de receptores de
IL-2 (IL-2R). La subsecuente interacción de IL-2 con
• Glóbulo blanco
IL-2R, estimula el crecimiento, diferenciación y supervivencia de las seleccionadas —por el tipo de antígeno—
• Linfocito
células citotóxicas, por medio de la activación de genes
específicos.[6][7][8] Esto asegura que solo la célula T con el
receptor específico al péptido antigénico sea la activada.
• Linfocito B
Una vez que IL-2 se une a los dominios externos de su
receptor, IL-2R, y los dominios internos son activados,
• Sistema inmunitario
la señal de activación continúa hasta que el complejo IL2/IL-2R es internalizada y degradada. Sin embargo, ca• Timocito
da célula tomará el irrevocable cometido de replicar su
24
CAPÍTULO 8. LINFOCITO T
8.7 Enlaces externos
8.5 Galería
•
•
•
Linaje de las células sanguíneas.
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Linfocito TCommons.
• www.aidsmeds.com: Comprende el análisis de las
células T
• Linfocitos T (en portugués)
•
Representación 3D de varios
tipos de glóbulos blancos.
8.6 Referencias
[1] Principios de anatomía y fisiología humana. Panamericana. p. 829.
[2] Abbas, A.B.; Lichtman A.H. (2009). «Ch.4 Antigen recognition in the adaptive inmune system». Basic Immunology. Functions and disorders of the immune system (3rd
edición). Estados Unidos: Saunders (Elsevier). ISBN 9781-4160-4688-2.
[3] http://www.ugr.es/~{}eianez/inmuno/cap_02.htm
[4] Neefjes, Jacques; Jongsma, Marlieke L. M.; Paul, Petra;
Bakke, Oddmund (11 de noviembre de 2011). «Towards
a systems understanding of MHC class I and MHC class
II antigen presentation». Nature Reviews Immunology 11:
823-836. doi:10.1038/nri3084.
[5] Smith, K. (mayo de 1988). «Interleukin-2: inception, impact, and implications». Science 240 (4856): 1169-1176.
doi:10.1126/science.3131876.
[6] Stern, J.; Smith, K. (11 de julio de 1986). «Interleukin2 induction of T-cell G1 progression and cmyb expression». Science 233 (4760): 203-206.
doi:10.1126/science.3523754.
[7] Beading, C; Johnson, J W; Smith, K A (Apr 1993).
«Isolation of interleukin 2-induced immediate-early genes». Proceedings of the National Academy of Sciences of
the United States of America 90 (7): 2719-2723.
[8] Beadling, Carol; Smith, Kendall A (Nov 2002). «DNA
array analysis of interleukin-2-regulated immediate/early
genes». Medical Immunology 1 (1): 2. doi:10.1186/14769433-1-2.
[9] Cantrell, D.; Smith, K. (Jun 1984). «The interleukin-2 Tcell system: a new cell growth model». Science 224 (4655):
1312-1316. doi:10.1126/science.6427923.
Capítulo 9
Linfocito T CD4+
La presentación de antígenos estimula a los linfocitos (células)
T a convertirse ya sean “citotóxicos” CD8+ o “colaboradores”
CD4+.
Función de los linfocitos (células) T: Las células presentadoras
de antígeno (CPAs) presentan el fragmento de antígeno sobre
sus moléculas MHC de clase II (MHC II). Es entonces cuando los linfocitos T colaboradores reconocen ese complejo molecular, con la ayuda de la expresión de sus co-receptores CD4
(CD4+). La activación de un linfocito T inactivo, ocasiona que
libere citoquinas y otras señales de estimulación (flechas verdes)
las cuales provocan un aumento en la actividad de macrófagos,
linfocitos citotóxicos (CD8+) y linfocitos B, siendo éstos últimos
los que producen anticuerpos. Una imagen más detallada se encuentra abajo.
dos como linfocitos T efectores o simplemente linfocitos T , son un subgrupo de linfocitos (a su vez un
tipo de leucocito) que tienen un papel muy importante en establecer y maximizar las capacidades de defensa del sistema inmunitario. La actividad de estas células es inusual, en tanto no son capaces de producir efectos citotóxicos o fagocitarios, es decir, no pueden aniquilar la célula huésped (también conocidas como células somáticas) o patógenos. Sin la ayuda de otras células inmunitarias se consideran inútiles contra una infección. Los linfocitos T están involucrados en la activación
y dirección de otras células inmunitarias, y son particularmente importantes en la respuesta inmune adaptativa.
Son esenciales en el proceso de conmutación para la posterior formación de anticuerpos por parte de los linfocitos
B, en la activación y crecimiento de los linfocitos T citotóxicos, y en el aumento de la actividad bactericida de
fagocitos como los macrófagos. Es esta diversidad en su
función y su papel en la influencia de otras células lo que
les da a los linfocitos T “colaboradores” su nombre.
Se cree que los linfocitos T maduros siempre expresan su
proteína de superficie CD4. Los linfocitos T que expresan
activamente su CD4 son entonces llamados linfocitos T
CD4+ . Se considera que estas células CD4+ tienen generalmente un papel predefinido como linfocitos T colaboradores en el sistema inmunitario, aunque existen raras
excepciones. Por ejemplo, hay subgrupos de células supresoras, linfocitos asesinos naturales (NK), y linfocitos
citotóxicos en los que es conocida su expresión de CD4
(en el caso de los citotóxicos CD4, se han observado en
números extremadamente bajos durante estadios específicos de enfermedad, y se consideran como inexistentes).
Todos estos otros grupos celulares de linfocitos T CD4+
no se consideran como colaboradores, y por ende no se
tratarán en este artículo.
La importancia de los linfocitos T colaboradores puede
observarse durante una infección por VIH, virus que infecta las células que son tipo CD4+ (incluidos los linfocitos T colaboradores). Hacia el final de la infección por
VIH, el número de células T CD4+ funcionales cae, lo
que lleva al estado sintomático de la infección conocido
como síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
También hay desórdenes raros, de etiología casi siempre
Los linfocitos T colaboradores o linfocitos T coope- genética, que producen la ausencia o disfunción de linforadores (del inglés "T helper cells"), también conoci25
26
CAPÍTULO 9. LINFOCITO T CD4+
citos T CD4+ . Este tipo de desórdenes produce síntomas sin procesar) en su superficie, como las células dendríticas
similares a los del sida, y muchos de ellos son fatales, co- foliculares, pero los antígenos sin procesar no interacciomo en el caso de las Linfocitopenias.
nan con los linfocitos T y por ende no están involucrados en su activación. Los antígenos que se acoplan a las
proteínas del MHC siempre son péptidos cortos, de 8-10
9.1 Activación de linfocitos T cola- aminoácidos de longitud, mientras que las que se acoplan
al MHC de clase II son mayores, de hasta 25 aminoáciboradores
dos.
9.1.1 Reconocimiento (Señalización 1)
Durante una respuesta inmunológica, las células presentadoras de antígeno (CPAs) profesionales endocitan
(absorben) el material foráneo (típicamente bacterias o
virus), el cual sufre de un procesamiento para después
viajar desde el sitio de la infección hasta un nódulo linfático. Una vez allí, la CPA comienza a presentar los péptidos del antígeno que están vinculados al MHC de clase II,
permitiendo la activación a los linfocitos T CD4+ T que
expresan TcRs específicos a ese complejo péptido/MHC.
Cuando un linfocito T encuentra y reconoce el antígeno
en una CPA, el complejo TcR/CD3 del linfocito se enlaza fuertemente al complejo péptido/MHC presente en la
CPA profesional. El CD4, un co-receptor del complejo
TCR, también se une a una sección diferente de la molécula del MHC. Estas interacciones acercan a esas proteínas, permitiendo a las quinasas en las porciones intracelulares de las proteínas TcR, CD3 y CD4, activarse unas a
otras mediante fosforilación. Con la asistencia de una fosfatasa presente en la sección intracelular de la CD45 (antígeno común leucocitario), estas moléculas activan las
vías bioquímicas principales en el citosol del linfocito T .
Estas vías ahora activas son conocidas como Señalización
1 de la activación de linfocitos T, ya que es la primera
y principal señal pro-activación en la célula T . Cuando
ocurre un reencuentro con el mismo antígeno dado, los
Luego de ocurrido el desarrollo linfocitario, las célu- linfocitos T de memoria son reactivados usando las mislas T vírgenes (aquellas que nunca han sido expuestas a mas vías TCR.
un antígeno al cual responden) abandonan el timo y co- La unión del antígeno-MHC al complejo TcR y el CD4
mienzan a dispersarse a través del cuerpo, incluyendo los
pueden participar en la adhesión de la CPA y el linfocito
nódulos linfáticos. Como todo el linaje de células T, ex- T durante el proceso de activación celular, pero son en
presan el complejo Receptor de linfocitos T/CD3. Este
realidad la proteína integrina LFA-1 en la superficie del
receptor de células T (TcR) contiene regiones fijas y va- linfocito T y la ICAM en la CPA las más importantes en
riables, siendo estas últimas las que determinan ante qué este tipo de interacción.
antígeno puede responder. Los linfocitos T CD4+ tienen
TcRs con afinidad al MHC de clase II, y se cree que el Es desconocido el papel de la región extracelular relatiCD4 está involucrado en la determinación de la afinidad vamente grande del CD45 durante las interacciones celular, pero la CD45 tiene distintas isoformas que cambian
al MHC durante el proceso de maduración en el timo.
en tamaño dependiendo del estado de activación y maduLas proteínas MHC de clase II sólo se encuentran el la ración de los linfocitos T . Por ejemplo, el CD45 se resuperficie de las llamadas células presentadoras de antí- duce en longitud luego de la activación de T (CD45RA+
geno (CPAs) profesionales. Las llamadas así profesiona- a CD45RO+ ), pero es desconocido el hecho de que este
les son principalmente las células dendríticas, macrófagos cambio influencia o no la activación. Se ha propuesto que
y linfocitos B, aunque las células dendríticas son el único un CD45RA+ más largo pueda disminuir la accesibilidad
grupo de células que expresan el MHC de clase II cons- del receptor de células T a la molécula antígeno-MHC,
titutivamente (todo el tiempo).
por ende necesitando un aumento en la afinidad (y espeAlgunas CPAs también se acoplan a antígenos nativos (o cificidad) del linfocito T para activarse. Una vez ocurrida
9.1. ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T COLABORADORES
27
la activación, el CD45 se acorta, permitiendo interaccio- ciar el proceso de proliferar. Logra esto al liberar un pones más fáciles y una posterior activación como linfocito tente factor de crecimiento celular llamado interleucinaT efector.[cita requerida]
2 (IL-2). Los linfocitos T activados también producen la
sub-unidad alfa del receptor IL-2 (CD25 o IL-2R), otorgándoles de un receptor plenamente funcional que puede
unirse a la IL-2, el cual a su vez activa las vías de prolife9.1.2 Verificación (Señalización 2)
ración.
Una vez recibida la primera señal TcR/CD3, el linfoci- En este caso, la IL-2 liberada se acopla a los receptores
to T virgen debe activar una segunda vía bioquímica in- IL-2 en la misma célula, lo cual potencia el proceso de
dependiente, conocida como vía de Señalización 2. Este proliferación. Este fenómeno en el que células liberan cipaso de “verificación” es una medida de protección que toquinas para alterar su propio comportamiento es conoasegura que un linfocito T responde correctamente a un cido como auto-regulación (o estimulación autocrina). Es
antígeno extraño. Si esta segunda señal no está presente de destacar que esta no es la única función de la IL-2 libedurante la exposición inicial al antígeno, la célula T pre- rada (p. ej., los linfocitos NK también proliferan cuando
sume que es auto-reactivo. Esto conlleva a que la célula se entran en contacto con esta IL-2), y que la IL-2 también
vuelva anérgica (la anergia se genera por los cambios bio- puede unirse a otras células T en el área (estimulación
químicos no protegidos de la Señalización 1). Las células paracrina).
anérgicas no responderán a ningún antígeno en el futuro,
incluso si ambas señales se llevan a cabo. Se cree que estas células circulan por el cuerpo sin ninguna función ni
valor, hasta que mueren al final de su ciclo vital.
9.1.4 Maduración
La segunda señal involucra la interacción entre el CD28
en la superficie de los linfocitos T CD4+ y las proteínas Luego de muchas generaciones celulares, los linfocitos
CD80 (B7.1) o CD86 (B7.2) en las CPAs profesiona- T progenitores se diferencian en linfocitos Th efectores,
les. Ambas moléculas, CD80 y CD86 activan el receptor linfocitos Th de memoria, y linfocitos Th supresores.
CD28. Estas proteínas son también llamadas moléculas
co-estimulatorias.
Aunque el estadio de verificación es necesario para la activación de los linfocitos T vírgenes, la importancia de
este es demostrada durante los mecanismos de activación
similares en linfocitos T citotóxicos CD8+ . Debido a que
los linfocitos T CD8+ vírgenes no tienen preferencias ante material proveniente de fuentes externas, éstas células
T deben recaer en la activación de la CD28 para confirmar que están reconociendo un antígeno extraño (ya que
la CD80/CD86 sólo se expresa por CPAs acttivas). Es
por eso que la CD28 juega un papel importante en la disminución del riesgo de contraer una autoinmunidad por
linfocitos T ante antígenos del organismo huésped (propio).
• Linfocitos T efectores: secretan citoquinas,
proteínas o péptidos que estimulan o interaccionan
con otros leucocitos, incluyendo linfocitos T .
• Linfocitos T de memoria: retienen la afinidad por
el antígeno de la célula T activada original, y son
usados para actuar más tarde como células efectoras
durante una segunda respuesta inmunitario (p. ej., si
hay una reinfección del huésped más adelante).
• Linfocito T supresor: no promueve la función inmunitaria sino que la disminuye. A pesar de ser poUna vez ambas vías de señalización han sido activadas,
cos en cantidad durante un proceso de infección,
los cambios bioquímicos inducidos por la Señal 1 son alse cree que estas células juegan un papel importerados, permitiéndole a la célula activarse en lugar de
tante en la auto-limitación del sistema inmunitaquedar en estado de anergia. Entonces la segunda señal se
rio; han demostrado prevenir el desarrollo de varias
vuelve obsoleta; sólo se requerirá de la primera señal para
enfermedades autoinmunes.
una futura activación. Esto también es cierto en linfocitos
T de memoria, los cuales son ejemplo de inmunidad adquirida. Las respuestas más rápidas ocurren durante una
reinfección, debido a que los linfocitos T de memoria ya La producción de IL-2 por parte de los linfocitos T colahan pasado por el proceso de confirmación y pueden crear boradores es también necesaria para aumentar la prolifecélulas efectoras mucho más tempranamente.
ración de linfocitos T CD8+ . Sin las interacciones de los
linfocitos T colaboradores, las células T CD8+ no podrían
multiplicarse y eventualmente se volverían anérgicas. Es9.1.3 Proliferación
ta asistencia-cruzada de los linfocitos T colaboradores es
otra de las formas en las que el sistema inmunitario inUna vez ambas señales estimulatorias son activadas den- tenta prevenir una enfermedad autoinmune mediada por
tro del linfocito T colaborador, la célula se permite ini- células T.
28
CAPÍTULO 9. LINFOCITO T CD4+
9.2 Determinación de la respuesta
efectora de linfocitos T
Los linfocitos T colaboradores son capaces de influenciar
a otras células inmunitarias, y la respuesta generada (incluyendo las señales extracelulares como las citoquinas)
podría ser esencial para la resolución de una infección.
Para poder ser efectivos, los linfocitos T colaboradores
deben determinar qué citoquinas le permiten al sistema inmunitario ser las más útiles o beneficiosas para el
huésped. El entendimiento de cómo exactamente los linfocitos T responden a los desafíos al sistema inmunitario, es en la actualidad un tópico de gran interés en la
inmunología, ya que tal conocimiento podría ser útil en
el tratamiento de la enfermedad además de aumentar la
efectividad del proceso de vacunación.
9.2.1
Modelo de linfocitos T 1/T 2
El linaje de linfocitos T que se desarrolla a células efectoras se diferencia en dos grandes tipos de células conocidas como T 1 y T 2 (la “h” viene del término inglés
helper que significa colaborador) o también conocidas
como linfocitos T de tipo 1 y tipo 2, respectivamente.
quinas (como las mencionadas arriba) también influencia
la respuesta que se generará eventualmente, pero el entendimiento del proceso está lejos de ser completo.
9.2.2 Limitaciones del modelo T 1/T 2
Las interacciones entre las citoquinas del modelo T 1/T 2
pueden ser más complicadas en algunos animales. Por
ejemplo, la citoquina T 2 IL-10 inhibe la producción de
los tipos de citoquinas T en seres humanos. La IL-10 humana (hIL-10) detiene la proliferación y producción de
citoquinas en todas las células T además de la actividad de
los macrófagos, pero continua estimulando a las células
plasmáticas, asegurando que se continúe la producción
de anticuerpos. Como tal, no se cree que la hIL-10 verdaderamente promueva la respuesta T 2 en humanos, pero actúa para prevenir la sobre-estimulación de linfocitos
T colaboradores, mientras al mismo tiempo maximiza la
producción de anticuerpos.
También hay otros tipos de células T que pueden influenciar la expresión y activación de los linfocitos T colaboradores, tales como los linfocitos T reguladores, junto con
algunos perfiles de citoquinas poco comunes como los
linfocitos T del grupo T 3. Los términos “regulador” y
“supresión” se han vuelto ambiguos luego del descubrimiento de que los linfocitos T CD4 también son capaces
de regular (y suprimir) su propia respuesta sin necesidad
de células de supresión dedicadas.
Otra diferencia importante con los linfocitos T “supresores” (o “reguladores naturales”) es que éstos siempre
suprimirán las acciones del sistema inmunitario, mientras
que los grupos de células T efectoras comienzan con citoquinas de función promotora-inmune y luego cambiarán
más adelante su repertorio a citoquinas inhibitorias. Esto
último es lo que ocurre en células T 3, las cuales inician
acciones propias de un grupo supresor luego de su producción de citoquinas y activación inicial.
Ambos grupos de células, los linfocitos T reguladores y
los T 3 producen la citoquina denominada factor de creTh1/Th2 Modelo de linfocitos T colaboradores. Un antígeno es
cimiento transformante β (TGF-β) e IL-10. Ambas citoingerido y procesado por una CPA. Ésta presenta fragmentos del
quinas son inhibitorias de la actividad de linfocitos T coantígeno a los linfocitos T. El linaje de la célula Th0 de arriba ,
es de linfocitos T colaboradores. El tipo de respuesta promovido laboradores; el TGF-β suprime la actividad de la mayoría
se representa en los dos grandes conjuntos en azul: inmunidad del sistema inmunitario. Existe evidencia sugierendo que
celular e inmunidad humoral. El fragmento se presenta median- el TGF-β puede no suprimir los linfocitos T 2 tan efectite MHC II.[1] IFN-γ, interferón γ; TGF-β, factor de crecimien- vamente como lo hace con linfocitos T vírgenes, pero no
to transformante β; mø, macrófago; IL-2, interleucina-2; IL-4, se considera típicamente como citoquina T 2.
interleucina-4.
La caracterización de un nuevo subtipo de T colaborador,
el linfocito T 17[2] ha traído más dudas ante el modelo
básico T 1/T 2. Estas células productoras de IL-17 fueron descritas inicialmente como una población implicada
en la autoinmunidad, pero ahora se cree que tienen sus
propias funciones efectoras y reguladoras.
Se conoce acerca de los patrones de producción de citoquinas de los linfocitos T, pero no se comprende aún
cómo se decide qué patrón utilizar. Algunas evidencias
sugieren que el tipo de CPA que presenta el antígeno al
linfocito T, tiene una influencia mayoritaria en su perfil.
Otras evidencias sugieren que la concentración de antí- Muchas de las citoquinas citadas en este artículo también
geno presentado a la célula T durante su activación prima- son expresadas por otras células del sistema inmunitario
ria influencia su escogencia. La presencia de algunas cito- (ver detalles en los artículos individuales para cada ci-
9.3. PAPEL DE LOS LINFOCITOS T DURANTE LA ENFERMEDAD
toquina), y se hace claro que aunque el modelo básico
T 1/T 2 brinda luces y permite comprender las funciones
de los linfocitos T colaboradores, es demasiado simple
para definir su rol o acciones totales. Algunos inmunólogos cuestionan el modelo en su totalidad, ya que algunos
estudios in vivo sugieren que las células T colaboradoras, no desarrollan individualmente los perfiles de citoquinas específicos del modelo T , y que muchas expresan
citoquinas de ambos perfiles[cita requerida] . Dicho eso, es de
destacar la importancia del modelo T en el desarrollo de
nuestro entendimiento acerca de las labores y comportamiento de los linfocitos T colaboradores, junto con las
citoquinas que ellos producen durante una respuesta inmunitario.
9.3 Papel de los linfocitos T durante la enfermedad
Considerando los diversos e importantes papeles que juegan los linfocitos T en el sistema inmunitario, no es de
sorprender que estas células influencian la respuesta inmunitario contra la enfermedad. A veces también cometen equivocaciones ocasionales, o generan respuestas que
podrían ser consideradas como no-benéficas. En la peor
situación, la respuesta de los linfocitos T podría llevar
al desastre y al fallecimiento del organismo hospedador.
Afortunadamente, esto ocurre muy raras veces.
9.3.1
Linfocitos T colaboradores y reacciones de hipersensibilidad
El sistema inmunitario debe lograr un balance de sensibilidad para poder responder a antígenos externos y evitar
la respuesta con antígenos del propio organismo. Cuando
el sistema inmunitario responde ante niveles muy bajos
de antígenos con los que usualmente no debería responder, ocurre una respuesta de hipersensibilidad. Se conoce
que la hipersensibilidad es la causa de alergias y algunas
enfermedades autoinmunes.
Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser divididas
en cuatro tipos:
• La hipersensibilidad de tipo 1 incluye desórdenes
comunes como el asma, rinitis alérgica (fiebre del
heno), eccema, urticaria y anafilaxis. Todas estas
reacciones incluyen anticuerpos IgE, los cuales necesitan de una respuesta T 2 durante el desarrollo de las células T colaboradoras. Los tratamientos preventivos, como aquellos que usan fármacos
corticosteroides y montelukast, se enfocan en suprimir los mastocitos u otras células promotoras de la
alergia; los linfocitos T no hacen ninguna función
primaria en la respuesta inflamatoria como tal. Es
importante notar que la categorización numérica de
los “tipos” de hipersensibilidad, no se correlaciona
29
(y no tiene nada que ver) con la “respuesta” en el
modelo T .
• Las reacciones de hipersensibilidad de Tipos 2 y
3 involucran complicaciones debidas a anticuerpos
de baja afinidad o autoinmunes. En ambos tipos
de reacción, los linfocitos T juegan un papel 'cómplice' en la generación de estos anticuerpos autoespecíficos, aunque algunas de estas reacciones de
hipersensibilidad del Tipo 2 pueden ser consideradas como normales en un sistema inmunitario
saludable (por ejemplo, reacciones de factor Rhesus contra los antígenos del bebé por la diferencia
de grupos sanguíneos madre-hijo durante el parto).
Nuestra comprensión del papel de los linfocitos T
colaboradores en estas respuestas es limitado, pero
se cree que las citoquinas producidas por T 2 podrían promover tales desórdenes. Por ejemplo, algunos estudios han sugerido que el lupus (LES) y
otras enfermedades autoinmunes de naturaleza similar pueden ser vinculadas a la producción de citoquinas T 2.
• La hipersensibilidad de Tipo 4, también conocida como hipersensibilidad tardía, son causadas mediante la sobreestimulación de las células inmunitarias, comúnmente linfocitos y macrófagos, lo que
resulta en una inflamación crónica y liberación de citoquinas. Los anticuerpos no realizan una actividad
importante en este tipo de alergia. Los linfocitos T
son importantes en este tipo de hipersensibilidad, ya
que son activados por el propio estímulo y promueven la activación de otras células, particularmente
macrófagos vía citoquinas T 1.
Otros tipos de hipersensibilidad celular incluyen la
enfermedad autoinmune mediada por linfocitos T citotóxicos, además de un fenómeno similar; rechazo de trasplantes. Los linfocitos T colaboradores son necesarios para el desarrollo de estas enfermedades. Para lograr crear
suficientes células T asesinas auto-reactivas, debe producirse interleucina-2, y esta es suministrada por los linfocitos T CD4+ . Los linfocitos T CD4+ pueden estimular
a su vez a células tales como linfocitos asesinos naturales y macrófagos mediante citoquinas como el interferón
gamma, provocando a estas células citotóxicas a destruir
células del organismo hospedador en ciertas circunstancias.
El mecanismo que usan las células T asesinas durante
la autoinmunidad es casi idéntico a su respuesta contra
virus, y algunos virus han sido acusados de causar enfermedades autoinmunes como la Diabetes mellitus tipo 1.
Este tipo de enfermedades ocurre debido a que los sistemas de reconocimiento del antígeno en el organismo hospedador fallan, y el sistema inmunitario cree, por error,
que un antígeno propio es exógeno o desconocido. Como
resultado, los linfocitos T CD8+ tratan a la célula como
si estuviese infectada, y entonces provocan la destrucción
30
CAPÍTULO 9. LINFOCITO T CD4+
total(o en el caso de trasplantes, el rechazo del órgano) de
las células que expresan ese antígeno.
Es importante indicar que los mecanismos aquí explicados son una simplificación, y que muchas enfermedades
autoinmunes son mucho más complejas; un ejemplo bien
conocido es la artritis reumatoide, en el que el conjunto de
células y anticuerpos está involucrado en su patología. De
manera general, la inmunología de muchas enfermedades
autoinmunes no es aún comprendida en su totalidad.
9.3.2
Infección por VIH
Quizá el mejor ejemplo de la importancia de los linfocitos TCD4+ es demostrada con la infección por el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH). El VIH hace blanco en
las células que expresan CD4, y por ende pueden infectar
macrófagos, células dendríticas (ambos grupos expresan
CD4 en bajos niveles) y por supuesto, los linfocitos T
CD4+ .
Se ha propuesto que durante la fase asintomática de la infección por VIH, el virus tiene una afinidad relativamente
baja hacia las células T (y tiene una más alta afinidad por
los macrófagos), resultando en una baja tasa de eliminación de linfocitos T CD4+ por el sistema inmunitario. Esto se compensa inicialmente mediante la producción de
nuevos linfocitos T colaboradores desde el timo (originalmente de la médula ósea). Sin embargo, una vez el virus
se vuelve 'linfotrópico' (o T-trópico), comienza a infectar
linfocitos T CD4+ de una manera tan eficiente (probablemente debido a cambios en los co-receptores a los que se
enlaza durante la infección), que el sistema inmunitario
es abrumado y vencido.
En ese momento, los niveles de linfocitos T CD4+ funcionales comienzan a disminuir, hasta el punto en el que
la población de células T CD4+ es muy pequeña como para reconocer el rango total de antígenos que pueden ser potencialmente detectados. La falta de cubrimiento antigénico total comienza a producir los síntomas principales del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ([[sida<ref>ONUSIDA, Orientaciones terminológicas de ONU SIDA (octubre de 2011). «Orientaciones
terminológicas de ONU SIDA». Orientaciones terminológicas de ONU SIDA: ONUSIDA. Consultado el 23 de
febrero de 2015.</ref>]]). La eliminación de los linfocitos T CD4 durante el sida, permite que varios patógenos
escapen al reconocimiento, permitiendo entonces una
infección oportunista. Muchas de las infecciones aumentan en severidad y/o duración debido a que la disminución de linfocitos provoca una contribución más débil en
el sistema inmunitario para responder ante ellas.
Particularmente, dos componentes del sistema inmunitario son afectados debido a su dependencia en los linfocitos T CD4+ :
1. Los linfocitos T CD8+ no son estimulados tan efectivamente durante la fase sintomática de la infección
por VIH, haciendo a los pacientes con sida muy susceptibles a muchos virus, incluyendo el propio VIH.
Este decremento en la eliminación de los linfocitos
T CD4+ afectados, provoca que el virus se produzca
más (los linfocitos T CD4+ no mueren lo suficientemente rápido), aumentando la proliferación del virus, y acelerando el desarrollo de la enfermedad.
2. La conmutación de clase de inmunoglobulina disminuye significativamente una vez que fallan las funciones de los linfocitos T colaboradores. El sistema inmunitario pierde su habilidad para mejorar la
afinidad de sus anticuerpos, y se vuelve incapaz de
generar linfocitos B que produzcan grupos de anticuerpos como IgG e IgA. Estos efectos se producen
principalmente debido a la pérdida del número de
linfocitos T colaboradores que pueden interaccionar
correctamente con los linfocitos B. Otro síntoma del
sida es la reducción en los niveles de anticuerpos debido a la disminución de las citoquinas T 2 (y menores interacciones por los linfocitos T colaboradores).
Todas esas complicaciones acaban en una susceptibilidad aumentada ante infecciones bacterianas, especialmente en áreas del cuerpo no accesibles por
anticuerpos IgM.
Si el paciente no responde al (o no recibe) tratamiento
contra el VIH, eventualmente sucumbirá a cáncer o infecciones; finalmente, el sistema inmunitario llega a un
nivel en el que ya no está coordinado o estimulado lo suficiente como para afrontar la enfermedad.
9.4 Referencias
[1] Rang, H. P. (2003). Farmacología (en inglés). Edinburgh:
Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4. Página 223
[2] Harrington, LE, Hatton, RD & Mangan, PR, et al.
(2005), “Los linfocitos T efectores CD4+ productores de
Interleucina-17 se desarrollan desde un linaje distinto a
los linfocitos colaboradores tipo 1 y 2”, Inmunología Natural (en inglés), vol. 6, no. 11, pp. 1023-32
9.5 Véase también
• Conmutación de clase de inmunoglobulina
• Enfermedad autoinmune
• Hipersensibilidad
• Linfocito
• Sistema inmunitario
• VIH
9.6. ENLACES EXTERNOS
9.6 Enlaces externos
• Esta obra contiene una traducción derivada de T helper cell de Wikipedia en inglés, publicada por sus
editores bajo la Licencia de documentación libre de
GNU y la Licencia Creative Commons AtribuciónCompartirIgual 3.0 Unported.
31
Capítulo 10
Linfocito T CD8+
Los linfocitos T citotóxicos (CTL, por sus siglas en
inglés Citolytic T Lymphocyte) pertenecen a la línea de
los linfocitos T encargados de las funciones efectoras
de la inmunidad celular. Neutralizan células infectadas
por microorganismos intracelulares,[1] mediante un ataque directo a las células infectadas, inyectando enzimas
tóxicas que provocan su destrucción. Se les llama comúnmente CD8+,[2] por la presencia del receptor de membrana CD8.Los linfocitos T citotóxicos pertenecen a la línea
de los linfocitos T encargados de las funciones efectoras
de la inmunidad celular. Neutralizan células infectadas
por microorganismos intracelulares, mediante un ataque
directo a las células infectadas, inyectando enzimas tóxicas que provocan su destrucción. Se les llama comúnmente CD8+, por la presencia del receptor de membrana
CD8.
10.1 Función
Las CTL son células en las que las adiestra provocando
la apoptosis celular al ser estimuladas por los antígenos
intracelulares presentados por el MHC clase I. Son tan
específicas en sus funciones letales que son capaces de
destruir a la célula diana sin afectar a las células vecinas no
infectadas[cita requerida] . El proceso de destrucción celular
mediado por CTL consta de:
• Reconocimiento del antígeno foráneo y formación
de un conjugado estable con receptores de membrana;
• Apoptosis de la célula diana incluyendo la mediación
de moléculas inductores de muerte celular como la
Fas y su ligando...
10.2 Mecanismo de actuación de
los linfocito T CD8 o citótoxicos
Los linfocitos TCD8 o citotóxicos (LCT) son activados
por células que han sido infectadas por virus. Como consecuencia de la infección, la célula activadora presenta
en su membrana el Complejo Principal (Major) de Histocompatibilidad (MHC) de clase I unido a un péptido
(10 aminoácidos), perteneciente al antígeno. La activación de este linfocito provoca la formación y proliferación de células de memoria y células activas. Las células
T citotóxicas activas llevan a la destrucción de la célula
diana mediante adhesión estrecha, con polarización de la
célula T y liberación de sustancias almacenadas en gránulos preformados. Estos gránulos contienen proteínas,
como la perforina, que genera poros que permiten el paso de agua y electrolitos, induciendo lisis osmótica. También en éstos se encuentran las enzimas granzimas, que
ingresan a la célula a través de los poros formados en la
membrana; tiene la capacidad de inducir la muerte celular
mediante la fragmentación del ADN de la célula blanco,
probablemente induciendo el mecanismo de apoptosis.
10.3 Activación
- MHC-I, TCR, CD8, ICAM-1, LFA-1, entre
otros receptores y coestimuladores
Debido a la gran toxicidad de estos linfocitos, y para evitar el innecesario riesgo que supondría que estuvieran circulando constantemente, las células citotóxicas inactivas
• Activación de la célula CTL por medio de
o vírgenes requieren dos tipos de señales para su activainterrelaciones celulares mediadas por proteínas de
ción:
membrana y la transducción de señales intracelulares;
• La unión del receptor de células T en la membrana
• Lisis celular obligando cambios en la célula diana
de la célula citotóxica con el Complejo Mayor de
y la exocitosis de gránulos ponzoñosos conteniendo
Histocompatibilidad tipo I[3] sobre la superficie de
principalmente perforina y granzima;
las células presentadoras de antígeno (CPA).
32
10.4. REFERENCIAS
- Las células infectadas por microorganismos
de preferencia intracelular (como los virus),
presentan sobre su superficie remanentes del
microorganismo en el contexto de una molécula de MHC-I. La célula infectada presenta los
antígenos foráneos a una CPA quien procesa la
información infectante a los CTL.
• La coestimulación en altas concentraciones derivadas de la unión de la molécula CD40 presente sobre las membranas de células dendríticas a su ligando respectivo (CD40L) de las células citotóxicas. Es
una interacción redundante, es decir, mientras más
contactos de CD40 con su ligando estimula la producción de mayor cantidad de ligandos por el CTL,
haciendo la señal activadora más potente y definitiva.
- En los tejidos infectados, los CTL que reconocen el antígeno en cuestión son activados y
retenidos en la zona de la infección y realizan
sus funciones efectoras. Aquellos CTL que no
reconocen el antígeno involucrado, regresan a
la circulación.
10.4 Referencias
[1] Revista Salud y Sociedad.
[2] Recavarren Asencios, Rosemary y Recavarren Arce, Sixto. 2002. Gastritis crónica atrófica: mecanismos patogénicos por hipersensibilidad celular. Rev. gastroenterol. Perú.
[online]. jul./set. 2002, vol.22, no.3 [citado 14 agosto de
2007], p.199-205. Disponible en la World Wide Web: .
ISSN 1022-5129.
[3] Universidad de Salamanca.
33
Capítulo 11
Linfocito T regulador
Los linfocitos T reguladores (o linfocitos T supresores) son una subpoblación especializada de linfocitos T
que actúa suprimiendo la activación del sistema inmunitario, manteniendo así la homeostasis de este sistema y
favoreciendo la tolerancia hacia autoantígenos. La existencia de una población dedicada de células T supresoras fue objeto de gran controversia entre los inmunólogos
durante muchos años. A pesar de ello, recientes avances
en la caracterización molecular de esta población celular han demostrado su existencia y su papel crítico en la
respuesta inmune de vertebrados. El interés en los Linfocitos T reguladores ha aumentado gracias a modelos experimentales en ratones que demuestran como el potencial inmunosupresor de estas células podría aprovecharse
para mejorar la tolerancia de Trasplantes, en tratamientos contra enfermedades autoinmunes o en su eliminación
específica para potenciar inmunoterapias contra cáncer.
a cabo cuando interaccionan moléculas del complejo de
histocompatibilidad de clase II (CMH clase II) unidas a
péptido propio con el receptor de linfocitos T (TCR). En
el caso de los linfocitos T reguladores naturales, la expresión de FOXP3 depende de la unión de CD28 con
sus ligandos CD80/CD86, proceso requerido para que
estas células no sean eliminadas por selección negativa;
sin embargo, otros tipos de linfocitos T reguladores (inducibles) no expresan FOXP3 hasta que son estimulados
en la periferia del timo, tanto por presentación antigénica como por factores como TGF-beta, IL-10, IFN-alfa y
estrógenos.[2][3]
11.3 Tipos
Los linfocitos T reguladores pueden ser:
11.1 Características fenotípicas de
los linfocitos T reguladores
En general, todos los linfocitos T reguladores se caracterizan por expresar de forma constitutiva las moléculas
CD3, CD4, CD25, CD28, y los receptores TCR, TLR,
CTLA-4, GITR; además, los linfocitos T reguladores de
humanos expresan FOXP3, considerado el marcado fenotípico más importante, solo este tipo celular presenta
una expresión alta y sostenida del mismo, a pesar de manifestarse también en otras poblaciones celulares.[1]
11.2 Origen y desarrollo
Los linfocitos T reguladores se generan, sobre todo, por
el reconocimiento del antígeno propio en el timo y por
el reconocimiento de antígenos propios y extraños en los
órganos linfáticos periféricos. En el proceso de ontogenia
de los linfocitos T en el timo, algunos linfocitos T CD4+
autorreactivos que se encuentran con antígenos propios
en el timo no son eliminados por selección negativa, sino
que se diferencian en linfocitos T reguladores específicos
frente a estos antígenos propios. Esta selección se lleva
34
• Linfocitos T reguladores naturales (nTreg). Originados en el timo. Caracterizados por poseer el fenotipo CD4+ CD25+ FOXP3+ y la capacidad de suprimir las células T CD4+ , las células dendríticas,
las células T CD8+ , las células NK, los macrófagos,
los linfocitos B, los mastocitos, los basófilos, los
eosinófilos y los osteoblastos. Además, presentan alta expresión de CD152 en la superficie.[4]
• Linfocitos
T
reguladores
inducibles
(iTreg).Estas células no presentan un marcador
específico, sin embargo, se ha sugerido el fenotipo
CD4+ CD25+ FOXP3- como característico de esta
población.
• Linfocitos Th3. Caracterizados por la producción
del factor de crecimiento transformante beta (TFGbeta), dependiendo de esta para su diferenciación.
Por otra parte, expresan la cadena alfa del receptor
de la IL-2 como las células T reguladoras naturales.
• Linfocitos Th1 Son un tipo de linfocitos T cooperadores dependientes de la interleucina IL-10 para su
diferenciación, y algunas de sus propiedades reguladoras no expresan el FOXP3. También expresan
CD152 en superficie.
11.5. RELACIÓN CON ENFERMEDADES Y COMO TRATAMIENTO
11.4 Función
Para funcionar adecuadamente, el sistema inmune debe
discriminar entre lo propio y lo no propio. Cuando esta capacidad se pierde el sistema inmunitario comienza
a destruir células y tejidos del cuerpo que como resultado causan las enfermedades autoinmunes. Los linfocitos T reguladores suprimen efectivamente la activación
del sistema inmunitario protegiendo así contra la autoreactividad. El rol crítico que los linfocitos T reguladores
cumplen en el sistema inmunitario se ve evidenciado en el
grave síndrome autoinmune que resulta cuando hay una
deficiencia genética en las células T reguladoras.
El mecanismo molecular por el cual los linfocitos T reguladores cumplen su función reguladora/supresora no
ha sido bien caracterizado y es sujeto de intensa investigación. Experimentos in vitro han dado resultados contradictorios con respecto a el requerimiento de contacto célula-a-célula para que la célula objetivo sea suprimida. Citoquinas inmunosupresoras como TGF-beta e
interleucina 10 (IL-10) estarían también implicadas en
la función del linfocito T regulador.
Una pregunta importante en el campo de la inmunología
es cómo la actividad inmunosupresora de las células T reguladoras es modulada durante el curso de una respuesta
inmune montada. Mientras que la función inmunosupresora de los linfocitos T reguladores previenen el desarrollo de enfermedades autoinmunes, esta función no sería
deseable durante la respuesta inmune frente a la infección con un microorganismo. Actuales hipótesis sugieren
que cuando se enfrenta una infección por un microorganismo la actividad de los linfocitos T reguladores podría
estar regulada en menos (regulación negativa), ya sea directa o indirectamente, por otras células para facilitar la
eliminación de la infección. Evidencias experimentales
en modelos de ratón sugieren que algunos patógenos podrían haber evolucionado para manipular a los linfocitos
T reguladores con el fin de inmunosuprimir al huésped
y así potenciar su propia supervivencia. Por ejemplo, ha
sido reportada actividad de linfocitos T reguladores en
el incremento de contextos severos infecciosos, como infecciones por retrovirus y varias infecciones parasitarias
incluidas Leishmania y malaria.
11.4.1
Mecanismos de acción
El mecanismo molecular por el cual los linfocitos T reguladores cumplen su función no ha sido bien caracterizado
y es sujeto de intensa investigación. Lo que sí se conocen
son los posibles mecanismos básicos mediante los cuales los linfocitos T reguladores llevan a cabo su función.
En otras propiedades, bloquean la activación de linfocitos
T y hacen a las células presentadoras de antígeno menos
eficientes. Se han establecido 4 posibles mecanismos de
acción supresora mediados por linfocitos T reguladores:
35
• Supresión mediada por citocinas.Esta supresión
ocurre por la secreción de las citocinas antiiflamatorias tales como IL-10 y TGF-beta, que actúan directamente sobre la población de linfocitos T efectores, o bien tienen un efecto inhibidor sobre las células presentadoras de antígeno (APCs), induciendo
de esta manera una respuesta de tolerancia.
• Efecto citolítico. Mediado por granzimas, las cuales producen activación de la vía de las caspasas; y
perforinas, que producen lisis osmótica. Mediante
ambos mecanismos, provocan la muerte del linfocito T efector.
• Supresión mediada por competencia. Esta competencia se basa en la utilización de factores de crecimiento (por ejemplo IL-2) tanto por los linfocitos
T reguladores como por las células efectoras, al no
existir la posibilidad de proliferación de estas últimas, se acaba induciendo la apoptosis de esta población, así como la interferencia en sus mecanismos de
activación.
• Inhibición de la maduración y función de las células presentadoras de antígeno (ACPs). Esta inhibición se lleva a cabo a través de la unión del TCR
del linfocito T regulador, con el MHC clase II de
las células presentadoras de antígeno; y a través de
la interacción entre el receptor CTLA-4 del linfocito T regulador con las moléculas CD80/CD86 de
las células presentadoras de antígeno. De esta forma, se induce una respuesta que inhibe maduración y funcionalidad de las células presentadoras de
antígeno.[5]
11.5 Relación con enfermedades y
como tratamiento
11.5.1 Cáncer
Docenas de estudios han tratado de vincular la frecuencia de linfocitos T reguladores en el ambiente del tumor
con la clínica, con resultados variados. Una mayoría han
indicado que una densidad alta de linfocitos T reguladores en el tumor tiende a correlacionar de forma no
favorable con la clínica. Si los linfocitos T reguladores
juegan un rol causal en el desarrollo de cáncer humano
o la progresión no es algo que esté probado. De hecho,
la inhibición o depleción de linfocitos T reguladores en
modelos de cáncer en ratón resulta en un aumento significativo de la respuesta antitumoral y el control de la
progresión del tumor.[6]
36
11.5.2
CAPÍTULO 11. LINFOCITO T REGULADOR
Linfocitos T reguladores como tratamiento en trasplantes
El objetivo sería dirigir la respuesta inmune del donante contra las propias células del paciente que causan el
rechazo, evitando la enfermedad injerto contra huésped
(EICH). En diversos estudios se ha desarrollado la posibilidad de utilizar células T reguladoras que controlasen EICH y favoreciesen el efecto injerto contra tumor
(EICT). Mantener la actividad EICT y suprimir EICH es
el objetivo que se busca en los trasplantes. Está muy estudiado que los linfocitos T reguladores CD4+ CD25+ procedentes del donante inhiben EICH después de un trasplante alogénico de médula ósea (donante genéticamente
similar pero no idéntico) a través del complejo mayor de
histocompatibilidad. En concreto, se ha visto que en los
linfocitos T reguladores CD4+ CD25+ del huésped suprimen la expansión temprana de células T aloreactivas
(contra el trasplante), la expresión de su receptor IL-2R
y su capacidad para inducir EICH sin disminuir su función de favorecer EICT, mediada por la lisis de la vía de
las perforinas. Los linfocitos T reguladores CD4+ CD25+
son células muy potentes que pueden separar EICH de la
actividad EICT mediada por el resto de linfocitos T convencionales del donante.[7]
11.6 Véase también
• Enfermedad injerto contra huésped
• Efecto injerto contra tumor
11.7 Bibliografía
Abbas, Abul K.; Litchman, Andrew H.; Pillai, Shiv. Inmunología celular y molecular. S.A. ELSEVIER ESPAÑA. ISBN 9788480869164.
11.8 Referencias
[1] Peterson, Richard A. (Febrero de 2012). «Regulatory TCells: Diverse Phenotypes Integral to Inmune Homeostasis and Suppression». Toxicologic Pathology 40 (2): 186204. doi:10.1177/0192623311430693.
[2] Limón-Camacho, Leonardo; Solleiro-Villavicencio, Helena; Pupko-Sissa, Ilana; Lascurain, Ricardo; VargasRojas, María Inés (2013). «Las células T reguladoras en la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica». Archivos de
Cardiología de México. doi:10.1016/j.acmx.2013.01.010.
Consultado el 18 de octubre de 2015.
[3] Chen, Xin; Oppenheim, Joost J. (Octubre de 2011).
«Resolving the identity myth: key markers of functional CD4+FoxP3+ regulatory T cells». International Immunopharmacol 11 (10): 1489-1496.
doi:10.1016/j.intimp.2011.05.018.
[4] Schmetterer, Klaus G.; Neunkirchner, Alina; Pickl, Windfried F. (Junio de 2012). «Naturally occurring regulatory
T cells: markers, mechanisms, and manipulation». The
FASEB Journal 26 (6): 2253-2276. doi:10.1096/fj.11193672.
[5] Guzmán-Flores, Juan Manuel; Portales-Pérez, Diana Patricia (2013). «Mecanismos de supresión de las células T
reguladoras (Tregs)». Gaceta Médica de México 149 (6):
630-638.
[6] Ustun, Celalettin; Miller, Jeffrey S.; Munn, David H.;
Weisdorf, Daniel J.; Blazar, Bruce R. (2011). «Regulatory
T cells in acute myelogenous leukemia: is it time for
immunomodulation?». Blood 118 (19): 5084 - 5095.
doi:10.1182/blood-2011-07-365817. Consultado el 14 de
noviembre de 2015.
[7] Trenado, Aurélie; Charlotte, Frédéric; Fisson, Sylvain; Yagello, Micael; Klatzmann, David; Salomon, Benoît L; Cohen, José L (2003). «Recipient-type specific CD4+CD25+ regulatory T cells favor immune reconstitution and control graft-versus-host disease while maintaining graft-versus-leukemia». The Journal of Clinical Investigation 112 (11): 1688-1696.
doi:10.1172/JCI200317702.
Capítulo 12
Ganglio linfático
Los ganglios linfáticos, nódulos linfáticos, nodos linfáticos o linfonodos son unas estructuras ovaladas o reniformes (con forma de riñón), encapsuladas, que forman parte estructuralmente del sistema linfático y funcionalmente del sistema inmunitario. Se ubican a lo largo del trayecto de los vasos linfáticos formando cadenas o racimos. Su tamaño es variable desde milímetros
hasta un par de centímetros. Se distribuyen por todo el
cuerpo, encontrándose en forma más abundante en las
axilas, en las ingles, en el cuello, en el abdomen (principalmente en el mesenterio) y en torno a los grandes vasos
sanguíneos.[1][2][3][4]
de mayor actividad, tienen forma de riñón y están conformados por una cápsula de tejido conectivo de la cual
emergen trabéculas que dividen al ganglio internamente
junto con tejido reticular conformando la integridad estructural del ganglio. Los vasos linfáticos aferentes entran
al ganglio y los vasos linfáticos eferentes salen de él.[2][3]
El interior del ganglio tiene tres compartimientos
funcionales:[5]
• Red de senos linfáticos que son la continuación de
los vasos linfáticos aferentes y se continúan con los
vasos eferentes.
La linfa llega al ganglio linfático a través de los vasos
linfáticos aferentes, circula lentamente a través de la red
• Red de vasos sanguíneos por la cual las células sano laberinto que conforma su estructura interna de tejido
guíneas (especialmente linfocitos) acceden al ganconectivo, que actúa como filtro, permitiendo el contacglio.
to estrecho entre los antígenos provenientes de microor• El parénquima del ganglio que se divide en una corganismos (bacterias y virus) u otras sustancias extrañas
teza y una médula.
con los linfocitos B y T, desarrollándose de esta forma
una respuesta inmunitaria humoral o celular. Una vez filtrada la linfa, ésta sale por los vasos linfáticos eferentes hacia la circulación linfática propagando la respues- 12.1.1 Cápsula
ta inmunitaria (anticuerpos y células activadas) a todo el
Cada ganglio linfático está rodeado de tejido conectivo
organismo.[2][4][5]
de colágeno denso irregular, que es más grueso en el lugar donde se encuentra la hendidura o hilio por donde
entran y salen los vasos sanguíneos, y por donde salen los
12.1 Estructura
vasos linfáticos eferentes en cantidad escasa. Los vasos
linfáticos aferentes entran en forma abundante por diversos puntos de la zona capsular convexa. Desde la cápsula se extienden hacia el interior del ganglio trabéculas
en diversa cantidad dependiendo del tamaño del ganglio
(mientras más grande más trabéculas), que mantienen su
estructura.[4][5]
12.1.2 Corteza
La corteza es la zona del parénquima del ganglio apegada
a la cápsula y se encuentra dividida en compartimientos
por trabéculas de tejido conectivo. La corteza se subdiEstructura de un nódulo linfático.
vide en dos áreas: la externa y la interna. La corteza externa está conformada por folículos linfoides primarios y
Los ganglios linfáticos tienen un tamaño generalmente secundarios. Los folículos linfoides primarios son redonmenor a 1 cm de diámetro, pero pueden crecer en caso deados y se componen de linfocitos B vírgenes o de me37
38
CAPÍTULO 12. GANGLIO LINFÁTICO
moria en reposo. Los folículos linfoides secundarios tienen dos zonas: el centro germinal que contiene linfocitos
B activados por la presencia de un antígeno, y el manto o
zona creciente conformado por linfocitos más pequeños
(con poco citoplasma) e inactivos, que se extienden como un manto en torno al centro germinal orientado hacia
el lado de la cápsula. Además de linfocitos B, se encuentran macrófagos, células velo (tipo de monocito) y células
dendríticas foliculares, que presentan los antígenos a los
linfocitos B.[1][2][4][5]
inmunitaria. Las células presentadores de antígeno viajan
desde el tejido infectado a los ganglios a través de la circulación linfática penetrando al ganglio por los vasos linfáticos aferentes. En el ganglio, los linfocitos son activados por el contacto con los antígenos. Una vez activados,
salen por los vasos linfáticos eferentes, volcándose por el
ducto torácico a la circulación sanguínea, por donde llegaran hasta el tejido infectado para ejercer su función.
Por otro lado, los linfocitos llegan al ganglio principalmente por los vasos sanguíneos, específicamente por las
vénulas postcapilares; sólo entre un 10 a un 30% de los
La corteza interna o paracorteza, está compuesta por tejido linfoide difuso y es rica en linfocitos T. También se linfocitos llega por los vasos linfáticos aferentes. Transcurridas 12 horas de su llegada, si los linfocitos circulantes
localizan las células dendríticas interdigitales y macrófaa la circulaciòn por los
gos. Las células dendríticas pueden retener muchos an- no encuentran antígenos vuelven
vasos linfáticos eferentes.[1][4][5]
tígenos al tener una gran área superficial con numerosas
dendritas que son prolongaciones citoplasmáticas.[4][5][6] Otras células presentes en el ganglio también ejercen sus
funciones: los macrófagos fagocitan cerca del 90% de los
antígenos que ingresan al ganglio. Si es el primer con12.1.3 Médula
tacto del antígeno, la respuesta se inicia con la activación de los linfocitos T colaboradores vírgenes ubicados
La médula está situada en la parte central del nódulo lin- en la paracorteza; 48 horas después se transforman en en
fático, está compuesto por cordones medulares de tejido linfoblastos desde los cuales en cinco días se generan clolinfático que rodean los senos medulares por donde discu- nes de linfocitos T colaboradores efectores y de memoria.
rre el líquido linfático que en esta zona van convergiendo Algunos linfocitos B presentes en la paracorteza también
para formar los vasos linfáticos eferentes. Los cordones se activan y en conjunto con algunos linfocitos T migran a
medulares contienen principalmente macrófagos, células los folículos primarios de la corteza donde generan linfoplasmáticas y sus precursores, y linfocitos maduros; estas blastos, de los que posteriormente se seleccionarán aquecélulas van pasando a la linfa para entrar posteriormente llos con mayor afinidad por el antígeno, para amplificar
en la circulación sanguínea.[2][5]
la respuesta ante un nuevo contacto.[2][4]
12.1.4
Circulación linfática y sanguínea
Los vasos linfáticos aferentes, que conducen la linfa, penetran al ganglio por el lado convexo de la cápsula. La linfa llega entonces al seno subcapsular o marginal, (entre la
cápsula y el parénquima ), continúa por el laberinto de senos corticales, atravesando la corteza en forma paralela a
las trabéculas siguiendo luego por a los senos medulares,
muy tortuosos, llega al hilio y sale por el vaso linfático
eferente.[2][5]
Cuando el cuerpo está luchando contra una infección, la
respuesta inmunológica descrita implica una multiplicación celular al interior del ganglio, aumentando el tamaño de los centros germinales de la corteza. La reacción es
más notable cuando la respuesta es fundamentalmente de
predominio celular (por linfocitos T). También aumenta
la recirculación celular por el sistema linfático. Todo esto
produce una hinchazón característica de los ganglios.[3][4]
12.3 Patologías
Las arterias ingresan por el hilio del ganglio linfático y se
dividen en arteriolas que van por las trabéculas. Algunas Los ganglios linfáticos también pueden aumentar de talas abandonan en forma de capilares que circulan por los maño cuando contienen metástasis de células cancerosas,
cordones medulares. Otras arteriolas llegan hasta la cor- llamándose entonces adenopatías metastásicas.
teza donde forman una red capilar y luego retornan por
vénulas postcapilares a través de la paracorteza y luego la
médula, donde en los cordones medulares se van uniendo
formando vénulas más grandes que acompañan el reco- 12.4 Véase también
rrido arteriolar hacia el hilio.[4]
• Sistema linfático
12.2 Función
• Respuesta inmunitaria
La función principal del ganglio linfático es permitir la
interacción entre antígenos y linfocitos. Es el lugar principal donde los linfocitos proliferan para lograr la respuesta
• Inmunidad humoral
• Inmunidad mediada por células
12.6. ENLACES EXTERNOS
12.5 Referencias
[1] Boticario Boticario, Consuelo; Cascales Angosto, María
(2013). «Capítulo 1. Generalidades del sistema inmune».
Sistema inmune: su importancia en el desarrollo y terapia
del cáncer. Plasencia, España: UNED. pp. 20-25. ISBN
9788461643196. Consultado el 27 de junio de 2016.
[2] Palomo G., Iván; Pereira G., Jaime; Koenig S., Cecilia (julio de 2009). «Capítulo 3: Células y órganos del sistema
inmune». En Palomo G., Iván; Ferreira V., Arturo; Sepúlveda C., Cecilia; Rosemblatt S., Mario; Vergara C., Ulises. Fundamentos de Inmunología Básica y Clínica. Talca,
Chile: Editorial Universidad de Talca. pp. 80-82. ISBN
9789567059867. Consultado el 27 de junio de 2016.
[3] Lomonte V., Bruno (2009). «Capítulo 2. Constitución del
sistema inmune». Nociones de inmunología (4 edición).
Costa Rica: Universidad de Costa Rica. pp. 25-26. Consultado el 27 de junio de 2016.
[4] Pérez, Ruben. «Histología de los Ganglios Linfáticos».
Medicina9. Consultado el 27 de junio de 2016.
[5] Guillén-Paredes, María Pilar; Carrasco-González, Luis;
Aguayo-Albasini, Jose Luis; Carrillo-Alcaraz, Andrés (julio de 2014). «Variables relacionadas con la diseminación
metastásica axilar en el cáncer de mama con ganglio centinela positivo. Evaluación de modelos predictivos». Revista de senología y patología mamaria (España: Elsevier,
España) 27 (3). doi:10.1016/j.senol.2014.01.001. Consultado el 27 de junio de 2016.
[6] «Linfopoyesis: El sistema linfático». Formación de las células de la sangre. La hematopoyesis. Consultado el 27 de
junio de 2016.
12.6 Enlaces externos
•
Wikcionario tiene definiciones y otra información sobre ganglio linfático.Wikcionario
•
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Ganglio linfático. Commons
• GangliosLinfaticos.com - Información sobre los nódulos linfáticos
39
Capítulo 13
Vaso linfático
Los vasos linfáticos son canales delgados y diminutos colapsen, sino que una parte de los bordes celulares ceque transportan material de desechos y células del sistema dan y entre líquido en el interior de los capilares linfátiinmunitario en un líquido llamado linfa.[1][2]
cos, mientras que los bordes sujetos con los filamentos se
[3][6]
Se distribuyen por todo el cuerpo llenando los espacios mantienen firmes.
intersticiales de las células y desembocan en pequeñas es- Este mecanismo de apertura y cierre permite una rápida
taciones llamadas ganglios linfáticos hasta terminar en la entrada de la carga linfática al interior de los capilares lincirculación venosa sistemática.[3]
fáticos y de partículas de gran tamaño molecular (proteísalir
Los vasos linfáticos forman una red de conductos que nas, restos celulares, desechos, etc.) que no podrían
[6]
de
otra
manera
de
los
tejidos
donde
se
producen.
se inician en el intersticio y que desembocan progresivamente en otros conductos de mayor tamaño formando
colectores que desaguan en el torrente circulatorio sanguíneo a nivel de la base del cuello, en el ángulo formado
por las venas yugular interna y subclavia. Los vasos linfáticos tienen diferentes tamaños, formas y funciones.[4]
Los vasos linfáticos se unen formando troncos colectores
cada vez mayores que desembocan en los ganglios linfáticos regionales.Los vasos linfáticos que transportan la linfa a los ganglios linfáticos se denominan vasos linfáticos
aferentes.
El sistema linfático, a partir de los capilares linfáticos, se
transforma en vasos linfáticos de calibre cada vez mayor.
Los capilares linfáticos se intercomunican entre sí y con
los precolectores linfáticos, formando una especie de red.
Estas nuevas estructuras ya presentan en su interior válvulas que van a dar lugar a los linfangiones o angiones
linfáticos.[6][7]
13.1 Canales prelinfáticos
Es el vaso más grande del cuerpo humano. Se origina en
el abdomen, en el extremo superior de la cisterna de Pecquet, un saco alargado situado en la región lumbar entre la
10ª vértebra dorsal y la 4ª lumbar (nivel de la región umbilical profunda) y asciende por delante de la columna
vertebral, atraviesa el diafragma y, tras hacer un arco a
la izquierda, a nivel de la articulación esterno-clavicular,
desemboca en el llamado "ángulo venoso”.
En realidad no son vasos linfáticos, pero por su función
conductora de la prelinfa (líquido intersticial) hasta los
capilares linfáticos se incluyen en este apartado. Están
presentes en el ámbito del tejido conjuntivo; tienen por
misión aportar, con cierta rapidez, hasta los capilares linfáticos, los carbohidratos que salen de los capilares sanguíneos. El diámetro de estos canales es menor que el de
los capilares o linfáticos finales.[5]
13.3 Conducto torácico
13.4 Referencias
13.2 Capilares linfáticos
[1] Vasos linfáticos El Ergonomista. Consultado el 9 de noviembre de 2012.
Son los vasos conductores más pequeños del sistema linfático. Los capilares linfáticos se inician en los tejidos
en forma de dedo de guante; son tubos de pared delgada
formados de una capa simple de células endoteliales superpuestas, unidas por filamentos sujetos al tejido conectivo circundante. La existencia de estos filamentos permite que, al aumentar la cantidad de líquido en el espacio intersticial, los capilares linfáticos no se aplasten o
[2] Vaso Linfático Enciclopedia Salud. Consultado el 9 de noviembre de 2012.
40
[3] Vasos Linfáticos Más Alto.com. Consultado el 9 de noviembre de 2012.
[4] Sistema Circulatorio Amici Virtual, página 3. Consultado
el 9 de noviembre de 2012.
13.4. REFERENCIAS
[5] Linfedema primario Universidad de Cuyo, Posgrado en
Medicina, página 3. Consultado el 9 de noviembre de
2012.
[6] Vasos Linfáticos Ganglios Linfáticos.com. Consultado el 9
de noviembre de 2012.
[7] Vasos Linfáticos Doctissimo. Consultado el 9 de noviembre de 2012.
41
Capítulo 14
Linfa
La linfa es un líquido transparente que recorre los vasos
• Gérmenes
linfáticos y generalmente carece de pigmentos. Se pro• Restos celulares y metabólicos
duce tras el exceso de líquido que sale de los capilares
sanguíneos al espacio intersticial o intercelular, siendo recogida por los capilares linfáticos que drenan a vasos lin- Los leucocitos, como los macrófagos, linfocitos y
fáticos más gruesos hasta converger en conductos que se granulocitos, son elementos celulares responsables de la
defensa y reacción frente a los microorganismos y que se
vacían en las venas subclavias.
añaden a la linfa procedentes de los ganglios linfáticos.
La linfa recorre el sistema linfático gracias a débiles conEstos son, además, estaciones de filtraje de la linfa.
tracciones de los músculos, de la pulsación de las arterias
cercanas y del movimiento de las extremidades. Si un vaso sufre una obstrucción, el líquido se acumula en la zona afectada, produciéndose una hinchazón denominada 14.1 Prelinfa
edema.
Este fluido está compuesto por un líquido claro pobre en La prelinfa constituye la carga linfática que se halla en
proteínas y rico en lípidos, parecido a la sangre, pero con los tejidos y todavía no ha penetrado en el interior de los
la diferencia de que las únicas células que contiene son vasos linfáticos.
los glóbulos blancos, que migran de los capilares y proceden de los ganglios linfáticos, sin contener hematíes.
También puede contener microorganismos que, al pasar 14.2 Cantidad de linfa
por el filtro de los ganglios linfáticos, son eliminados. La
linfa es menos abundante que la sangre: se considera que La cantidad de linfa depende de la circulación sanguínea.
hay aproximadamente 2 litros de linfa, mientras que el El aumento de la filtración capilar produce un aumento
volumen de sangre es de unos 5 litros.
de cantidad. Ante toda dilatación capilar sanguínea por
aplicación de calor o esfuerzo muscular, se produce un
La linfa realiza tres funciones:
aumento de la filtración y de la cantidad de este líquido.
• Recolectar y devolver el líquido intersticial a la sangre
En el transcurso de 24 horas, circulan aproximadamente
de 2 a 2,4 litros de linfa (conducto torácico). En aquellos órganos que siempre permanecen activos, tales como
• Defender el cuerpo contra los organismos patógenos corazón, pulmón y glándulas, se produce linfa continua• Absorber los nutrientes del aparato digestivo y vol- mente. La linfa es afectada por el tabaco, y tiene sabor
amargo.
carlos en las venas subclavias
Su composición es similar a la del plasma sanguíneo y
contiene sustancias como:
14.3 Véase también
• Célula dendrítica
• Proteínas plasmáticas
• Ácidos grasos de cadena larga (absorbidos del contenido intestinal)
• Fibrinógeno
• Células hemáticas
• Células cancerosas
42
Capítulo 15
Capilares linfáticos
Adheridas a los capilares se encuentran unas fibras elásticas llamadas filamentos de anclaje, que se extienden desde el capilar para sujetar las células endoteliales de los
tejidos circundantes.
Cuando el exceso de líquido intersticial se acumula y causa inflamación en los tejidos, los filamentos son estirados,
provocando que la abertura entre las células se ensanche
para que pueda fluir más líquido al capilar.
Por término medio, alrededor de una décima parte del
líquido entra en los capilares, en lugar de volver a la sangre
a través de los capilares venosos.
15.1 Referencias
1 Interior del capilar.
2. Célula y núcleo.
3. Espacio intersticial.
4. Célula endotelial del capilar linfático.
5. Abertura en el endotelio.
6. Filamento de anclaje.
Los capilares linfáticos son diminutos vasos de paredes delgadas, cerrados por un extremo y localizados en
los espacios intercelulares distribuidos por todo el cuerpo, excepto en el sistema nervioso central y los tejidos
no vasculares. El propósito principal es drenar el exceso de fluidos de los tejidos que no son reabsorbidos por
los capilares venosos. Este fluido que circula por el lumen
(cavidad elongada de una estructura tubular) es conocido
como linfa, la cual es transportada a través de los capilares
que desembocan en los vasos linfáticos hasta los nódulos
linfáticos.
Los capilares linfáticos tienen un diámetro ligeramente
mayor que los sanguíneos y poseen una peculiar estructura que permite al líquido intersticial entrar en ellos pero no salir. Los extremos de las células endoteliales que
constituyen la pared de un capilar se superponen. Cuando la presión es mayor en el fluido intersticial que en la
linfa, las células se separan ligeramente (como una puerta batiente de dirección única) para permitir el paso del
líquido. En cambio, si la presión es mayor en el capilar,
las células se unen más entre sí para impedir la salida de
la linfa. Esta linfa, debido a su alto contenido en proteínas sanguíneas, causa que los capilares tengan una mayor
presión oncótica.
43
Capítulo 16
Timocito
Los timocitos son linfocitos T en desarrollo (inmaduros)
que se hallan en la corteza del timo. La corteza se reconoce por ser más oscura que la médula debido a la presencia
de estos timocitos.
En la primera fase son protimocitos o timocitos iniciales,
que aún no han reordenado o apenas están comenzando
a reordenar sus genes codificadores de receptores de antígenos de la célula T. En la segunda fase (timocito común) aparece el TCR constituido por cadenas alfa y beta
o gamma y delta (mayoritariamente a, b). Finalmente, en
el último estadio de diferenciación (timocito maduro) se
pierde CD1 y se generan dos grandes subpoblaciones que
salen a la sangre periférica: una que conserva CD4 y pierde CD8 (linfocitos ayudadores o cooperadores) y otra que
pierde CD4 y conserva CD8 (linfocitos T citotóxicos).
Además de timocitos, en la corteza tímica podemos encontrar macrófagos y células epiteliales ectodérmicas,
también llamadas células reticuloepiteliales (existen 6 tipos), las cuales secretan hormonas tímicas.
El 98% de las células T en desarrollo mueren en la corteza
y son fagocitadas por macrófagos residentes.
44
Capítulo 17
Tejido linfoide asociado a las mucosas
El tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT, por 17.1 Patología
sus siglas en inglés: Mucosa-associated lymphoid tissue) o
folículos linfáticos es un tipo de agrupación de células Existe un tipo de linfoma que se origina en los MALT
linfoides sin organización o estructura, que se encuentra y se denomina linfoma tipo MALT o linfoma de tejido
asociado a la mucosa y que forma parte de una serie de linfoide asociado a la mucosa.[1]
localizaciones linfoides repartidas por el organismo. Son
un depósito de tejido linfático, incluido en fibras elásticas
y músculo liso y que, a diferencia de los ganglios linfáti17.2 Referencias
cos, no tienen una cápsula de tejido conectivo.
Los MALT se disponen de varias formas en el organismo:
aislados en la lámina propia y submucosa de los órganos
de los sistemas digestivo, respiratorio y genitourinario,
formando estructuras más complejas, asociadas con el tubo digestivo (como las amígdalas, las placas de Peyer en
el intestino y el apéndice cecal) y constituyendo los órganos linfáticos como el bazo y los ganglios linfáticos. Los
ganglios linfáticos estructuras encapsuladas reniformes es
decir de forma parecida a un riñón, son los únicos órganos
linfáticos interpuestos en el trayecto de los vasos linfáticos mayores, por lo que poseen vasos linfáticos aferentes
y eferentes. Las amígdalas, el bazo y el timo tienen vasos
eferentes que salen de ellos, pero que no se relacionan con
vasos linfáticos aferentes.
Hay cuatro tipos según el tipo de mucosa:
• Tejido linfoide asociado a los bronquios o BALT
(bronchus-associated lymphoid tissue). se encuentra
en la mucosa que recubre las vías respiratorias. Contiene linfocitos B y T.
• Tejido linfoide asociado al tubo digestivo o GALT
(gut-associated lymphoid tissue). Se compone de folículos linfoides a todo lo largo del tubo gastrointestinal casi todos están aislados entre si. Destacan las
placas de Peyer, situadas en la lámina propia de la
mucosa del intestino delgado.
• Tejido linfoide asociado a la nariz o NALT (noseassociated lymphoid tissue).
• Tejido linfoide asociado a la conjuntiva o CALT
(conjunctiva-associated lymphoide tissue).
45
[1] Orphanet: Linfoma MALT. Consultado el 16 de septiembre de 2016
Capítulo 18
Vena subclavia
En anatomía humana, las venas subclavias son dos grandes venas, bilaterales: la subclavia derecha e izquierda. Su
diámetro es aproximado al de un dedo meñique.
a la vena cava superior, la cual desemboca en la aurícula
derecha del corazón.
18.3 Linfa
18.1 Relaciones
Las relaciones son iguales, ya que estos elementos vasculares presentan la misma dirección. Por delante tenemos
al músculo subclavio y por delante de este a la clavícula.
Por detrás tenemos a la arteria subclavia y en su segunda porción o parte media vamos a encontrar un elemento
muscular y otro elemento nervioso, los cuales son el vientre anterior del músculo escaleno anterior y el nervio frénico. Por arriba tenemos al platysma myoides (músculo
cutáneo del cuello), las aponeurosis cervicales superficial
y media y por encima de esto encontramos piel, por debajo la vena subclavia reposa sucesivamente en la primera
costilla y sobre el vértice del pulmón. Entre el pulmón y
este elemento vascular está situada la pleura que separa
uno del otro.
El ducto torácico drena la linfa (agua y solutos) desde
el sistema linfático a la vena subclavia izquierda, cerca de la unión con la vena yugular externa izquierda.
La linfa transportada, aparte de agua y solutos, contiene
quilomicrones o quilo, formado en los intestinos a partir
de la dieta grasa y lípidos.
18.4 Etimología
El término subclavia puede ser dividido en: sub (abajo) y
clavia (relativo a la clavícula).
18.5 Véase también
18.2 Trayecto
• Cateter venoso central
Este elemento es la continuación de la vena axilar. Nace
por la unión de la vena axilar y la vena cefálica, las cuales
tributan en ésta. A nivel de la articulación esternoclavicular este elemento vascular va a dejar de tener este nombre
y la sangre de esta será drenada por el tronco venoso braquiocefálico. En esta parte terminal de la vena subclavia
se encuentran unos elementos: son unas válvulas completas que impiden el reflujo sanguíneo. Las venas que tributan al tronco braquiocefálico son la vena yugular interna
y la vena subclavia, juntas forman un ángulo de 90°, que
es amplio y va en sentido hacia arriba y hacia afuera. Este elemento es denominado ángulo yugulosubclavio o de
Pirogoff. En el cual tributan desembocando las yugulares
externas y anterior (superficiales) pero también dos elementos que son diferentes. En el ángulo de Pirogoff derecho desemboca la vena linfática mayor (En el punto en
que el borde externo del músculo esternocleidomastoideo
se inserta en la clavícula) y en el ángulo izquierdo el conducto torácico. El tronco venoso braquiocefálico tributa
18.6 Imágenes adicionales
46
•
Inserciones
musculares
primera costilla.
•
Vena cava y vena ácigos con
sus tributarias.
18.7. ENLACES EXTERNOS
•
Ductos linfático torácico y derecho.
•
El timo de un feto a t´trmino,
mostrado in situ.
18.7 Enlaces externos
47
Capítulo 19
Líquido intersticial
19.2 Función fisiológica
El líquido intersticial baña las células de los tejidos. Esto
proporciona un medio de reparto de materiales a las células y comunicación intercelular a la par de su función
de remoción de desechos metabólicos.
19.3 Véase también
Líquido
intersticial
• Fluido extracelular
• Linfa
19.4 Referencias
Diagrama que muestra el líquido intersticial (arriba a la derecha)
El líquido intersticial o líquido tisular es el líquido
contenido en el intersticio, o espacio entre las células. Alrededor de una sexta parte de los tejidos corporales corresponden al intersticio.
19.1 Contenido
El líquido intersticial es un filtrado del plasma sanguíneo
proveniente de los capilares. Su contenido es casi igual al
plasma, pero diferente de él en una concentración más baja de proteínas, debido a que éstas no logran atravesar los
capilares con facilidad. El líquido intersticial consiste en
un solvente acuoso que contiene aminoácidos, azúcares,
ácidos grasos, coenzimas, hormonas, neurotransmisores,
sales minerales y productos de desecho de las células.
La composición de este fluido depende de los intercambios entre las células en el tejido y la sangre. Esto significa
que el líquido intersticial tiene diferente composición en
diferentes tejidos y en diferentes partes del cuerpo.
La linfa es considerada como parte del líquido intersticial.
El sistema linfático regresa las proteínas y el exceso de
líquido intersticial a la circulación.
48
• Marieb, Elaine N. (2003). Essentials of Human
Anatomy & Physiology (Seventh Edition edición).
San Francisco: Benjamin Cummings. ISBN 0-80535385-2.
Capítulo 20
Linfoma
20.1.1 Clasificación REAL actualizada de
la OMS de los síndromes linfoproliferativos
Desde 1995 los miembros de las sociedades europeas y
norteamericanas de hematopatología han estado colaborando en la elaboración de una nueva clasificación de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) que representa una versión actualizada del sistema REAL (Revised
European-American Lymphoma Classification).
Linfoma y sistema linfático.
Los linfomas son un conjunto de neoplasias hematológicas que se desarrollan en el sistema linfático, que también
forman parte del sistema inmunitario del cuerpo humano.
A los linfomas también se les llama tumores sólidos hematológicos para diferenciarlos de las leucemias.
20.1 Clasificación de los linfomas
La modificación de la clasificación REAL por la OMS
reconoce 3 categorías principales de neoplasias linfoides
basándose en la morfología y el linaje celular: neoplasias de linfocitos B, neoplasias de linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales o células NK (del inglés, natural
killer), y linfoma de Hodgkin. Tanto los linfomas como
las leucemias linfoides caen bajo esta clasificación porque
tanto las fases sólidas como las circulantes se encuentran
en muchas neoplasias linfoides y la distinción entre ambos es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica de linfocitos B y el linfoma linfocítico pequeño de linfocitos B no son más que diferentes manifestaciones de la
misma neoplasia como lo son los linfomas linfoblásticos y
las leucemias linfocíticas agudas. Dentro de las categorías
de linfocitos B y linfocitos T, se reconocen 2 subdivisiones: neoplasias de células precursoras, que corresponden
a los estados más tempranos de diferenciación, y neoplasias de células maduras diferenciados.
La principal clasificación de los linfomas se divide en dos
tipos según su origen celular, evolución, tratamiento y Por tanto se distinguen:
pronóstico que son:
Linfomas de linfocitos B
1. Linfoma de Hodgkin: debe este nombre al médico
que la descubrió Thomas Hodgkin en 1832. A partir
de la década de 1990 la incidencia de la Enfermedad
de Hodgkin va descendiendo.
2. Linfomas no hodgkinianos: son un conjunto de linfomas diferentes al linfoma de Hodgkin del que existen múltiples clasificaciones. En el linfoma no hodgkiniano se incluyen más de 30 linfomas diferentes. Al contrario que la enfermedad de Hodgkin la
incidencia va en aumento a partir de 1990.
49
• Linfomas precursores de linfocitos B: leucemia linfoblástica precursora aguda de linfocitos B (LLAB, y linfoma linfoblástico precursor de linfocitos B
(LBL, por sus siglas en inglés).
• Linfomas periféricos de linfocitos B.
1. Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B y linfoma linfocítico pequeño de
linfocitos B.
2. Leucemia prolinfocítica de linfocitos B.
50
CAPÍTULO 20. LINFOMA
3. Linfoma/inmunocitoma linfoplasmacítico.
4. Linfoma de células de manto.
5. Linfoma folicular.
6. Linfoma extranodal de zona marginal de
linfocitos B de tipo MALT.
7. Linfoma nodal de zona marginal de linfocitos B (de linfocitos B ± monocitoide).
8. Linfoma esplénico de zona marginal (linfocitos ± vellosos).
9. Leucemia de células pilosas.
10. Plasmacitoma y mieloma de células plasmáticas.
Linfoma de Hodgkin (Enfermedad de Hodgkin)
• Linfoma de Hodgkin nodular abundante en linfocitos.
• Linfoma de Hodgkin clásico.
1. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
3. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta.
4. Linfoma de Hodgkin con depleción de
linfocitos.
11. Linfoma difuso de células B grandes.
12. Linfoma de Burkitt.
Linfomas de linfocitos T y células NK
• Linfomas precursores de linfocitos T: leucemia linfoblástica precursora aguda de linfocitos T (LLAT) y linfoma linfoblástico precursor de linfocitos T
(LBL, por sus siglas en inglés).
• Linfomas de células NK y linfocitos T periféricos.
1. Leucemia linfocítica y leucemia prolinfocítica crónicas de linfocitos T.
2. Leucemia linfocítica granular de linfocitos T.
3. Micosis fungoide y el síndrome de Sézary.
4. Linfoma periférico de linfocitos T, sin alguna otra caracterización.
5. Linfoma hepatoesplénico de linfocitos T
gamma y delta.
6. Linfoma de apariencia paniculítica subcutáneo de linfocitos T.
20.2 Prevalencia del linfoma
• Los linfomas son una forma de cáncer que tiene una
prevalencia o que afecta a más de un millón de personas en todo el mundo. El linfoma no hodgkiniano
es el tercer tipo de cáncer con mayor crecimiento,
después del melanoma y del cáncer de pulmón. La
incidencia de linfomas aumenta en un 3% anual y
a partir del año 2000 es la quinta causa de mortalidad por cáncer, con unas cifras de aproximadamente 60.000 nuevos diagnósticos cada año en Estados
Unidos de América.
• Según el Instituto Nacional de Salud de los Estados
Unidos de América, los linfomas son el 5% de todos
los tipos de cáncer en los Estados Unidos de América, y la Enfermedad de Hodgkin solo es el 1% de
todos los casos de cáncer en los Estados Unidos de
América.
• Se estima que los linfomas tienen una incidencia media en España de 3 nuevos casos por 100.000 habitantes cada año.
7. Linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T.
20.3 Estadificación de los linfomas
8. Linfoma extranodal de linfocitos T y de
células NK, tipo nasal.
Se utiliza la clasificación de Ann Arbor para la Enfermedad de Hodgkin de 1971. Para poder estudiar un linfoma se precisa de información de la historia clínica,
exploración física, técnicas de diagnóstico por la imagen,
análisis de sangre, informe de la biopsia inicial y de la
médula ósea.
9. Linfoma intestinal de linfocitos T, de tipo
enteropático.
10. Linfoma y leucemia de linfocitos T en
adultos (HTLV 1+).
11. Linfoma anaplásico de linfocitos grandes, de tipo sistémica primario.
12. Linfoma anaplásico de linfocitos grandes, de tipo cutáneo primario.
13. Leucemia agresiva de células NK
20.3.1 Estados clínicos
• Estado I: afectación de una sola región ganglionar,
o afectación localizada de un solo órgano o localización extralinfática.
20.4. TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS
51
• Estado II: afectación de dos o más regiones gan- 20.3.4 Regiones linfáticas y órganos extraglionares del mismo lado del diafragma, o afectación
linfáticos
localizada de un solo órgano o localización extralinfática (E) y su ganglio o ganglios regionales con o
• Regiones linfáticas: corresponden a localizaciones
sin afectación de otras regiones ganglionares en el
de ganglios linfáticos inaccesibles a la exploración
mismo lado del diafragma.
física (palpación e inspección) como región cervicosupraclavicular, región axilar y región inguinal.
Las regiones linfáticas solo visualizadas por téc• Estado III: afectación de regiones ganglionares a
nicas de imagen como la TAC son el mediastino,
ambos lados del diafragma, que puede acompañarretroperitoneo
y regiones mesentéricas. Existen esse también de afectación localizada de un órgano o
tructuras
linfáticas
que también son consideradas
localización extralinfática asociada, o de afectación
como
regiones
linfáticas
como el anillo de Waldede bazo (S) o ambas (E+S).
yer, bazo, apéndice, timo y placas de Peyer. Cuando
se afecta al bazo se añade al estadio la letra S (del
• Estado IV: afectación diseminada de uno o más óringlés spleen) y basta que esté aumentado de tamaño
ganos extralinfáticos, con o sin afectación ganglioen la palpación o por técnicas de imagen, no siendo
nar asociada, o afectación extralinfática aislada con
necesaria la biopsia esplénica.
afectación ganglionar a distancia. La afectación de
médula ósea implica un estadio IV.
• Órganos extralinfáticos: son los pulmones, hueso,
hígado, cerebro, médula ósea, pleura, peritoneo,
glándulas suprarrenales, piel y otros. La afectación
hepática, aunque sea localizada, siempre se conside20.3.2 Síntomas A, B y E
ra una afectación difusa.
Cada estado clínico debe clasificarse en A y B dependiendo de la ausencia (A) o presencia (B) de síntomas
generales definidos. Estos síntomas B son los siguientes.
20.4 Tratamiento de los linfomas
Cada linfoma tiene un tratamiento diferente, pero los tra• Pérdida de peso inexplicada de más del 10% del
tamientos convencionales ahora incluyen diversos regípeso corporal habitual en los últimos seis meses a la
menes de quimioterapia, radioterapia, e inmunoterapia, o
primera consulta médica.
combinaciones de dichos tratamientos, dependiendo del
paciente y su contexto.
• Fiebre inexplicada con una temperatura superior a
38 grados Celsius de duración mayor a 2 semanas.
Una enfermedad febril breve asociada a una infec20.5 Enlaces externos
ción conocida no es un síntoma B.
• Sudoración nocturna profusa
•
Wikimedia Commons alberga contenido multimedia sobre Linfoma. Commons
Síntomas E: afección única, confinada a tejidos extralinfáticos, salvo el hígado y la médula ósea.
•
20.3.3
• Instituto Nacional de Salud de EE.UU.
Modificadores
Estas letras pueden ser añadidas a algunos estados
A: ausencia de síntomas constitucionales
B: presencia de síntomas constitucionales
S: enfermedad diseminada al Bazo (“spleen” en inglés)
E: usado si la enfermedad es Extranodal (no en los nodos
linfáticos), o si la enfermedad se ha diseminado desde los
nodos linfáticos hacia el tejido adyacente
X: usada si la masa más grande es > 10 cm de tamaño o si
el mediastino es más ancho que 1/3 del tórax en los rayos
x de tórax
• En MedlinePlus hay más información sobre
Linfoma
• www.linfomaymieloma.com
Capítulo 21
Leucemia linfática crónica
La leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoide crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfática
crónica de células B, también conocida por las siglas
LLC (CLL en inglés) es una enfermedad, un tipo de
leucemia o cáncer de la sangre que afecta a los glóbulos
blancos o leucocitos.[1] En este cáncer los linfocitos -un tipo de glóbulos blancos-, maduros pero incapaces de cumplir su función inmunitaria,[2] prolongan su vida anormalmente al disminuir su muerte programada (apoptosis) por
lo que aumenta lentamente su número observándose una
proliferación en los recuentos sanguíneos y en la médula
ósea. El sistema inmunitario, en el que los linfocitos cumplen una importante función, queda muy debilitado.[3]
En sus primeras fases su curso clínico es indolente (sin
síntomas). Admite una variabilidad amplia en su pronóstico dependiendo de las variaciones citogenéticas, del
inmunofenotipo y de su evolución. Algunas variedades de
LLC se comportan de forma más agresiva.
La Leucemia linfática crónica es la leucemia más frecuente, afecta a adultos y su incidencia es mayor a edades
avanzadas, siendo más frecuente en hombres.[4] No debe
ser confundida con la leucemia linfática aguda (LLA), un
tipo de leucemia frecuente en niños. El médico especialista en leucemias es el hematólogo.
En el año 2010 se logró la secuenciación completa del
genoma de la leucemia linfática crónica.[5][6] En 2015
se logró la secuenciación completa del genoma de 506
pacientes con LLC,[7] identificando 60 genes distintos y
nuevas mutaciones recurrentes, que sugieren la posibilidad de mejorar las intervenciones clínicas en el manejo
de ésta neoplasia y diseñar tratamientos específicos para
cada paciente.[8]
Michael Hallek de 2008 Guidelines for the diagnosis and
treatment of cll y en la revisión de 2010 de Foon y Hallek
Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia.
Habitualmente la LLC se presenta en pacientes de edad
avanzada. Un porcentaje alto de pacientes no presentan
síntomas. La sospecha de LLC surge ante la aparición de
leucocitosis (número elevado de linfocitos -más de 5.000
por mm³- en un análisis de sangre rutinario).
Puede padecer anemia y anemia hemolítica, más raramente trombopenia (plaquetas bajas). El ácido úrico y la LDH suelen estar elevados. Se suele acompañar de hipogammaglobulinemia (concentración baja de
inmunoglobina -anticuerpos- en sangre con alto riesgo
de infección), especialmente de IgM. También se encuentran alteraciones de la inmunidad celular debido
a la secreción de factores inhibidores por los linfocitos neoplásicos. Además pueden presentarse adenopatías
(inflamación de ganglios linfáticos, bazo e hígado hepatoesplectomegalia-). Una alimentación con deficiencia de hierro y ácido fólico favorece la aparición indicadores relacionados con una baja hemoglobina (p.e. anemia).
Indicadores y pruebas diagnósticas
La incorporación de nuevos fármacos (anticuerpos monoclonales y terapias dirigidas por inhibidores de la tirosina
kinasa) a la quimioterapia tradicional mejora las tasas de
remisión de la enfermedad, aumenta la supervivencia y en
determinados casos puede cronificar la enfermedad.[9]
21.1 Diagnóstico
Directrices de referencia para el diagnóstico y el tratamiento de la LLC pueden encontrarse en el artículo de
52
• Hemograma: El recuento de linfocitos es superior a
cinco mil por milímetro cúbico (5.000/mm³),[10] pudiendo alcanzarse cifras muy superiores en el transcurso de la enfermedad. Hay que observar la relación entre el volumen linfocitos bajo (VCM) y conductividad alta (VCS).
• Microscopio: La observación microscópica de la
sangre periférica permite comprobar la morfología
de las células y confirmar la presencia de la enfermedad.
• Mielograma: El mielograma de médula ósea confirma la infiltración en los ganglios linfáticos de linfócitos pequeños de aspecto maduro al lado de los
cuales pueden observarse otros de aspecto atípico
que suelen formar seudofolículos. Esta prueba está
en desuso ante la implantación de la biopsia de médula ósea.
21.1. DIAGNÓSTICO
• La biopsia de médula ósea permite conocer las variaciones citogenéticas y el inmunofenotipo.
• Citometría de flujo: Permite el diagnóstico diferencial con otras leucemia de tipo B y T. Es un estudio
con marcadores de superficie.
En la LLC hay una proliferación de linfocitos
B. En ausencia de enfermedad hay un 80% de
linfocitos T y un 20% de linfocitos B, en la
LLC esta relación se invierte (del 80 al 95%
linfocitos B y del 5 al 20% de linfocitos T), esta
inversión es muy utilizada para el diagnóstico.
El fenotipo típico de la LLC es CD19, CD5,
CD23 positivo. El CD79b, el FMC-7 y las
IgS son positivos débiles o negativos, y el
CD22 es positivo débil.[11] Para otros autores la LLC más común presenta una proliferación de linfocitos B con expresión de CD19+,
CD20+, CD22+ y CD23+. En todo caso los
antígenos CD son claves para el diagnóstico de
esta enfermedad.[12]
53
• Electroforesis de Proteínas séricas: Cuando la enfermedad avanza aparece hipogammaglobulinemia
(carencia parcial o completa de anticuerpos). La disminución del vehículo de respuesta inmunitaria, las
inmunoglobulinas(Ig) en su fracción gamma confirman el diagnóstico de LLC.[13]
• Test de Coombs:[14] Su positividad confirma la LLC
y la presencia de anemia hemolítica autoimune.[15]
• Sombras de Gumprecht: La LLC clásica está formada por linfocitos pequeños con núcleo de cromatina madura y componiendo grumos (grumelé), escaso citoplasma y tendencia a romperse al realizar la
extensión sanguínea, formando lo que se denomina
Sombras de Gumprecht (la fragilidad de los linfocitos provoca su ruptura).
Diagnóstico diferencial
La Organización Mundial de la Salud considera la Leucemia linfática crónica (LLC) y el Linfoma linfocítico de
células pequeñas (LLCP) variedades de la misma dolencia (un mismo tipo de linfoma no hodgkiniano), por lo
• Citogenética: Aparecen alteraciones cromosómicas, que no deben ser considerados diferentes.[16]
las más frecuentes son: la deleción del brazo largo
En algunos casos la sangre periférica observada al midel cromosoma 13 (13q-) en el 50% de los casos croscopio parece silimar a la LLC, pero presenta un
variante típica-; la trisomia del cromosoma 12 (+12)
fenotipo específico de células T por lo que se corresponde
entre el 10 y el 30% de los casos -variente atípica y
con la Leucemia prolinfocítica T.
proliferativa-; deleción en el cromosoma 11 entre el
10 y el 20% de los casos; deleción del cromosoma
17 en un 10% de los casos. También aparecen de- Pronóstico
leciones en el cromosoma 6 y translocaciones en el
cromosoma 14.
Además de la evolución particular de cada paciente y la
aparición de modificaciones en el transcurso de la enfer• La exploración física, ecografía y TAC sirven para medad se ha descrito la importancia de dos marcadores,
apreciar el estado general del paciente en relación la proteína-tirosina kinasa Zap-70 y el Cúmulo de difecon la detección las adenopatías propias de la enfer- renciación CD38, que condicionan altamente el pronóstimedad (aumento tamaño ganglios linfáticos y hepa- co de esta enfermedad, de tal manera que hasta se discute
toesplenomegalia -aumento de tamaño del hígado y si definen subtipos de esta enfermedad, el más plausible,
el bazo-).
ligado a la mutación o no en las regiones variables de los
genes de las inmunoglobulinas (región VH); así, quienes
tienen la mutación viven de media cuatro años más.[17]
• La deleción es la pérdida de material genético
de un cromosoma (mutación) que puede ir desde la pérdida de un solo nucleótido (deleción puntual) hasta la pérdida de grandes regiones visibles
citogenéticamente.
Complicaciones
Sombras de Gumprecht en linfocitos rotos a causa de su fragilidad.
Los enfermos de LLC pueden presentar entre
otras, las siguientes complicaciones: anemia hemolítica autoinmune, aplasia medular (con anemia,
granulocitopenia y trombocitopenia), esplenomegalia, hipogammaglobulinemia -disminución de
inmunoglobulinas-, Infecciones de repetición (numerosas
54
enfermedades infecciosas como herpes, neumonía...),
así como diversas manifestaciones cutáneas.[18] Algunos
pacientes sufren la transformación de su enfermedad en
un tipo de leucemia de crecimiento rápido denominado
Síndrome de Richter[19] o Linfoma difuso de células
grandes B de mal pronóstico.[20]
21.2 Síntomas
CAPÍTULO 21. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
El hematólogo, a la vista del estado general del paciente,
el hemograma, los resultados de otras posibles pruebas y
los síntomas, establece el nivel de progresión y gravedad
proponiendo, en su caso, el comienzo del tratamiento.
21.3 Estadios de evolución de la
LLC: Rai y Binet
Los sistemas Rai (mediante números) y Binet (mediante
letras) se utilizan para clasificar la enfermedad en relación
El comienzo de la enfermedad suele ser asintomático (el con evolución y gravedad, desde unas etapas iniciales más
paciente no se siente mal, nada le indica que esté enfer- leves a las últimas más graves. Se recomienda la integramo). El hemograma muestra proliferación de linfocitos ción de las dos escalas para el diagnóstico de la evolución:
A(0), A(I), A(II); B(I), B(II); y C(III), C(IV).[22][23]
fuera de los rangos habituales.
Fase asintomática
El hematólogo hace un seguimiento periódico del estado
general del enfermo mediante la comunicación con éste, Sistema de Clasificación Rai
la exploración física y la realización de pruebas necesarias, básicamente el hemograma (análisis de sangre).
Clasificación Binet
La progresión de la enfermedad puede estabilizarse durante un tiempo o evolucionar apareciendo en los análisis
21.4 Tratamiento
de sangre de control aumento de linfocitos y leucocitos y
nuevos indicadores (lactato deshidrogenasa, beta 2 microglobulina, plaquetas, hemoglobina, gamma globuli- El tratamiento de la LLC consiste básicamente en el conna...) que superan o disminuyen el número o la pro- trol de la enfermedad y sus síntomas mediante las terapias
porción considerada normal pudiendo dar paso a la fa- más idóneas para cada paciente. No puede hablarse de
se sintomática. Se incorporan nuevas pruebas como la cura, excepto en los resultados favorables de trasplante de
ecografía, la tomografía Axial Computarizada, TAC o es- médula ósea. Directrices para el tratamiento pueden encaner y citometría para precisar la fase de la enfermedad contrarse en varios artículos[24][25] .[26] Puede consultarse
el artículo de 2015 de Morabito et al Promising therapies
y la situación concreta en el paciente.
for the treatment of chronic lymphocytic leukemia[9] así
como el resumen de la American Cancer Society sobre el
Fase sintomática
tratamiento típico de la LLC.
En los años 1940 la LLC se trataba con glucocorticodies,
La progresión inexorable de la LLC conlleva la aparición
después con antineoplásicos alquilantes y desde la prime[21]
de los siguientes síntomas:
ra década del siglo XXI se han incorporado los primeros
anticuerpos monoclonales. En la segunda década del si• Inflamación de los ganglios linfáticos
glo XXI se incorporan los inhibidores de tirosina kinasa
como nuevos fármacos para el tratamiento de LLC.[27]
• Inflamación del hígado (hepatomegalia) y/o el bazo
La LLC se trata con quimioterapia y/o terapia biológi(esplenomegalia)
ca (anticuerpos monoclonales), radioterapia, inhibidores
• Sudoración excesiva, sudores fríos
de tirosina kinasa y trasplante de médula ósea. Una técnica aplicable en algunos casos y ya en desuso es la
• Fatiga
esplenectomía (extirpación del bazo)[28] que se realiza
cuando la esplenomegalia (bazo agrandado) contribuye a
• Fiebre
la trombocitopenia y a la anemia y siempre que hayan fra• Infecciones recurrentes (vuelven a aparecer aún ha- casado la radioterapia y quimioterapia[29]
biendo sido tratadas)
• Inapetencia o saciedad temprana (sentirse lleno con 21.4.1
muy poca comida)
• Pérdida de peso involuntaria
Terapias dirigidas, terapias biológicas y quimioterapia
La combinación de distintas opciones en quimioterapia
• Hematomas anormales (en las últimas etapas de la pueden ser eficaces tanto en los primeros tratamientos coenfermedad)
mo en las recaídas.[30] Las combinaciones de análogos de
21.4. TRATAMIENTO
55
purina (como la fludarabina) con agentes alquilantes (como la ciclofosfamida) producen las tasas de respuesta más
altas y una mayor supervivencia libre de progresión que
tratamientos con un solo medicamento si bien estos medicamentos parecen haber encontrado sustitutos más idóneoas. La adición a estas combinaciones de terapia biológica mediante anticuerpos monoclonales como rituximab
mejoran los resultados. Los estudios clínicos se dirigen
tanto a perfeccionar las combinaciones existentes como
comprobar la validez de tratamientos de mantenimiento
con terapia biológica cuando la baja toxicidad lo permite.
Tratamiento inicial estándar FC-R
• FC-R
Fludarabina,
Rituximab[31][32][33]
Ciclofosfamida
y
Otros tratamientos
Tratamiento inicial alternativa - 2011[26]
Ensayos clínicos
Numerosos estudios clínicos en curso pueden concluir
con mejoras en los tratamientos. Se prueban combinaciones con quimioterápia y anticuerpos monoclonales
tanto para tratamientos de primera línea (p.e. FCR +
Rituximab de mantenimiento -RFC Rm-; Rituximab +
Clorambucil -alquilante, marca Leukeran-; Clorambucil
+ Ofatumumab; lenalidomida[46][47] ) como de segunda
línea y posteriores: (p.e. Rituximab + Lenalidomida;
FCR + CD23 (Lumiliximab); FC +/- Ofatumumab,
el alquilante Bendamustina + Clorambucil).[48] Nuevos medicamentos como Fostamatinib se encuentran en
estudio.[49]
Idelalisib[50] (GS-1101 o CAL-101)[51][52] es un inhibidor selectivo de la Fosfoinositol 3-quinasa (PI 3-quinasas,
PI3K - PI3Kδ) que está en fases avanzadas en varios estudios clínicos para evaluar su seguridad y eficacia: GS1101 más rituximab, GS-1101 más bendamustina, GS1101 más ofatumumab,[53] y GS-1101 más rituximab y
bendamustina.[54][55][56][57][58]
Otros medicamentos, inhibidores de las quinasas SYK
kinasa de
• O-FC
Ofatumumab
Fludarabina, (Fostamatinib o R788 y R406), tirosina
[59]
bruton
BTK
(Ibrutinib
o
PCI-32765
y AVL[34]
Ciclofosfamida
292) y la fosfatasa PTPN22 (Benzofuran, Sotrastaurin,
Enzastaurin, Ruboxistaurin) están siendo valorados en diTratamiento de recaídas o refractario −2010
versos estudios clínicos.[60]
También está en estudio clínico el inhibidor de la familia
de proteínas Blc-2 Navitoclax (ABT-263). El ABT-263
contrarresta los efectos antiapoptoticos de las proteínas
Combinaciones anteriormente utilizadas en el trata- Bcl-2 muy expresadas en las células de la LLC.[61][62][63]
mientos de la LLC
De la misma familia -inhibidor de Blc-2 el fármaco
venetoclax.[64]
• BR o B+R - Bendamustina + Rituximab[35][36][37]
• FC - Fludarabina con Ciclofosfamida.[38] FR - Fludarabina con Rituximab.[39] PC-R Pentostatina, Ciclofosfamida, y Rituximab.[40] CVP
- Ciclofosfamida, Vincristina y Prednisolona.[40]
CHOP
Ciclofosfamida,
Doxorrubicina,
Vincristina y Prednisolona. FCM - Fludarabina,
Ciclofosfamida y Mitoxantrona.[40] FCM-R o
R-FCM - Rituximab - Fludarabina, Ciclofosfamida
y Mitoxantrona.[41][42]
Estudios preclínicos
En 2012, estudios preclínicos farmacológicos, confirmarían posibles efectos antitumorales -especialmente en
leucemias-, del diterpeno hispanolona, una molécula que
se encuentra en la Galeopsis angustifolia y en la Ballota
hispanica o manrubio rojo.[65][66][67]
Terapias dirigidas con inhibidores de la tirosina quinasa y Bcl-2
21.4.2
Desde febrero de 2014 el Ibrutinib está aprobado por
la FDA para el tratamiento de la LLC previamente
tratada.[43][44] El acalabrutinib está aprobado, para recidivas refractarias desde 2015. Estos fármacos se están
administrando, dependiendo de los casos y ensayos, solos o junto con articuerpos monoclonales (p.e. rituximab,
ofatumumab)
Terapia biológica o quimioinmunoterapia
La Terapia biológica o quimioinmunoterpia en el tratamiento del cáncer utiliza el propio sistema inmunitario
para combatir el cáncer disminuyendo los efectos secundarios. Se consideran terapias biológicas el uso de
interferones, las interleucinas, los factores estimulantes
de colonias, los anticuerpos monoclonales, las vacunas, la
El venetoclax, un nuevo fármaco inhibidor Bcl-2, muestra terapia génica y los agentes inmunomoduladores no espeeficacia en deleción p17.[45]
cíficos.[68]
56
CAPÍTULO 21. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
Anticuerpos monoclonales
alogénico haploidentico o de donantes no relacionados es
necesario utilizar medicamentos inmunosupresores para
En el tratamiento de la Leucemia linfática crónica se evitar el rechazo.
utilizan los anticuerpos monoclonales (en inglés Mab Las alternativas al trasplante de medula ósea consisten en
Monoclonal antibodys o Moab) que han mejorado los
el trasplante de progenitores hematopoyéticos aislados de
resultados de los tratamientos aportando menores efecla sangre periférica o de cordón umbilical. El objetivo es
tos secundarios que la quimioterapia tradicional aunque
inocular en los pacientes únicamente los progenitores heno están exentos de ellos.[68] El tratamiento exclusivo con
matopoyéticos (conocidas también como células madre
anticuerpos monoclonales resulta mucho menos efectivo
hematopoyéticas) que tienen la capacidad de implantarse
que junto a la quimioterapia tradcional, sin embargo los
en la médula ósea de un paciente y dar lugar a un sistema
anticuerpos monoclonales muestran eficacia en las terainmune sano.
pias de mantenimiento -una vez realizado el tratamiento
de choque inicial- ya que prolongan el tiempo de remi- Existen numerosos protocolos y estudios clínicos en
[78]
sión retrasando y controlando la reactivación de la enfer- desarrollo.
medad.
Anticuerpos monoclonales en LLC El anticuerpo
monoclonal más usado en el tratamiento de la LLC
es el rituximab[69] o rituxan (anticuerpo quimérico murino/humano -obtenido de rata y humanizado-[70] CD20,
marca Mabthera, empresa suiza Roche), también se utiliza el alentuzumab -anticuerpo-CD52-, habitualmente en pacientes refractarios a la fludarabina.[71] (marca
Campath). Nuevos anticuerpos como el ofatumumab,[72]
anticuerpo humanizado HuMax CD20 (marca Arzerra,
empresa británica GlaxoSmithKline y empresa danesa
Genmab A/S), lumiliximab (anticuerpo CD23, empresa
suiza Biogen) podrán mejorar el arsenal terapéutico para
el tratamientos de la LLC.[73][74]
21.4.3
Trasplante de médula ósea
21.4.4 Terapia genética en leucemia
La terapia genética podría convertirse en una alternativa real a los trasplantes de médula ósea y a la quimioterapia si los ensayos confirmaran su seguridad y eficacia. En 2011 tres pacientes con leucemia linfática crónica respondieron favorablemente a dicha terapia.[79][80]
En 2013 6 estudios confirmarían que tratamientos genéticos (CTL019 o CART19) habrían trasformado las células de la sangre del paciente en “soldados” que atacan
el cáncer.[81][82][83][84]
21.5 Genoma de la leucemia linfática crónica
El trasplante de médula ósea consigue erradicar y curar la 21.5.1 Proyecto genoma de la LLC (2009 enfermedad en una parte de los enfermos pero la tasa de
2012)
mortalidad es elevada (22-40%) y supervivencia baja (4150%), por lo que solamente debe considerarse en casos Dentro del proyecto mundial para la secuenciación del
excepcionales.[75]
genoma del cáncer gestionado por el Consorcio InternaEl tratamiento mediante trasplante de médula ósea es más cional del Genoma del Cáncer ICGC España es la encarefectivo cuando la leucemia está en remisión, normal- gada de la secuencia genómica de la leucemia linfática
mente una vez aplicada la quimioterapia y antes de una crónica. El objetivo es secuenciar el genoma en numerosos pacientes y poder establecer las homogeneidades, las
posible reactivación.[76]
variabilidades y, en su caso, un diagnóstico más personaEl trasplante de médula ósea puede ser del mismo pacienlizado y eficaz.[85] El 15 de abril de 2010 fueron publite (trasplante autólogo) o de otra persona (trasplante alocados en Nature los avances de los primeros resultados
génico). El trasplante alogénico tiene distintas variedades
de los primeros 5 genomas completos de pacientes con
según el donante: si es un hermano gemelo univitelino
LLC.[86][87]
se denomina trasplante singénico, cuando es un familiar
HLA idéntico se denomina trasplante alogénico de hermano HLA idéntico; si es un familiar que comparte un so- Organismos participantes
lo haplotipo del sistema HLA se denomina trasplante haploidéntico, si no hay parentesco se denomina trasplante El organismo director y financiero es el Instituto de
de donante no emparentado. A mayor identidad mayores Salud Carlos III (organismo público dependiende del
posibilidades de éxito.[77]
Ministerio de Ciencia e Innovación de España).[88] La diAntes del trasplante se deben eliminar las células
presentes en la médula ósea del paciente (mediante
quimioterapia y/o radioterapia) para permitir el implante
de la médula ósea del donante. En el caso de un trasplante
rección científica del proyecto corre a cargo del Dr. Elías
Campo y del Dr. Carlos López Otín.[89] Dos de las instituciones que participan y que tienen más tradición y reconocimiento en LLC son el Hospital Clínico y Provincial
21.7. CAUSAS - ETIOLOGÍA
de Barcelona (Instituto Clínic de Enfermedades Hematológicas y Oncológicas (ICMHO) y el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CIC) - (Servicio de
Hematología del Hospital Universitario de Salamanca).
También participan la Universidad de Oviedo, el Centro
de Regulación Genómica de Barcelona, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Deusto, el Centro
Nacional de Investigaciones Oncológicas, el Banco Nacional de ADN y la Universidad de Barcelona, con el apoyo técnico para la investigación de la Red Temática en
Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC).[90]
57
externos o internos que producen las alteraciones celulares descritas en la LLC.
Origen en un citomegalovirus de la familia de los herpes
Un estudio de 2012 publicado en la revista Blood estableció que un antígeno que se une a los receptores celulares
de leucemia es la proteína pUL32 de un citomegalovirus
humano de la familia de los herpes. Si el citomegalovirus fuera el origen de la leucemia podría estudiarse
Publicación en Nature del genoma de la LLC en junio
el tratamiento de antivirales para frenar el avance de la
de 2011
enfermedad.[97][98]
El 5 de junio de 2011 fue publicado en la revista Nature el artículo -remitido en diciembre de 2010Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations
in chronic lymphocytic leukaemia (Secuenciación completa del genoma de la leucemia linfática crónica con
identificación de las mutaciones recurrentes) fruto del
trabajo del equipo español responsable del genoma de
la LLC[91] y miembro del International Cancer Genome
Consortium.[92][93]
21.6 Red europea de leucemia - European Leukemianet - ELN
LeukemiaNet es una red europea para el avance de la investigación contra la leucemia que reúne grupos de estudio nacionales que representan a 147 instituciones de 28
países. En total participan en el estudio más de mil investigadores y cerca de diez mil pacientes.[94][95]
Tóxicos cancerígenos y hemotóxicos
Distintos componentes químicos orgánicos e inorgánicos han sido catalogados como cancerígenos y específicamente hemotóxicos, entre ellos están los compuestos organofosforados,[99] organoclorados, utilizados como pesticidas, plaguicidas e insecticidas; el acetato de
vinilo,[100] y también el benceno,[101] El benceno es un
compuesto químico muy utilizado en la industria y presente la gasolina, en pinturas, y en el tóner de fotocopiadoras e impresoras. El benceno también está presente
en el humo del tabaco. La exposición prolongada a niveles altos de benceno en el aire puede producir leucemia,
especialmente leucemia mieloide aguda[102] En 2014 la
compañía Samsung reconoció el vínculo entre las condiciones de trabajo de sus fábricas -de semiconductores- y
la aparición de leucemia. otros cánceres de sangre y otras
enfermedades.[103]
21.7 Causas - Etiología
Radiación ionizante - radiactividad
Aunque se desconocen las causas específicas (etiología)
que provocan la LLC todos los pacientes presentan modificaciones anormales en los cromosomas de las células.
El protooncogen Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) aparece sobreexpresado. En la mayoría de los casos aparecen alteraciones secundarias en la expresión de los Micro ARN
(miRNA en inglés) MIRN15a y MIRN16-1.[96] Dependiendo de la naturaleza de dichas alteraciones se han establecido pronósticos distintos en relación con la evolución
y gravedad de la enfermedad.
No se considera una enfermedad hereditaria aun cuando
existen antecedentes familiares en algunos casos. No hay
una causalidad comprobada con la historia clínica del paciente (otras enfermedades o circunstancias del enfermo)
y no está establecida relación directa con radiaciones,
tóxicos u otras sustancias externas. [cita requerida]
Tradicionalmente se considerada que la leucemia linfática crónica no estaba causada por la radiación ionizante,
pero se está poniendo en duda, tanto por las dudas sobre
los estudios existentes: dificultad de relacionar la radiación con la enfermedad -que tiene un largo período de
latencia- como por la causa de muerte de numerosos pacientes que aparece como distinta a la LLC aún cuando
estos la padecían. Es decir, muchos de los estudios históricos se consideran demasiado simples e insuficientes.
En 2006 han aparecido nuevos datos sobre trabajadores
mineros expuestos al radón en la República Checa que
presentan una alta incidencia de LLC. Del mismo modo,
en aquellos que trabajaron en la limpieza del Accidente
de Chernóbil (los liquidadores) y han sufrido LLC se ha
encontrado una virulencia especial en la enfermedad así
Son posibles causantes de la enfermedad aquellas factores como mayor riesgo de padecer síndrome de Richter.[104]
58
CAPÍTULO 21. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
21.7.1
Otras causas posibles
Aun cuando no existen causalidad reconocida diversos estudios establecen ciertas correlaciones y sugieren
indicios, a veces muy tenues, que deben verificarse y ser
aceptadas por la comunidad científica.
• Leucemia prolinfocítica
• Leucemia mieloide crónica
• Leucemia linfoide aguda
• Anexo:CIE-10 Capítulo II: Neoplasias
Exposición crónica a campos electromagnéticos
La radiación electromagnética y sus posibles efectos sigue siendo motivo de preocupación y estudio por las autoridades sanitarias con resultados ambivalentes. Así, por
ejemplo, en el punto 10.3 de las conclusiones del Comité
Científico de los riesgos sanitarios emergentes y recientemente identificados sobre campos electromagnéticos de la
Comunidad Europea se indica:[105]
...la afirmación de que los campos magnéticos de frecuencia extremadamente baja son
posiblemente cancerígenos sigue siendo válida.
Esta afirmación se basa en estudios que observaron que los niños expuestos a campos magnéticos relativamente fuertes de líneas eléctricas corrían más riesgo de desarrollar leucemia.
Nuevos estudios realizados en poblaciones humanas indican un posible aumento de los casos
de Alzheimer debido a la exposición a campos
de frecuencia extremadamente baja. Los resultados relacionados con la leucemia y el Alzheimer no se han confirmado ni explicado mediante experimentos con animales y cultivos celulares. Es necesario una investigación más exhaustiva para examinar los efectos en determinadas enfermedades.[106]
21.9 Referencias
[1] Leucemia linfocítica crónica: Tratamiento (PDQ®), en
National Cancer Institute
[2] Véase introducción LLC, Revista Consensos: Sindicato
Médico del Uruguay, 2006
[3] Leucemia linfática crónica, en Leukemia & Lymphoma
Society
[4] Véase Introducción 'Leucemia linfática crónica' de Dr.
Emili Montserrat,
[5] Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations
in chronic lymphocytic leukaemia, Nature (2011) doi:10.
1038/nature10113 5 de junio de 2011,
[6] CLL Genome, Ministerio de Ciencia e Innovación, España
[7] Non-coding recurrent mutations in chronic lymphocytic
leukaemia, Nature doi:10.1038/nature14666 22 de julio
de 2015,
[8] El genoma de la leucemia linfocítica crónica, 23 de julio
de 2015 en revistageneticamedica.com
[9] Promising therapies for the treatment of chronic lymphocytic leukemia, Morabito et al, Expert Opinion on Investigational Drugs, Volume 24, Issue 6, 2015
El Doctor Alejandro Úbeda Maeso, del Hospital Ramón y Cajal de Madrid, miembro del Proyecto
[10] Blood. National Cancer Institute-Sponsored Working
Reflex,[107][108][109] indica que:
No hay evidencia en estudios de laboratorio que haya efectos cancerígenos…, estudios epidemiológicos no han mostrado cáncer en adultos... algunos estudios han mostrado un incremento de leucemias muy sutil en
niños expuestos a campos electromagnéticos
muy intensos[110]
21.8 Véase también
Group Guidelines for Chronic Lymphocytic Leukemia:
Revised Guidelines for Diagnosis and Treatment. Cheson
et al. 87 (12): 4990. (1996).
[11] Citometría de Flujo en el Estudio de los Síndromes Linfoproliferativos, Alicia Domingo Claros, 18 de agosto de
1999
[12] Levels of expression of CD19 and CD20 in chronic B cell
leukaemias, L Ginaldi, M De Martinis, E Matutes, N Farahat, R Morilla and D Catovsky , Journal of Clinical Pathology 1998;51:364-369; doi:10.1136/jcp.51.5.364
• Hematología
[13] Interés clínico de la electroforesis de proteínas, Corte Arboleya Z, Zakariya-Yousef Breval F, Lequerica Fernández
P, Ferreiro Artime N, Gutiérrez Cecchini B, Venta Obaya
R, Boletín Informativo, vol.9, nº1, Hospital San Agustín,
Aviles, Asturias, diciembre de 2008
• Linfoma - Leucemia
[14] Test de Coombs en MelinePlus
• Linfoma no hodgkiniano
[15] Anemia hemolítica autoinmunitaria en MedlinePlus
•
Portal:medicina. Contenido relacionado con
medicina.
21.9. REFERENCIAS
59
[16] Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al (1999). «World
Health Organization classification of neoplastic diseases
of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the
Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997». J. Clin. Oncol. 17 (12): 3835-49.
PMID 10577857.
[32] Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, et al. (2005). «Early
results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia». J. Clin. Oncol.
23 (18): 4079-88. doi:10.1200/JCO.2005.12.051. PMID
15767648.
[17] Estudio de los factores pronósticos genéticos de la LLC e
identificación de nuevos marcadores moleculares con relevancia clínica. José Ángel Hernández Rivas, Universidad
de Salamanca, 2008
[33] Foon & Hallek, Changing paradigms in the treatment
of chronic lymphocytic leukemia, Leukemia 24, 500-511
(March 2010) | doi:10.1038/leu.2009.266
[18] [Manifestaciones cutáneas de la leucemia linfática crónica. D. Sitjas, R.M. Pujol, J.M. de Moragas, Servicio de
Dermatología] Hospital de la Santa Cruz y San Pablo,
Barcelona
[19] Síndrome de Richter en Instituto Nacional del Cáncer
[20] [http://www.sehh.es/images/stories/recursos/2013/
agenda/Ponencias_SEHH_2013.pdf La leucemia linfática crónica y su transformación a linfoma difuso de célula
grande. Bases moleculares y tratamiento], pag. 30 y ss
[21] http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/
article/000532.htm Ver síntomas de LLC en medline]
[22] Información sobre los estadios de la leucemia linfocítica
crónica en 'Instituo Nacional del Cáncer
[23] BD Cheson, JM Bennett, M Grever, N Kay, MJ Keating, S
O'Brien and KR Rai National Cancer Institute-sponsored
Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment,
Blood, 1996 87: 4990-4997
[24] 2008 Michael Hallek: Guidelines for the diagnosis and
treatment of cll y en revisión de 2010 de Foon y Hallek
Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia
[25] Puede consultarse también la relación de 10 mejores publicaciones sobre LLC - 2012, en Cancer Control
[26] Ten Best Readings Relating to Chronic Lymphocytic Leukemia, en Cancer Control, 2012
[27] Coming full circle: 70 years of chronic lymphocytic leukemia cell redistribution, from glucocorticoids to inhibitors of B-cell receptor signaling, Burger JA, Montserrat E.
Blood. 2013 Feb 28;121(9):1501-9. doi: 10.1182/blood2012-08-452607
[28] Estado actual de la esplenectomía HSD
[29] Phillip Rubin. Oncología Clínica, Elsevier Science, Saunders, 8.ª ed
[30] http://www.meb.uni-bonn.de/cancer.gov/
CDR0000062856.html#REF_30 Chronic Lymphocytic
Leukemia Treatment (PDQ®)
[31] Foon & Hallek, Changing paradigms in the treatment
of chronic lymphocytic leukemia, Leukemia 24, 500-511
(March 2010) | doi:10.1038/leu.2009.266
[34] Wierda WG, Kipps TJ, Dürig J, et al. Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2011;117(24):64506458. Ofatumumab, a human CD20 mAb, combined with
fludarabine and cyclophosphamide
[35] [http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/
Documents/Bendamustina_HUGUA_12_2012.pdf
BENDAMUSTINA (Levact), Grupo de Trabajo
[36] Bendamustine Combined With Rituximab in Patients
With Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group Kirsten Fischer, Paula Cramer..., JCO Sep 10, 2011:35593566, doi: 10.1200/JCO.2010.33.8061
[37] ASH 2009 - Practice changing results - 02 (almost): Bendamustina + Rituximab es un nuevo estándar en pacientes
con linfoma no Hodgkin de bajo grado
[38] Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, Pasold R, Hensel M, Steinbrecher C, Siehl S, Jäger U, Bergmann M,
Stilgenbauer S, Schweighofer C, Wendtner CM, Döhner
H, Brittinger G, Emmerich B, Hallek M, German CLL
Study Group. (2006). «Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia». Blood
107: 885-91. doi:10.1182/blood-2005-06-2395. PMID
16219797. Texto «pmid16219797» ignorado (ayuda)
[39] Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al. (2003).
«Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia
Group B 9712 (CALGB 9712)». Blood 101 (1): 6-14.
doi:10.1182/blood-2002-04-1258. PMID 12393429.
[40] Treatment CLL -emedicene[41] Una nueva combinación terapéutica aumenta la supervivencia en Leucemia Linfática Crónica, Hospital C. Barcelona
[42] Rituximab, Fludarabine, Cyclophosphamide, and Mitoxantrone a New, Highly Active Chemoimmunotherapy
Regimen for Chronic Lymphocytic Leukemia 1: J Clin
Oncol. 2009 Aug 24
[43] Azvolinsky, PhD, Anna. «FDA Approves Ibrutinib for
Chronic Lymphocytic Leukemia». Cancer Network. Consultado el 14 de febrero de 2014.
[44] Imbruvica CLL - For previously treated CLL
60
[45] Venetoclax, en gacetamedica.com
[46] Lenalidomide as initial therapy of elderly patients with
chronic lymphocytic leukemia, Blood, 2011, Xavier C Badoux1, Michael J Keating et al.
[47] Kardava L, Yang Q, St Leger A, Foon KA, Lentzsch
S, Vallejo AN, Milcarek C, Borghesi L., The B lineage transcription factor E2A regulates apoptosis in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells, Int Immunol. 2011
Jun;23(6):375-84. doi: 10.1093/intimm/dxr027. Epub
2011 May 6
[48] Estudios Activos en los Servicios de Hematología y Hemoterapia de los Hospitales de Castilla y León
[49] Un nuevo fármaco se muestra prometedor contra los
linfomas no-Hodgkin de tipo B , Mescape, consultado
12710/2011
[50] Gilead anuncia datos de respuesta del estudio de Fase 2
de idelalisib para leucemia linfática crónica no tratada con
anterioridad, Gilead, 16/5/2013, en lainformación.com
[51] Gilead Initiates Phase 3 Clinical Trial Evaluating GS1101 for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia, 1/5/2012
[52] Gilead Sciences anuncia resultados financieros segundo
trimestre 2012, Iberonews/Business Wire, 27/07/2012
[53] A Randomized, Controlled Study Evaluating the Efficacy
and Safety of GS-1101 (CAL-101) in Combination With
Ofatumumab for Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia, August, 2012
[54] CAL-101: Phase 3 Trial in Combination With Rituxan,
clltopcs, consultado 19/6/2012
[55] CAL-101, a p110δ selective phosphatidylinositol-3-kinase
inhibitor for the treatment of B-cell malignancies, inhibits
PI3K signaling and cellular viability, Lannutti, Meadows
et al., doi: 10.1182/blood-2010-03-275305
[56] PI3Kδ inhibitor, GS-1101 (CAL-101), attenuates pathway signaling, induces apoptosis, and overcomes signals
from the microenvironment in cellular models of Hodgkin
lymphoma, Meadows, Vega et al. 10.1182/blood-201110-386763 Blood February 23, 2012 vol. 119 no. 8 18971900
CAPÍTULO 21. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
[60] Dimitar G. Efremov, Adrian Wiestner and Luca Laurenti,
Novel Agents and Emerging Strategies for Targeting the BCell Receptor Pathway in CLL, Mediterr J Hematol Infect
Dis. 2012; 4(1): e2012067. Published online 2012 October 9. doi: 10.4084/MJHID.2012.067
[61] Bcl-2 antagonists: a proof of concept for CLL therapy.
Balakrishnan K, Gandhi V., 013 Oct;31(5):1384-94. doi:
10.1007/s10637-013-0002-4
[62] Substantial Susceptibility of Chronic Lymphocytic Leukemia to BCL2 Inhibition: Results of a Phase I Study of
Navitoclax in Patients With Relapsed or Refractory Disease, Andrew W. Roberts et al., 2011, J.C.O
[63] Novel agents for chronic lymphocytic leukemia, 2013 May
16. doi: 10.1186/1756-8722-6-36, JHO
[64] ABT-199 BH-3 Mimetic Enters Phase Ia Trial For Chronic Lymphocytic Leukemia. 2011
[65] Critical role of the death receptor pathway in the antitumoral effects induced by hispanolone derivatives, PG Traves, R Lopez-Fontal, I Cuadrado, A Luque, L Bosca, B
de las Heras and Hortelano, Oncogene (2012) 1-10, 2012
Macmillan Publishers Limited All rights reserved 09509232/12
[66] Critical role of the death receptor pathway in the antitumoral effects induced by hispanolone derivatives, ibidem,
en PubMed.org
[67] Demostrado el potencial antitumoral de plantas comunes en España -hispanolona-, Estudio coordinado por
Sonsoles Hortelano, del Instituto de Salud Carlos III, en
colaboración con Beatriz de las Heras e Irene Cuadrado,
del Departamento de Farmacología de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid, y el doctor Lisardo Boscá, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC-UAM)]
[68] Terapias biológicas en el tratamiento del cáncer -INC[69] Ficha técnica de las características del producto
[70] Anticuerpos monoclonales, Farmacología humana, Jesús
Flórez, Masson, p. 1077
[71] Alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia, Curr Oncol, junio de 2007
[72] anticuerpo monoclonal Anti-CD20 en accesomedia.com
[57] Jennifer A. Woyach1, Amy J. Johnson2, John C. Byrd,
The B-cell receptor signaling pathway as a therapeutic target in CLL, June 19, 2012, doi: 10.1182/blood-2012-02362624
[58] ASH 2012 - CLL Perspectives from the 2012 ASH Annual Meeting: Interpreting Emerging Clinical Trial Data
[59] Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic
target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and
is effectively targeted by PCI-32765 - Ibrutinib-. Herman
SE, Gordon AL, Hertlein E, Ramanunni A, Zhang X, Jaglowski S, Flynn J, Jones J, Blum KA, Buggy JJ, Hamdy
A, Johnson AJ, Byrd JC. Blood. 2011;117(23):6287–96.
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2011-01-328484.
[73] FDA extends review of Arzerra™ (ofatumumab), en gsk.com[74] Genmab Release
[75] Estella Matutes, Leucemia linfática crónica. Diagnóstico,
pronóstico y tratamiento, Royal Marsden Hospital. Institute of Cancer Research.London
[76] El trasplante de médula ósea y el trasplante de células madre de sangre periférica: preguntas y respuestas, en INC
[77] Aeal - El trasplante de médula ósea[78] Grupo Español de Linfoma y Trasplante de Médula Ósea
21.10. ENLACES EXTERNOS
[79] Descubierta y probada una terapia génica contra la leucemia que podría curar todos los tipos de cáncer, en pajareo.com, 11 de agosto de 2011
61
[98] Descubierto el origen de la leucemia linfática crónica, Medical Press, 11/4/2012
[99] Estudio canadiense vincula pesticidas y leucemia infantil,
[80] Michael Kalos, Bruce L. Levine, David L. Porter, Sharyn
junio de 2009
Katz, Stephan A. Grupp, Adam Bagg, Carl H. June;
10 August 2011, Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/sci- [100] http://www.siicsalud.com/dato/dat053/07629000.htm
Jan Georg Hengstler, Univ. Leipzig, Nueva categorización
translmed.3002842, Leukemia, [http://stm.sciencemag.
de los carcinógenos genotóxicos, en Siic Salud]
org/content/3/95/95ra73.fullT Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can
Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia [101] Aparición de leucemia en relación a la exposición al benceno, en Medician.edu, Universidad Complutense de Ma[81] La terapia genética logra un gran avance en la lucha contra
drid
la leucemia, El País, 9/12/2013
[102] Benceno, ¿Qué posibilidades hay de que el benceno pro[82] CTL019 therapy induced response in CLL, ALL,
duzca cáncer?
23/12/2013
[103] Samsung indemniza a empleados afectados, La Estrella de
[83] Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells for AcuPanamá, 18 de mayo de 2014
te Lymphoid Leukemia, N Engl J Med 2013; 368:15091518April 18, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1215134
[104] [http://eprints.soton.ac.uk/62775/ Hamblin, Terry J.
(2008) Have we been wrong about ionizing radiation and
[84] Has Carl June Found a Key to Fighting Cancer?, Phylachronic lymphocytic leukemia? Leukemia Research, 32,
delphia, 25 de julio de 2013
(4), 523-525. (doi:10.1016/j.leukres.2007.08.015)
[85] Secuenciado el primer genoma de un español, 14/4/2010,
[105] Informe del Comité Científico de los riesgos sanitarios
Público, España
emergentes y recientemente identificados de la Comunidad
[86] Los primeros cinco genomas de leucemia linfática crónica,
Europea
El País, 14/4/2010
[106] Véase punto 10.3 de las conclusiones del Comité Científico
[87] Spain - Chronic Lymphocytic Leukemia - CLL with mude los riesgos sanitarios emergentes y recientemente identitated and unmutated IgVH, en ICGC
ficados de la Comunidad Europea
[88] Ciencia e Innovación financia con 10 M€ a científicos es- [107] Un estudio financiado por la UE concluye que la exposición
pañoles para una importante investigación sobre leucemia
a las radiaciones de los teléfonos móviles provoca modificaciones celulares y en el ADN, pero que no son nocivas en
[89] Scientific Directors: Dr. Elías Campo and Dr. Carlos
Consumer Eroski
López-Otín - Genome Project CLL
[90] Investigadores españoles comienzan a secuenciar el geno- [108] Científicos de 12 países denuncian que la U.E. deja de financiar un estudio sobre radiaciones de los móviles en Safe
ma de la leucemia, HC
Call
[91] [http://www.icgc.org/icgc/cgp/64/530/826
Chronic
Lymphocytic Leukemia - CLL with mutated and [109] El experto Alejandro Úbeda asegura no hay evidencias uso
móvil perjudique niños
unmutated IgVH
[92] Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations [110] Alejandro Úbeda, Hospital Ramón y Cajal, Proyecto Rein chronic lymphocytic leukaemia, Nature (2011) doi:10.
flex en documental Zona de sombras, minuto 3:30
1038/nature10113 5 de junio de 2011,
[93] CLL Genome, Ministerio de Ciencia e Innovación, España
[94] European Leukemianet - Página principal[95] Información sobre Leukemianet en FECYT- España[96] Ver causas en Chronic Lymphocytic Leukemia en emedicine[97] Christoph Steininger, George F. Widhopf II, Emanuela
M. Ghia, Christopher S. Morello, Katrina Vanura, Rebecca Sanders, Deborah Spector, Don Guiney, Ulrich Jäger,
and Thomas J. Kipps, Recombinant antibodies encoded
by IGHV1-69 react with pUL32, a phosphoprotein of cytomegalovirus and B-cell superantigen. Published online
before print January 10, 2012, doi: 10.1182/blood-201108-374058 Blood March 8, 2012 vol. 119 no. 10 22932301
21.10 Enlaces externos
• ICGC - International Cancer Genome Consortium
Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer
• ICGC - Spain - Chronic Lymphocytic
Leukemia
• Diccionario del Cáncer online - Instituto Nacional
del Cáncer
• ELN - European Leukemianet - Página principal• The European Group fro Blood and Marrow Transplantation
62
En español
• Leucemia linfática crónica, en Leukemia & Lymphoma Society
• Una nueva combinación terapéutica aumenta la supervivencia en Leucemia Linfática Crónica, Blog
Hospital Clínico de Barcelona 8 de septiembre de
2009
• Las alergias se asocian a menos riesgos de desarrollar linfomas no Hogkin, Diario Médcio, 24 de septiembre de 2009
• España estudiará la leucemia linfática crónica, un
trabajo dirigido por el Clínico de Barcelona con
gran protagonismo del Centro Internacional del
Cáncer salmantino 4 de diciembre de 2008
• aeal ¿qué es la LLC?
• Significación biológica y marcadores pronósticos de
la leucemia linfática crónica y entidades relacionadas, Emili Montserrat, S. Hematología. Hospital
Clínic i Provincial. Barcelona. Adap, Josep Gumà
Padró. S. de Oncología del Hospital St. Joan de Reus
• Leucemia linfoide crónica, Hospital de Clínicas Dr.
Manuel Quintela, Universidad de la República, Uruguay junio de 2006
• Identificada la primera mutación genética heredada asociada al desarrollo de leucemia -alteración
DKP1-, Jano Online, 1/6/2007, en español en 'Instituto de Hematología e Inmunología. Cuba
En inglés
• Guidelines for the diagnosis and treatment of CLL
- Hallek et. al. - Artículo de referencia de Michael
Hallek y col −2008• Tópicos de LLC - ONG educacional
• Consorcio de Estudios de LLC
• Sociedad de Leucemia & Linfoma
• Lymphomation.org - Sitio de Linfoma con recursos
de LLC
• Instituto Nacional de Cáncer de EE.UU.
• Sitio de ACOR - ONG ACOR (Asociación del Cáncer Online). Se recibe emails de otros miembros de
la lista
• CLLResearch - Grupo dedicado a estudios de LLC
• Blog: David Arenson’s CLL Diary
• CLL Forum - Foro para miembros, comunidad moderada, global con soporte amigable, información y
recursos para sujetos con LLC y sus cuidadores.
CAPÍTULO 21. LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA
• CLL Canada - Repositorio de estudios de LLC en
términos legales.
• UK Asociación de Soporte de LLC
Capítulo 22
Leucemia linfoide aguda
La leucemia linfoide aguda, leucemia linfática aguda
o leucemia linfoblástica aguda (LLA) comprende un
grupo de neoplasias malignas que afectan los precursores
(blastos)[1] de los linfocitos en la médula ósea. La mayoría son tumores de células progenitoras pre-B aunque
ocasionalmente se manifiestan LLA de células pre-T. La
LLA ocurre con gran frecuencia en la primera década de
vida, aumentando de nuevo el riesgo en la edad madura.[2]
22.1 Causas
• Tener algún hermano o hermana que haya padecido
la enfermedad puede ser un indicio de predisposición genética.
22.2 Clasificación
Las leucemias linfoides agudas pueden afectar tanto a los
linfocitos B, como a los linfocitos T. Por ello, las LLA se
clasifican de acuerdo al tipo de linfocito que afecta:
• Leucemia linfoblástica precursora aguda de células
B
La leucemia linfoide aguda (LLA) se presenta cuando
el cuerpo produce un gran número de glóbulos blancos
inmaduros, llamados linfoblastos. Las células cancerosas
rápidamente se multiplican y reemplazan las células normales en la médula ósea, el tejido blando en el centro de
los huesos que ayuda a formar las células sanguíneas. La
LLA impide que se formen células sanguíneas saludables.
Se pueden presentar síntomas potencialmente mortales.
En la mayoría de los casos infantiles, las células involucradas tienden a ser precursores de
linfocitos B y producen en sangre periférica
células pequeñas denominadas L1.
• Leucemia linfoblástica precursora aguda de células
T
Este tipo de leucemia generalmente afecta a los niños entre los 3 y los 7 años de edad y es la leucemia aguda más
común en la infancia. Sin embargo, el cáncer también se
puede presentar en adultos.
En la mayoría de los casos de adultos, las células involucradas tienden a ser precursores de
linfocitos T y producen en sangre periférica
células relativamente grandes (en comparación
con un linfocito normal) denominadas L2.
La mayoría de las veces, no hay una causa obvia; sin embargo, lo siguiente puede jugar un papel en el desarrollo
de la leucemia en general:
• Un tercer tipo de LLA involucra linfoblastos idénticos a las células del Linfoma de Burkitt, denominadas L3.[3]
• Ciertos problemas cromosómicos.
• Exposición a la radiación, incluso los rayos X, antes
de nacer.
• Tratamiento pasado con fármacos quimioterapéuticos.
22.3 Síntomas
• Recibir un trasplante de médula ósea.
• Toxinas como el benceno.
Lo siguiente aumenta el riesgo de padecer leucemia linfocítica aguda:
• Síndrome de Down u otros trastornos genéticos.
63
• El que los linfocitos estén incapacitados para ejercer sus funciones, predispone al paciente a las
infecciones.[4]
• La sobrepoblación linfoblástica en la médula ósea
deja poco espacio físico para la producción de
otras líneas celulares, por lo que es frecuente ver anemia (disminución de los hematíes) y
trombopenia (disminución de las plaquetas), que
causan hemorragias.[5]
64
CAPÍTULO 22. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
22.4 Pronóstico
Casi el 75% de los adultos tratados para la LLA logran
una remisión completa (RC), y del 20 al 40% se curan.
En los niños, 90% logran una remisión completa y entre
el 60 y el 85% se curan.
(doxorrubicina o daunorrubicina). Las tasas de remisión
varían entre el 70 y el 85% con un índice de mortalidad
bajo debido a la inducción. Otros regímenes utilizan medicamentos adicionales (L-asparaginasa, ciclofosfamida,
metotrexate, mercaptopurina, citarabina [ARA-C]), aunque no parece que aumenten las tasas de respuesta. Una
excepción parece ser la LLA de células B maduras, que
puede responder al empleo de altas dosis de ciclofosfamida combinada con Vp16 alternadas con dosis altas de
metotrexate y ARA-C combinada con Vp16.
Las diferencias en las respuestas de adultos y niños se deben a las variaciones en la biología de la enfermedad. Por
lo general, los indicadores para el pronóstico de los adultos con LLA son desfavorables, por ello su respuesta es
Tratamiento del sistema nervioso central: El SNC puede
distinta a la que se observa en la población infantil.
servir como un “santuario” para las células leucémicas.
En el momento del diagnóstico se observa afección leu• Edad. Los bebés menores de un año y los niños macémica del LCR en el 5% de los niños y menos del 10%
yores de diez tienen un pronóstico peor que los que
de los adultos. Sin embargo, si no se administra un tratienen entre y uno o nueve años. Los adultos tienen
tamiento para el SNC, éste se verá afectado hasta el 50
un resultado menos favorable que los pequeños y el
a 75% de los adultos. El tratamiento se basa en la radiapeor pronóstico es para los mayores de 60 años.
ción craneal combinada con la quimioterapia intratecal
• Sexo. Los varones, ya sean adultos o niños, tienen que puede producir efectos secundarios importantes. Los
una tasa de supervivencia menor a largo plazo. Las pacientes con leucemia del SNC deben recibir un tratarecidivas testiculares pueden ser las responsables de miento más radical, que incluya quimioterapia intravenla disminución de la supervivencia en los niños con tricular y radiación craneal.
LLA.
• Citogenética. Las características citogenéticas son 22.5.2 Terapia de mantenimiento
los factores más importantes que influyen en el pronóstico de la LLA. Las anomalías pueden ser estruc• Un programa ampliado de terapia de mantenimiento
turales o relacionarse con el número de cromosocon dosis semanales bajas de 6-mercaptopurina (6mas. En los niños, la ploidia es el factor más imMP) y metotrexate, durante dos o tres años, es eficaz
portante para el pronóstico; el más favorable es para
para evitar la recaída y mejorar la supervivencia en
quienes tienen más de 50 cromosomas. La translocalos niños. Por lo general se usa una combinación de
ción del cromosoma Filadelfia (9;22) en los adultos
diversos agentes antileucémicos además de 6-MP y
se manifiesta en un 30% de los afectados e indica un
metotrexate.
pronóstico peor.
22.5 Tratamiento
El objetivo del tratamiento en la LLA es lograr la curación. Los regímenes estándar para esta enfermedad constan de dos fases: la terapia de inducción y la terapia posterior a la remisión; ambas incorporan el tratamiento profiláctico para evitar la afección del sistema nervioso central.
El propósito de la terapia de inducción es obtener una
remisión completa. La terapia posterior a la remisión se
administra durante dos o tres años después de la remisión
completa con el fin de erradicar cualquier remanente de
células leucémicas no detectables clínicamente que puedan causar una recidiva.
22.5.1
Terapia de inducción
Los principales agentes quimioterapéuticos utilizados para inducir la remisión son: 1) la vincristina, 2) un corticosteroide (por lo general prednisona), y 3) una antraciclina
• Trasplante de médula ósea: El momento adecuado
para realizar el trasplante alogénico de médula ósea
(médula de un donante histocompatible) y su impacto en la LLA de los adultos siguen siendo objeto de
controversia. No está claro si este trasplante ofrece
una ventaja a los pacientes con esta enfermedad y
un pronóstico favorable. Los individuos con LLA y
cromosoma Filadelfia tienen una supervivencia sin
enfermedad de 38% cuando reciben un trasplante
de médula ósea (TMO) durante la primera remisión
completa.
• Terapia para la enfermedad recurrente: La mayoría
de las recidivas de la LLA se producen en los primeros dos años de la remisión. Hasta la mitad de
los pacientes con recurrencia pueden lograr una segunda remisión si se repite el régimen original de
inducción. Los enfermos con recidiva posterior a la
terapia de mantenimiento tienen una mayor probabilidad de lograr una segunda remisión que aquéllos
que hacen la recurrencia simultánea a la terapia.
22.6. REFERENCIAS
22.6 Referencias
•
Portal:medicina. Contenido relacionado con
medicina.
[1] Instituto Nacional de Câncer.
[2] The Leukemia and Linfoma Society.
[3] Leucemia linfoide aguda: estudio citogenético en niños
atendidos en el Hospital Universitario San Vicente de Paúl
de Medellín en el período 1998-2001. IATREIA, VOL
15, No.4, DICIEMBRE 2001
[4] Associaçao Brasileira de Linfoma e Leucemia.
[5] National Cancer Institute.
65
66
CAPÍTULO 22. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
22.7 Origen del texto y las imágenes, colaboradores y licencias
22.7.1
Texto
• Sistema linfático Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_linf%C3%A1tico?oldid=97959664 Colaboradores: Joseaperez, Angela,
JorgeGG, SpeedyGonzalez, Lourdes Cardenal, Renato Caniatti~eswiki, Rosarino, Sms, Cookie, Tano4595, Galio, Geom, Unnio~eswiki,
Petronas, Airunp, Taichi, Wikiseldon, Magister Mathematicae, RedTony, Veltys, Yrbot, BOT-Superzerocool, Vitamine, Wiki-Bot, Sasquatch21, Banfield, Maldoror, Tomatejc, Jarke, Jorgechp, BOTpolicia, CEM-bot, Alejandrosilvestri, Laura Fiorucci, Alexav8, Salvador
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Gaboviloria, Mrra31, Ignaciogu, DANIELRIVERA200123, StrambulRV, Yuritza plastic, Krassnine, Cotelani y Anónimos: 449
• Timo Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Timo?oldid=97949556 Colaboradores: Sabbut, Moriel, Ascánder, AdeVega, Sms, Cookie, Lew
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Eduardosalg, Leonpolanco, Gallowolf, Alexbot, Açipni-Lovrij, SilvonenBot, UA31, MARC912374, AVBOT, MastiBot, Diegusjaimes,
DumZiBoT, Arjuno3, InflaBOT, Luckas-bot, Amirobot, Spirit-Black-Wikipedista, Ptbotgourou, FariBOT, Akhran, Sirelde, SuperBraulio13, Ortisa, Xqbot, Jkbw, Rubinbot, Dreitmen, Ahambhavami, Igna, Botarel, AlexandraCadena, BOTirithel, TiriBOT, Leugim1972,
PatruBOT, Ganímedes, KamikazeBot, Angelito7, TjBot, Foundling, GrouchoBot, EmausBot, Emiduronte, Mizho1518, Waka Waka, MindZiper, Adrian.gm, Antonorsi, MerlIwBot, Dani Mendez, Juan Miguel Torre, Travelour, Elboy99, WBritten, Addbot, Balles2601, Roger de
Lauria, Djzen, Jarould, Bruno Rene Vargas, Crystallizedcarbon, Ks-M9, Brayaneldemine, Melody Moreno, Cuadrito mainkra, MomijiRoBot, Alejo0698 y Anónimos: 234
• Bazo Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Bazo?oldid=97068408 Colaboradores: Jmieres, Lourdes Cardenal, Renato Caniatti~eswiki,
Doctorin, Sms, Cookie, El Moska, Troodon, Cinabrium, Balderai, Renabot, Soulreaper, Rembiapo pohyiete (bot), Magister Mathematicae,
RobotQuistnix, Pabloab, Yrbot, Varano, YurikBot, KnightRider, Siabef, Hugozam, CEM-bot, Rastrojo, Antur, Montgomery, Thijs!bot,
Deere~eswiki, Escarbot, Leandroidecba, Eldar~eswiki, PhJ, Mpeinadopa, JAnDbot, Kved, Rafa3040, Rjgalindo, TXiKiBoT, Humberto,
Rei-bot, Aibot, VolkovBot, Queninosta, Matdrodes, Fiquei, AlleborgoBot, 3coma14, Muro Bot, BotMultichill, SieBot, PaintBot, Loveless,
El duende alegre, BOTarate, Ariel ahmed12, Greek, Tirithel, Bugyto, Javierito92, Bocasecaman, Jaontiveros, DragonBot, Eduardosalg,
Gallowolf, Alexbot, Takashi kurita, Kintaro, Gelpgim22, UA31, AVBOT, Blek~eswiki, Diegusjaimes, Luisfer35, DumZiBoT, MelancholieBot, Arjuno3, Luckas-bot, Spirit-Black-Wikipedista, Jotterbot, Vilartatim, Leiro & Law, Jmarchn, Hampcky, XZeroBot, ArthurBot,
SuperBraulio13, Xqbot, Rubinbot, Alessio.aguirre, Botarel, TobeBot, RedBot, Kokopelado, PatruBOT, Angelito7, TjBot, Humbefa, Tarawa1943, Foundling, EmausBot, AVIADOR, ChessBOT, Grillitus, ChuispastonBot, Waka Waka, WikitanvirBot, MindZiper, Hiperfelix,
Antonorsi, Invadibot, Elvisor, DLeandroc, MahdiBot, Helmy oved, Xaviesteve, Cirian Perez, Elboy99, Addbot, Balles2601, Santur861,
Franco el loco, AVIADOR-bot, Anonymus User, Jarould, David Condrey, 4lextintor, Juanchiramos, DAndreaG Rocio, Nicol Vanesa,
TGVO y Anónimos: 154
• Placas de Peyer Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Placas_de_Peyer?oldid=97521437 Colaboradores: Digigalos, Wastingmytime, Yrbot, FlaBot, BludgerPan, Zanaqo, Thijs!bot, Musicantor, JMoratona, SDJuanma, CommonsDelinker, Hidoy kukyo, AlleborgoBot, Muro
Bot, BotMultichill, SieBot, STBot~eswiki, Correogsk, AVBOT, MastiBot, DumZiBoT, Luckas-bot, Almabot, Xqbot, Jkbw, Myriam Nenetzin, PatruBOT, Jorge c2010, AndreesLeal, KLBot2, AS-W, Santur861, Luis Sedano C y Anónimos: 17
• Apéndice vermiforme Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Ap%C3%A9ndice_vermiforme?oldid=97891607 Colaboradores: Robbot,
Loco085, Kordas, Boticario, Airunp, Magister Mathematicae, Johnbojaen, Orgullobot~eswiki, RobotQuistnix, BOT-Superzerocool, Vitamine, BOTijo, YurikBot, GermanX, Diotime, Banfield, Götz, CEM-bot, Rastrojo, Thijs!bot, Escarbot, RoyFocker, Juan25, Ninovolador,
Botones, Isha, Botx, Rafa3040, CommonsDelinker, Rjgalindo, TXiKiBoT, Netito777, Rei-bot, Phirosiberia, Idioma-bot, Pólux, AlnoktaBOT, VolkovBot, Matdrodes, Tipo de incógnito, 3coma14, Muro Bot, Racso, Jmvgpartner, SieBot, Ctrl Z, AlvaroRG, Bigsus-bot, HMBot,
DragonBot, Foxfire, Eduardosalg, Alecs.bot, Petruss, Walter closser, Valentin estevanez navarro, Gzapatawainberg, Misigon, AVBOT,
David0811, Diegusjaimes, Luisfer35, MelancholieBot, Luckas-bot, Ptbotgourou, Josec87, Xqbot, Jkbw, Rubinbot, Eldiegot, Botarel, BOTirithel, TobeBot, GndMorris, PatruBOT, Angelito7, Bachi 2805, Sergio Andres Segovia, Grillitus, El Ayudante, WikitanvirBot, MindZiper, MerlIwBot, KLBot2, MetroBot, Invadibot, Elvisor, Ivanretro, Balles2601, Carlosirahola, Moisés Eduardo Hernández Navarro, Djzen,
Diana gabriela rostro, Monice, Gabeeroos, Jarould, BenjaBot, Ks-M9, Manuzel y Anónimos: 149
• Linfocito Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito?oldid=97956887 Colaboradores: Youssefsan, Joseaperez, Laz~eswiki, Moriel,
Frutoseco, Sms, Cookie, Rembiapo pohyiete (bot), Caiser, Jcroatto, Caiserbot, Yrbot, .Sergio, GermanX, Gaijin, CEM-bot, Laura Fiorucci, Tripy, Retama, Rastrojo, Thijs!bot, Alvaro qc, Escarbot, Botones, Isha, JAnDbot, Rjgalindo, Behemot leviatan, Pólux, Xvazquez, VolkovBot, Matdrodes, Alsuara, Muro Bot, Butoro, SieBot, BOTarate, Manwë, Pascow, Belb, Delora, Gato ocioso, J3D3, Gallowolf, Petruss,
UA31, AVBOT, David0811, Ricardo 0617, LucienBOT, Rickardo.m, J.delanoy, Diegusjaimes, Linfocito B, Serqueg10, Andreasmperu,
Luckas-bot, Nallimbot, Hack-Master, SuperBraulio13, Jkbw, BOTrychium, Botarel, Hprmedina, Ibrmrn3000, Magalyj, PatruBOT, KamikazeBot, Angelito7, Humbefa, Conjugado, EmausBot, AVIADOR, Grillitus, Emiduronte, MadriCR, Diamondland, MindZiper, UPO649
1011 clmilneb, Hiperfelix, MerlIwBot, TeleMania, MetroBot, Xavi Tortajada, Elstef41, Creosota, Helmy oved, Elboy99, Manuelangellopezkarass, Addbot, David Arqueas, Th3Vip3rPr01, Lectorina, Ignaciogu, Troll.kawaiii, ElegansEtFidelis y Anónimos: 93
22.7. ORIGEN DEL TEXTO Y LAS IMÁGENES, COLABORADORES Y LICENCIAS
67
• Linfocito B Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito_B?oldid=94550141 Colaboradores: Youssefsan, Joseaperez, Moriel, Frutoseco, Dodo, Sms, Opinador, Tano4595, Porao, Ecemaml, Rembiapo pohyiete (bot), Magister Mathematicae, Orgullobot~eswiki, RobotQuistnix, Alhen, Chobot, Yrbot, BOT-Superzerocool, YurikBot, GermanX, LoquBot, KnightRider, Colegio~eswiki, Aleator, Ugur Basak
Bot~eswiki, Thijs!bot, Botones, Isha, JAnDbot, Rjgalindo, TXiKiBoT, Hidoy kukyo, Humberto, Pólux, Bucephala, AlnoktaBOT, VolkovBot, Butoro, BotMultichill, The nemesis, BOTarate, Antón Francho, J3D3, Petruss, Alexbot, Rαge, RoyFokker, UA31, AVBOT, Diegusjaimes, Luckas-bot, Amirobot, ZGD, ArthurBot, Xqbot, Jkbw, BOTrychium, Hprmedina, HUBOT, PatruBOT, Angelito7, Foundling,
EmausBot, E.Andres777, Kgsbot, Emiduronte, WikitanvirBot, UPO649 1011 clmilneb, EdoBot, Mcfilgueira, Elvisor, Elboy99, Addbot,
Balles2601, Norma Karín, Prolactino, AlvaroMolina, Elcostasabe y Anónimos: 59
• Linfocito T Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito_T?oldid=97558491 Colaboradores: Joseaperez, Cookie, Opinador, Tano4595,
Galio, Ecemaml, Páncreas positrónico, RobotJcb, Rembiapo pohyiete (bot), Dem, Orgullobot~eswiki, RobotQuistnix, Chobot, Yrbot,
BOT-Superzerocool, YurikBot, GermanX, Gaijin, Txo, Wormy, Tamorlan, CEM-bot, Jorgelrm, Silvia3, Escarbot, Botones, JAnDbot,
BetBot~eswiki, Rjgalindo, TXiKiBoT, Hidoy kukyo, Xvazquez, Wikichasqui, VolkovBot, Noruego azul, Matdrodes, Posible2006, Butoro,
SieBot, Loveless, Lamban, Byrialbot, PipepBot, PixelBot, J3D3, Petruss, Alexbot, Darkicebot, AVBOT, David0811, TyposBot, MastiBot,
Adelpine, Diegusjaimes, Davidgutierrezalvarez, MelancholieBot, Linfocito B, Arjuno3, BreNda20, ArthurBot, SuperBraulio13, Xqbot,
Rubinbot, BOTrychium, SantiBadia, Mateo3628, Yabama, RedBot, PatruBOT, ArturoJuárezFlores, Dinamik-bot, Humbefa, EmausBot,
ZéroBot, Grillitus, Diamondland, Palissy, HrAd-ATO, JaviPrieto, Ginés90, MetroBot, Invadibot, DLeandroc, Elboy99, Addbot, Percy Palomino, Prolactino, Jarould, Crystallizedcarbon, KrisiaEspinosa, CAPTAIN RAJU, Elena.priego, Ehc.bq, Aqueirop, Krassnine, Ishiwara y
Anónimos: 80
• Linfocito T CD4+ Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito_T_CD4%2B?oldid=95036823 Colaboradores: Nina, Joseaperez, Taichi, GermanX, Ummowoa, CEM-bot, Gonn, Thijs!bot, Rjgalindo, Humberto, Xvazquez, VolkovBot, Matdrodes, AlleborgoBot, Muro Bot,
BotMultichill, SieBot, PaintBot, Loveless, Bigsus-bot, PixelBot, J3D3, Leonpolanco, Alexbot, AVBOT, David0811, LucienBOT, Angel
GN, Linfocito B, Arjuno3, Luckas-bot, Boto a Boto, FariBOT, Xqbot, BOTrychium, Suenacomootracancion, Botarel, Yabama, EmausBot,
Grillitus, ChuispastonBot, Mcfilgueira, Invadibot, Legobot, Addbot y Anónimos: 18
• Linfocito T CD8+ Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito_T_CD8%2B?oldid=97884672 Colaboradores: Tano4595, GermanX,
Tomatejc, Paintman, CEM-bot, Retama, Rjgalindo, Xvazquez, VolkovBot, Matdrodes, Synthebot, BOTarate, Uncronopio, David0811,
Luckas-bot, Ptbotgourou, Xqbot, BOTrychium, HUBOT, GrouchoBot, EmausBot, Elvisor, Legobot y Anónimos: 11
• Linfocito T regulador Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito_T_regulador?oldid=95974349 Colaboradores: CEM-bot,
Thijs!bot, Alvaro qc, Hidoy kukyo, Xvazquez, Wikichasqui, VolkovBot, The nemesis, Copydays, WikiDreamer Bot, Xqbot, BOTrychium,
FrescoBot, Ricardogpn, Botarel, Hprmedina, PatruBOT, EmausBot, Grillitus, KLBot2, Invadibot, Jarould, BenjaBot, Ehc.bq, Inma.bq y
Anónimos: 6
• Ganglio linfático Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Ganglio_linf%C3%A1tico?oldid=97850330 Colaboradores: Pabloes, Lourdes
Cardenal, Renato Caniatti~eswiki, Cookie, Tano4595, LeonardoRob0t, Shaktale, Airunp, Taichi, Rembiapo pohyiete (bot), RobotQuistnix,
Yrbot, YurikBot, GermanX, KnightRider, Txo, Eskimbot, Er Komandante, Chlewbot, Folkvanger, Aleator, CEM-bot, Rastrojo, Thijs!bot,
Musicantor, Yeza, RoyFocker, Isha, JAnDbot, Rjgalindo, TXiKiBoT, Netito777, Xsm34, Fixertool, Amanuense, Behemot leviatan, Pólux,
Xvazquez, Cipión, VolkovBot, Snakeyes, Technopat, Matdrodes, Synthebot, SieBot, PaintBot, Loveless, Carmin, OLM, Mel 23, El bot de
la dieta, Belb, Idleloop, Leonpolanco, Gallowolf, Petruss, Alexbot, Atila rey, Camilo, AVBOT, LucienBOT, EjsBot, MastiBot, Adelpine,
MarcoAurelio, Diegusjaimes, Luckas-bot, ArthurBot, SuperBraulio13, Ortisa, Xqbot, Botarel, D'ohBot, BokimBot, TobeBot, RedBot, PatruBOT, Angelito7, Ripchip Bot, Foundling, GrouchoBot, EmausBot, JackieBot, Señor Aluminio, Rubpe19, Oskar varela, ChuispastonBot,
MindZiper, MerlIwBot, Peliculaspiratas, Sebrev, Invadibot, Cyberdelic, Jose aljandro, Elboy99, Addbot, Balles2601, Fepegar, Lectorina,
MomijiRoBot y Anónimos: 108
• Vaso linfático Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Vaso_linf%C3%A1tico?oldid=92326824 Colaboradores: SpeedyGonzalez, Julie, Cookie, Jsanchezes, Benjavalero, Airunp, Chobot, Vitamine, Wiki-Bot, Gothmog, Meltryth, Rastrojo, Ninovolador, Stifax, Mansoncc, JMoratona, Netito777, Pólux, Delphidius, Technopat, Libertad y Saber, House, YHIM, HUB, Eduardosalg, Petruss, Osado, Diegusjaimes, HerculeBot, Arjuno3, Uwe Gille, Centroamericano, SuperBraulio13, Jkbw, Botarel, Angelito7, Grillitus, MadriCR, MindZiper, Ryu777~eswiki,
MerlIwBot, Invadibot, Elvisor, Syum90, Addbot, Bruno Rene Vargas y Anónimos: 53
• Linfa Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfa?oldid=97177194 Colaboradores: Pilaf, Sanbec, Sms, Cookie, Unnio~eswiki, Aeveraal,
Veltys, Alhen, Maleiva, Wiki-Bot, Tomatejc, Yavidaxiu, CEM-bot, Jorgelrm, RoyFocker, Kovan, Isha, JAnDbot, Alfonso”, Poc-oban,
JMoratona, Beaire1, TXiKiBoT, Pólux, LauraFarina, VolkovBot, Technopat, Matdrodes, Muro Bot, Mjollnir1984, SieBot, CASF, Jarisleif, Eduardosalg, Neodop, Leonpolanco, Pan con queso, Furti, Petruss, Atila rey, Raulshc, Liljozee, UA31, Misigon, AVBOT, Diegusjaimes, Fenix312, Luckas-bot, Electrodan, Munay, SuperBraulio13, Ortisa, Jkbw, OI1A-Mikel Portu, Halfdrag, PatruBOT, Angelito7,
Alph Bot, Humbefa, Foundling, ZéroBot, Rubpe19, ChuispastonBot, MadriCR, WikitanvirBot, Diamondland, Goose friend, MerlIwBot,
Renly, AvocatoBot, Eliseo96, Acratta, Josemigueleditor, Baute2010, Addbot, AVIADOR-bot, RubenGlam88, Jarould, Ks-M9, Sersangro
y Anónimos: 119
• Capilares linfáticos Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Capilares_linf%C3%A1ticos?oldid=90786560 Colaboradores: Jynus, Cookie,
Maleiva, BlackBeast, Espilas, Ucevista, Boto a Boto, Gmiflo, Sonofori, MerlIwBot, KLBot2, Vale amayiita, Andriuja, Jarould, Beefburguer
y Anónimos: 9
• Timocito Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Timocito?oldid=75151104 Colaboradores: Yabama, Grillitus, Alex Filth y Anónimos: 3
• Tejido linfoide asociado a las mucosas Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Tejido_linfoide_asociado_a_las_mucosas?oldid=
96785901 Colaboradores: Julie, Cinabrium, Airunp, Yrbot, BOT-Superzerocool, Aleator, CEM-bot, Rjgalindo, Ignaciojd3, Netito777,
Xsm34, Behemot leviatan, Erfil, MILEPRI, Posible2006, Butoro, Marcelo, StarBOT, Neodop, AVBOT, Argentumm, DiegoFb, Arkthas,
SuperBraulio13, Yethx, Tarawa1943, Foundling, Grillitus, XanaG, KLBot2, Chrishonduras, AleMaster23, Helmy oved, Tsunderebot, Elboy99, Lectorina, Krassnine y Anónimos: 28
• Vena subclavia Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Vena_subclavia?oldid=88637192 Colaboradores: Magister Mathematicae, Lecuona,
Petruss, JetDriver, Cristobal carrasco, Ortisa, AldanaN, Angelito7, TjBot, Foundling, GrouchoBot, Courcelles, KLBot2, Justincheng12345bot, Dr. Verde, Churrasco italiano, AVIADOR-bot y Anónimos: 6
• Líquido intersticial Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/L%C3%ADquido_intersticial?oldid=96246034 Colaboradores: Cookie, Aeveraal, Taichi, RobotQuistnix, FlaBot, Vitamine, BludgerPan, F.A.A, Thijs!bot, Isha, Ishu 2, Zeroth, Cinevoro, Technopat, Matdrodes, SieBot,
PaintBot, Loveless, Bigsus-bot, Correogsk, Greek, Copydays, DragonBot, Eduardosalg, Leonpolanco, Darkicebot, SilvonenBot, David0811,
Ginosbot, Diegusjaimes, MelancholieBot, Luckas-bot, Amirobot, DSisyphBot, ArthurBot, Jkbw, DEGA8, Angelito7, TjBot, AVIADOR,
68
CAPÍTULO 22. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
TuHan-Bot, KLBot2, HrAd-ATO, Acratta, Elvisor, DanielithoMoya, MaKiNeoH, Balles2601, Lola Voa, Jarould, Egis57, Lectorina, LuisOliverio y Anónimos: 41
• Linfoma Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Linfoma?oldid=94322776 Colaboradores: Joseaperez, Pabloes, Tony Rotondas, Dodo, Cookie, Schummy, Renabot, MarhaultElsdragon, Rembiapo pohyiete (bot), Johnbojaen, Orgullobot~eswiki, RobotQuistnix, No-Bullet, FlaBot, Maleiva, BOTijo, YurikBot, GermanX, Ivanmartinez78, CEM-bot, Retama, Rosarinagazo, Jileon, Raimundo Pastor, Rjgalindo, Hidoy
kukyo, Idioma-bot, Pólux, Xvazquez, LauraFarina, AlnoktaBOT, VolkovBot, Stormnight, Irus, Matdrodes, Synthebot, Vatelys, Marcelo1229~eswiki, SieBot, Camr, Loveless, Cobalttempest, Fcapoteh, PipepBot, Mutari, HUB, JuanIgnacioIglesias, DragonBot, Eduardosalg,
Botellín, Gallowolf, Petruss, CAiVbAmO, Josealbarran, Gelpgim22, UA31, MastiBot, Jocriaba, SpBot, Diegusjaimes, Arjuno3, Luckasbot, ArthurBot, Xqbot, Jkbw, Pjhgwiki, BOTirithel, Kizar, PatruBOT, Angelito7, Foundling, EmausBot, Kedume, Señor Aluminio, ChuispastonBot, Manubot, MerlIwBot, Mcfilgueira, KLBot2, Vagobot, Sebrev, Ileana n, Elvisor, Legobot, Lemonpieces, BallenaBlanca, Facu89,
BOTito, AVIADOR-bot, Laberinto16, Jarould, AlvaroMolina, CChetti, Jorgegoco, Amniebla y Anónimos: 89
• Leucemia linfática crónica Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Leucemia_linf%C3%A1tica_cr%C3%B3nica?oldid=97307927 Colaboradores: Joseaperez, Pabloes, Airunp, BOTijo, GermanX, The Photographer, CEM-bot, Rosarinagazo, Raimundo Pastor, Rjgalindo,
Bedwyr, Xvazquez, Naldo 1065, LauraFarina, Dr Ramon Simon-Lopez, AlnoktaBOT, VolkovBot, Fiquei, Lucien leGrey, Muro Bot,
J.M.Domingo, BotMultichill, Jmvgpartner, SieBot, Lux Aurumque, BOTarate, Botellín, Gallowolf, Albambot, AVBOT, Miik Ezdanitofff,
LucienBOT, Louperibot, Diegusjaimes, MelancholieBot, Boto a Boto, Ptbotgourou, FariBOT, Jmarchn, Mcapdevila, SuperBraulio13, Xqbot, FrescoBot, MAfotBOT, Enrique Cordero, Angelito7, Koszmonaut, Alrik, Grillitus, WikitanvirBot, MerlIwBot, KLBot2, Invadibot,
Elvisor, Sinmayalu, Addbot, Rafantastico, Alma.mezam, BenjaBot, ConnieTH y Anónimos: 20
• Leucemia linfoide aguda Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/Leucemia_linfoide_aguda?oldid=92653096 Colaboradores: Joseaperez,
Robbot, GermanX, Banfield, CEM-bot, Rjgalindo, Fiquei, Posible2006, SieBot, BOTarate, Botellín, Gallowolf, Mikibc, Arjuno3, Luckasbot, Boto a Boto, FariBOT, Rensovargas, SuperBraulio13, Rubinbot, SantiBadia, PatruBOT, Hgtu, Angelito7, EmausBot, ZéroBot, HRoestBot, Rezabot, KLBot2, MetroBot, Invadibot, Pepewicho, Elvisor, Nicolasgalindo, Hectormanuelzr, Jarould y Anónimos: 20
22.7.2
Imágenes
• Archivo:Acute_leukemia-ALL.jpg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/0e/Acute_leukemia-ALL.jpg Licencia: CC-BY-SA-3.0 Colaboradores: Transferido desde en.wikipedia a Commons. Artista original: The original uploader was VashiDonsk
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• Archivo:Antigen_presentation-es.png Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/92/Antigen_presentation-es.png
Licencia: Public domain Colaboradores: The Immune System (pdf) Artista original: Template drawing from “The Immune System”, any
modifications, made by myself are released into the public domain.
• Archivo:Antigens_presentation.svg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/61/Antigens_presentation.svg Licencia: CC BY 2.5 Colaboradores: Trabajo propio Artista original:
• pl.wiki: Masur
• Archivo:Appendix_vermiformis.jpg Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/20/Appendix_vermiformis.jpg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: Hic et nunc
• Archivo:BCelle.gif Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/4f/BCelle.gif Licencia: Public domain Colaboradores:
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College of Medicine (i overenstemmelse med deres copyright), http://www.aecom.yu.edu/aif/gallery/sem/sem.htm / http://www.aecom.
yu.edu/aif/gallery/sem/b-cell-buds-virus_c2005AECO.gif. Artista original: ?
• Archivo:Biliary_system_multilingual.svg
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Lymphocyte_T_cell.png Licencia: CC BY 3.0 Colaboradores: Trabajo propio Artista original: BruceBlaus. When using this image in
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• Archivo:Blausen_0626_lymphoma.png Fuente: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/bc/Blausen_0626_lymphoma.png
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• Archivo:Commons-emblem-question_book_orange.svg
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22.7. ORIGEN DEL TEXTO Y LAS IMÁGENES, COLABORADORES Y LICENCIAS
69
book.svg.png' width='25' height='20' srcset='https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Question_book.svg/
38px-Question_book.svg.png 1.5x, https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Question_book.svg/50px-Question_
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CAPÍTULO 22. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
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