Download antibioticos en sepsis

TRATAMENTO DA INFECÇÀO
ANTIBIOTICOTERAPIA
Dra. Clara Pacheco
Dr. José Besso
Dr. José Vladimir España
ANTIBIOTICOS EN SEPSIS
INTRODUCCIÓN
La sepsis severa y el shock séptico representan la forma más grave de la
respuesta inflamatoria del huésped a la infección.[5] El manejo de estos
pacientes requiere de una acción integrada por estrictos y acertados métodos
diagnósticos, drenaje e intervención quirúrgica cuando sean necesarias, un
soporte de vida agresivo y la utilización temprana y apropiada de
antibióticos en combinación con terapias inmunomoduladoras efectivamente
probadas.
La incidencia, historia natural y mortalidad de la sepsis y los síndromes
relacionados, sepsis severa, shock séptico, han sido desconocidas en parte
por la ausencia de una definición uniforme hasta la década de los 90 en que
se comienza a utilizar el concepto de síndrome séptico en referencia a un
subgrupo de pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda. [15]
Con la finalidad de realizar estudios multicéntricos controlados en la
investigación y evaluación de nuevos agentes terapéuticos, en un intento de
frenar las diferentes vías intermedias, implicadas en este complejo proceso,
surge la necesidad de aplicar definiciones consensuadas de sepsis, sepsis
severa y shock séptico.[1]
Realizar trabajos controlados y aleatorios con el objetivo de comparar
pacientes con infecciones severas que reciban antibióticos y pacientes sin
antibióticos han sido imposibles de llevar a cabo por dificultades de tipo
ético, y muchas de las recomendaciones encontradas en la literatura están
basadas en trabajos retrospectivos y de tipo cohorte. Dichos trabajos han
demostrado claramente que ciertos datos
clínicos, como hipotermia,
hipotensión y oliguria están relacionados con mayor severidad
e
incidencia de muerte en pacientes con infecciones severas y han
comprobado que la terapia antimicrobiana agresiva y temprana disminuye
la mortalidad y la incidencia del shock séptico y en un grupo de pacientes
donde el
tratamiento fue iniciado después de la evolución del shock, un
49% de ellos se beneficiaron con la terapia combinada de antibióticos,
vasopresores y soporte de vida, siendo indudablemente la terapia con
antibióticos una de las bases fundamentales en el ABC del tratamiento en la
sepsis severa.[8,10,12]
Búsqueda en PubMed bajo los términos MESH
Medlline fue usado para una primera búsqueda de los artículos publicados
entre 1980 hasta el 2002
Las palabras claves fueron el termino genérico medico (MeSH)
Términos de búsqueda: sepsis
Anti-infective agents and Clinical trials
Los términos de sepsis fueron ampliados con septicemia
Síndrome séptico
Shock séptico
Bacteriemia
Fungemia
Parasitemia y viremia
El términos anti-infective agents se compartieron con los términos de
antibiotics.
El cual fue explorado para incluir todas clases de antibióticos
Clinical trials fue definido como un estudio clínico pre-planeado de eficacia
segura
Se excluyeron con los términos agranulocytosis todos los pacientes
neutropenicos para excluir la búsqueda a este tipo de pacientes con
características diferentes.
Microbiología de la sepsis severa y shock séptico.
Durante la década de los 50 hasta principios de 1980 la sepsis
fue una condición atribuida fundamentalmente a las bacterias Gram
negativas [12]. A pesar de que su incidencia ha ido en descenso en los 70
a los 80, continúan siendo los patógenos mas frecuente en las infecciones
nosocomiales en los pacientes con Neumonía nosocomial[13]
En el estudio de vigilancia epidemiológica NNIS realizado entre enero de
1992 a julio de 1997 en 97 hospitales de EE.UU 181993 pacientes, de 112
Unidades de Cuidados Intensivos Médicas (en la cual
el 80% de los
ingresos fueron por patología médica) se registraron 14177 infecciones,
siendo
las más frecuentes: (1) Infección Urinaria 31%, (2)Infección
Respiratoria
27%,
(3)Infección
bacteriemica
nosocomial
19%,
representando el 77% de todas las infecciones nosocomiales.
Los microorganismos Gram. Positivos fueron los mas frecuentes en las
infecciones bacterianas nosocomiales y en las infecciones de punto de
partida quirúrgico cardiovascular (con un 65% y un 67%), ocupando el
estafilococo coagulasa negativo (36%) el primer lugar, seguidos del
estafilococo áureus (13%) y el enterococo (16%). (Tabla 1)
En 1417 Unidades de Cuidado Intensivo en 17 países de Europa en 1992, se
llevo a cabo una evaluación de prevalencia de infecciones en las UTIs
excluyendo unidades coronarias y pediátricas, con un
total de 10038
pacientes. El Objetivo del estudio fue determinar la prevalencia en un día de
todas las infecciones presentes en las diferentes unidades, así como
identificar factores de riesgo, patógenos más frecuente y evaluar la relación
de infecciones adquiridas en la UTI con la mortalidad [2].
Las infecciones identificadas en el estudio fueron: (1) Neumonía 46,9%, (2)
Infecciones respiratoria altas 17,8%, (3) Infección urinaria 17,6%, (4)
Bacteriemia primaria 12%.
Incidencia y Microbiología en Sepsis severa y shock séptico
Tabla 1.-Patógenos involucrados en las infecciones en Unidades de Terapia Intensiva
Sitio de
Infección
Bacteriemia
primaria
Infección
respiratoria
Infección
urinaria
Patógenos
Estafilococo coag.neg
Estafilococo aureus
Enterococos
Candida spp
E.coli
Enterobacter spp
Ps.aeruginosa
Estafilococo aureus
Enterobacter spp
Klebsiella pn.
E.coli
Enterococo
Ps.aeruginosa
Candida spp
Enterobacter spp.
NNIS
1992-1997
%
36
13
16
11
3
3
21
20
9
8
14
14
10
31
5
EPIC
1992
%
34
22
11
9
7
30
32
7
8
22
15
19
21
-
Patógenos más frecuentes en las infecciones documentadas en 4
estudios de sepsis entre 1992-1997
17%
12%
6%
Gram(post.)
Gram(neg)
Polimicro.
28%
37%
Hongos
Otros
(1) Sands K E, et al. (1997). Epidemiology of Sepsis Syndrome in 8 Academic Medical
Centers.JAMA, 278:234-240
(2) Brun-Buisson (1995) Incidence, Risk factors, and Outcome of severe Sepsis and
Septic Shock in adults Multicenter Prospective Study in Intensive Care Units.JAMA,
274:968-974
(3) Vincent J-L, et al. (1995) The prevalence of Nosocomial Infection in Intensive Care
Units in Europe. Results of the European Prevalence of infection in Intensive Care
(EPIC) Study.JAMA, 274:639-644
(4) Richards MB, Edwards JR et al (1999). Nosocomial Infections In Medical
Intensive Care Units1994 In The United States.Crit Care Med. 27:887-892
Tabla 2
Porcentaje de infecciones reportadas en diferentes trabajos de sepsis
Infecciones
Brun/Buisson
Sand (%)
NNIS (%) EPIC (%)
(%)
Respiratorio
41
42
27
46.9
Urinaria
11
11
31
17.6
Bacteriemia
4
12
19
12
primaria
abdominal
32
10
4.5
Catéter
5
6
Tejidos blandos
5
5
4.8
Como se observa en la evaluación de diferentes trabajos en función de los
patógenos, y las infecciones más frecuente, las recomendaciones de
antibióticos basadas en estudios realizados en los centros seleccionados
limitan la estricta aplicabilidad
y generalización de
recomendaciones,
debiendo siempre ser tomado en cuenta los datos epidemiológicos
regionales y locales en cada unidad de cuidado intensivo.
Antibióticoterapia empírica inicial en pacientes con bacteriemia, sepsis
severa y shock séptico por bacilos Gram.negativos
Basado en las evidencias confirmadas por estudios retrospectivos el inicio
temprano de antibióticos para las infecciones bacterianas disminuye la
mortalidad y la aparición de shock séptico.
Diferentes investigadores han comprobado el efecto que tiene sobre la
mortalidad la severidad de la enfermedad de base en los pacientes con
infecciones severas por bacterias Gram. negativas. [8, 9, 10, 11, 6,7]
La clasificación impuesta en la década de los 50 por McCabe y col. [8] ha
sido pilar fundamental para la estratificación de estos pacientes con la
finalidad de evaluar los factores relacionados al huésped en el momento en
que se evidencia una infección severa con repercusión sistémica. Diferentes
trabajos retrospectivos han demostrado que los pacientes incluidos en las
categorías de pacientes terminales y aquellos con enfermedades crónicas
con mayores características
de severidad
tienen una mayor tasa de
mortalidad que los pacientes con enfermedades agrupadas en la categoría de
ausencia de severidad.
Cuando se evaluó el impacto de la terapéutica con esquemas de antibióticos
apropiados en pacientes severamente enfermos, con infecciones bacterianas
por bacilos Gram. negativos, aunque la mortalidad disminuye en este grupo
de pacientes cuando reciben tratamiento adecuado y temprano con
antibióticos, esta disminución de mortalidad no fue significativa,
demostrando que factores relacionados al huésped son determinantes en los
resultados.
Cuando se elimina el factor de severidad de la enfermedad subyacente como
es en el caso de la categoría denominada por McCabe pacientes con
enfermedades no severas, se observa que en este grupo de pacientes, con
Bacteriemia por Gram. Negativos, independientemente del patógeno
involucrado y del punto de partida de la infección, el efecto de los
antibióticos de inicio temprano y adecuado disminuye significativamente la
mortalidad y la posibilidad de evolución tórpida y aparición de shock
séptico.
La combinación de diferentes trabajos muestra una reducción de dos veces
la mortalidad en los pacientes en la categoría de severamente enfermos que
fueron tratados apropiadamente con antibióticos cuando se compara con
los que recibieron antibióticos inapropiados. (tabla.3) En la categoría de
enfermedades no severas esta reducción de la mortalidad fue tres veces más
baja que en el mismo grupo de pacientes no tratados apropiadamente con
antibióticos. [8, 9, 10,11]
Tabla 3.- Relación de la antibioticoterapia apropiada Versus antibióticos inapropiados
con la mortalidad
Mortalidad de
pacientes tratados con
Clasificación de la
antibioticoterapia
enfermedad
apropiada
Nomuertos Mort. (%)
/Total
25/253
10
Mortalidad de pacientes
tratados con antibioticoterapia
inapropiada
Nomuertos/Total
Enfermedades no
letales
Severas (promedio
62/149
42
vida>4 años)
Enfermedades
41/49
84
severas en estado
terminal
Datos tomados de los resultados de los trabajos
Bryant y col.
Valor de la
p
Mort. (%)
22/81
27
0.001
32/48
66%
0.01
17/20
85
0.10
de McCabe y Jackson.;Freid y Vosti. ;
Diferentes estudios contemporáneos han confirmado los anteriores
resultados al establecer que la antibióticoterapia inapropiada se asocia con
aumento
de la mortalidad en los pacientes críticos con infecciones
sistémicas por bacterias Gram negativas. Los resultados presentados por
Paterson en Chest 2001[16] en un análisis multicéntrico de 7 hospitales en
diferentes países donde se evidenciaron 216 casos de bacteriemia por
Klebsiella pn. con -lactamasa de espectro extendido (ESBL), las
infecciones por este patógeno que recibieron tratamiento apropiado tuvieron
una reducción de la mortalidad de (28%) comparada con aquellas
infecciones por Klebsiella. pn EBLS resistente al tratamiento empírico
inicial (mortalidad de 75%).
Otro estudio cohorte de carácter observacional con el objetivo de evaluar el
impacto del tratamiento inadecuado antimicrobiano así como los factores de
riesgo relacionados con la
mortalidad demostraron una diferencia
significativa en la reducción de la mortalidad para aquellas infecciones
adecuadamente
tratadas
comparada
con
infecciones
tratadas
inadecuadamente, demostrando por análisis multivarianza como el
tratamiento inadecuado con antibióticos en estas infecciones estaban
relacionadas con la presencia de patógenos multiresistentes en pacientes que
habían recibido previamente antibióticos de amplio espectro[17].
Recomendación:
El inicio temprano y apropiado de antibióticos en bacteriemias, sepsis
severa y shock séptico por Gram negativos incide favorablemente en los
resultados y en la reducción de la mortalidad
Evidencia grado D
Terapia antimicrobiana para bacteriemia por bacilos Gram negativos:
La elevada mortalidad en los pacientes con infecciones severas por bacilos
Gram negativos fue analizada en trabajos retrospectivos llevados a cabo en
las décadas de los años 50, 60 y 70.
Con el descubrimiento
de nuevos antibióticos, y la
posibilidad de
combinación de antibióticos efectivos in Vitro para los diferentes patógenos
Gram negativos, diferentes ensayos controlados se han conducido desde la
década de los años 60 .En el análisis descrito por Anderson y col. [6] en su
revisión de Bacteriemia por Gram. Negativos en la década de los 70 la
autora enfatiza claramente que las diferentes investigaciones de carácter
prospectivo realizadas con el objetivo de evaluar la eficacia de diferentes
esquemas de antibióticos, aunque confirman resultados ya previamente
sugeridos por trabajos retrospectivos, algunas conclusiones de efectividad
entran en conflicto, en especial cuando se evalúan los resultados de los
pacientes con enfermedades severas en fase terminal
donde diferentes
intervenciones como quimioterapia combinada, y la disponibilidad de
soportes de vida más avanzados como diálisis, transfusiones de
hemoderivados están más disponibles para este tipo de pacientes mejorando
obviamente la sobrevida.
Diferentes regímenes de combinación de antibióticos: Monoterapia VS
combinación de antibióticos
La posibilidad de tratar infecciones severas con éxito implica:
Inhibición de crecimiento bacteriano, penetración del antibiótico al foco de
infección y destrucción de la bacteria en el sitio de infección.
Un régimen de antibióticos óptimos para infecciones serias debe tener
presente las anteriores afirmaciones.
Lograr estos objetivos con una terapia antimicrobiana temprana y apropiada;
buscando
sinergismo en el tratamiento de infecciones severas en el
huésped inmunocomprometido; manteniendo dosis e intervalos óptimos de
los antibióticos basado en los principios de farmacodinamia han sido las
metas principales en la búsqueda de un tratamiento antimicrobiano optimo.
Entendiendo sinergismo como
la capacidad de inhibir el crecimiento
bacteriano utilizando antibióticos en una concentración menor que la
utilizada si cada uno de los antibióticos se utilizara en forma única para
lograr el mimo efecto de inhibición bacteriana. En teoría el sinergismo in
Vitro permite la combinación de dos antibióticos en dosis menos tóxicas de
cada droga que las que se usan cuando utilizamos un solo antibiótico,
disminuyendo los efectos no deseables de cada uno.
La combinación de antibióticos en búsqueda de la correlación clínica
efectiva con la comprobación de sinergia efectiva in Vitro ha sido uno de
los puntos clave en el tratamiento antimicrobiano adecuado.
La efectividad de la combinación sinérgica ha sido claramente
comprobada en pacientes con endocarditis por enterococo cuando se
utiliza el régimen combinado de penicilina más gentamicina.
En la evaluación de 444 pacientes con Bacteriemia por Gram. Negativos
extraído de una revisión retrospectiva durante un periodo de 2 años hace tres
décadas, con la finalidad de determinar las diferencias de tratamiento entre
los diferentes antimicrobianos utilizados y cuales regímenes de tratamiento
resultaron en mejor efectividad sinérgica, los autores clasificaron
la
respuesta al tratamiento como: efectiva cuando los pacientes tratados
tuvieron una respuesta favorable, si clínicamente se evidenciaba una
resolución o mejoría de los parámetros clínicos durante los primeros siete
días después del inicio de la Bacteriemia y si los hemocultivos realizados
durante este periodo eran reportados negativos. Inefectiva si el antibiótico
utilizado no lograba inhibir el crecimiento bacteriano en las primeras 72
horas o si el paciente fallecía sin haber recibido al menos dos dosis del
antibiótico indicado [6].
92 pacientes no recibieron tratamiento antimicrobiano apropiado;179
fueron tratados con una sola droga efectiva y 173 pacientes recibieron dos
antibióticos efectivamente apropiados.,de estos últimos pacientes 83
recibieron una combinación de antibióticos sinérgica “in Vitro” y 90
pacientes recibieron una combinación de antibióticos no sinérgica .El
resultado en la comparación de los diferentes tratamientos con antibióticos
presentó diferencias importantes en cuanto a que el numero de pacientes
que recibieron una sola droga, comparado con el numero de pacientes que
recibieron dos drogas sinérgicas, así como la característica de los pacientes
fue desigual, ya que el % de pacientes con enfermedades severamente
enfermos según la clasificación de McCabe como pacientes con
enfermedades severas en etapa terminal fue menor en el grupo de pacientes
tratados con dos drogas en comparación con los pacientes tratados con un
solo antibiótico. El resultado de la comparación de los pacientes en el grupo
que recibieron tratamiento antimicrobiano sinérgico adecuado la resolución
fue estimado en 66 de 83 (80%) y
el % de resolución fue en 58 de 90
(64%) en pacientes que recibieron tratamiento no sinérgico p<0.05[6] En el
subgrupo de pacientes terminales que al ser tratados con una combinación
sinérgica de dos antibióticos la resolución fue de 73% en 26 episodios de
infección y los tratados con monoterapia o combinaciones no sinérgicas la
resolución fue de 43% en 47 episodios de infección.
La tasa de efectividad del sinergismo en las diferentes combinaciones para
los diferentes patógenos fue muy amplia, observándose que en las
infecciones por Pseudomona la combinación de (1) cefalosporinaaminoglucósido fue sinérgica en 40%; (2) la combinación de Ampicilinaaminoglucósido en 50% y (3) la combinación de carbenicilina-gentamicina
en 69%.
La combinación sinérgica de antibióticos a pesar de representar un alto
costo en los recursos utilizados, debe considerarse en situaciones especiales
donde definitivamente ha demostrado mayores beneficios y donde
previamente se haya excluido como norma un foco séptico persistente
susceptible a un drenaje quirúrgico efectivo:
(1)Infecciones en pacientes severamente enfermos con factores de
riesgo para adquirir infecciones por patógenos altamente virulentos difíciles
de erradicar con un solo antibiótico Ejemplo Infecciones por Pseudomonas
[27].
(2) Pacientes con Shock séptico donde la capacidad de inhibición
bactericida es difícil con un solo antibiótico y en donde la penetración al
tejido infectado sea errática con monoterapia. Los resultados comparando
pacientes tratados con una combinación sinérgica de antibióticos tuvieron
una respuesta más favorable que los pacientes tratados con combinaciones
no sinérgicas p<0.01[6]
(3)Pacientes neutropénicos. Donde fallas relacionadas con el
huésped justifican la utilización de combinaciones sinérgicas, con el objeto
de disminuir las dosis máximas tóxicas de una sola droga[6]
Comparación de efectividad de un carbapenem como monoterapia VS
-lactámico más un aminoglucósido en el tratamiento empírico de
infecciones severas.
Definir cual terapia es más efectiva en el tratamiento de pacientes con sepsis
severa y shock séptico ha sido controversial.
Varios estudios randomizados controlados han sugerido sobre la base de sus
resultados que la monoterapia con carbapenem es tan efectiva como la
combinación de un -lactámico más un aminoglucósido en los pacientes con
sepsis severa o shock séptico.
El único ensayo de tipo controlado en pacientes con sepsis severa[18]
donde se compara el mismo antibiótico (carbapenem solo o en combinación
con un aminoglucósido) comprobó que ambas terapias fueron iguales de
efectivas en el poder de resolución de la infección y que la tasa
de
mortalidad asociada al proceso infeccioso fue igual en ambos grupos de
pacientes. Las características y variables de los pacientes incluidos en este
estudio fueron igualmente comparables a excepción del grupo de pacientes
con peritonitis en la que se observo que los tratados con combinación de
antibióticos parecían haber estado menos severamente enfermos como lo
expresa la baja puntuación del APACHE II en estos pacientes. No obstante
cuando se comparan los grupos sobre la base del valor del APACHE II
>15: En 6 de 22(27%) tratados con Imipenem más netilmicina hubo
fracaso en el tratamiento y solo 9 de 23(39%) tratados con Imipenem
fracasaron. valor de p=0.6
En conclusión, este trabajo de carácter aleatorios controlado[18] en sepsis
severa, neumonía y peritonitis severa conducido en 280 pacientes para
evaluar
la eficacia de un carbapenem solo o en combinación con un
aminoglucósido, demostró, que ambos regímenes de antibióticos fueron
igualmente efectivos en la resolución de las infecciones, y que no hubo
ventajas en la prevención
de resistencia y en la aparición
de súper
infecciones con la adicción de un aminoglucósido. El éxito del tratamiento
fue en 80% para pacientes que recibieron monoterapia y 86% en aquellos
que recibieron tratamiento combinado. En la evaluación de seguridad de los
dos regímenes no se observo datos de toxicidad renal en el grupo de
pacientes tratados con monoterapia, observándose nefrotoxicidad renal en 6
pacientes
del régimen combinado de carbapenem asociado con amino
glucósidos.
Tabla. 4 Comparación de los resultados de 2 regímenes de tratamiento en pacientes
con Sepsis severa de origen desconocido, peritonitis y Neumonía (Imipenem Vs.
Imipenem más Netilmicina)
****
Cometta y
Total de
Neumonía (177)
Peritonitis(78)
SepsisOD~(25)
Pacientes (280)
Col. (18)
Éxito
Fracaso
Éxito
Fracaso
Éxito
Fracaso
Éxito
IMP
(%)
113/142
(80)
29/142
(20.4)
75/91
(82.4)
16/91
(17.5)
31/39
(79.5)
8/39
(20.5)
7/12
(58.3)
5/12
(41.6)
IMP-AMG
(%)
valor de p
119/138
(86)
NS
19/138
(13.7)
NS
72/86
(83.7)
NS
14/86
(16.2)
NS
36/39
(92.3)
2/13
(15.4)
11/13
(84.6)
2/13
(15.4)
**Mort.
IMP (%)
18/142
(12.7)
**Mort.
IMP-AMG
(%)
13/138
(9.4)
** % de Mortalidad atribuida a la infección
~ Sepsis de origen desconocido con hemocultivos positivos
Fracaso
Un segundo trabajo llevado a cabo en un grupo de 140 pacientes de Terapia
Intensiva con Neumonía nosocomial
y Bacteriemia primaria, de
características demográficas comparables fueron aleatorizados para evaluar
la eficacia de dos regímenes de antibióticos (Imipenem versus CefotaximeAmikacina), demostrando que ambos esquemas de antibióticos fueron
iguales de efectivos en la resolución de las infecciones y en el porcentaje de
fracaso de tratamiento [19].
Tabla 5 - Comparación de los resultados de dos Esquemas de tratamiento en
pacientes con Neumonía, Bacteriemia primaria (Mouton y col.)
Imipenem
Mouton
y
Bacteriemia
Cefotaxime/Amikacina
Neumonía
Bacteriemia
Neumonía
col(19)
Valor de p
Éxito clínico
20/26
38/44
20/25
34/45
(%)
(77)
(86.3)
(80)
(75.5)
Fracaso
6/26
6/44
5/25
11/45
NS
clínico
NS
(%)
(23)
(13.6)
(20)
(24.4)
Mortalidad
5/26
3/44
4/25
5/45
(%)
(19.2)
(6.8)
(16)
(11)
NS
Recomendación:
La monoterapia con un “carbapenem”es tan efectiva como la combinación
de un -lactámico más un aminoglucósido en el tratamiento empírico de
infecciones severas
Evidencia grado B
TABLA 6.- Recomendación de antimicrobianos en pacientes con
neumonía asociada a la ventilación mecánica
Tipo de
Neumonía
NAV temprana
(desde 48 hrs.
*hasta 5 a 7 días)
NAV Tardía > 7
días de VM
Patógenos involucrados
Terapia empírica inicial Terapia alternativa
S. pneumoniae
Est.coag sensibles a la
oxacilina
Hae.influenzae
Morazella catarralis
Enterobactereaceas no
inductoras de
betalactamasas
Bacilos gram.Neg
multirresistentes:
Ps.aeruginosa
Acinetobacter baumanii
Enterobactereaceas
inductoras de
betalactamasas
Est.coag post oxacilina
resistente
-lactámicos:
Ceftriaxone 1gr cada 12
hrs. o
cefotaxime solos o en
combinación con
levofloxacina(500 mg
/día) o macrolidos
-lactámico con un
inhibidor de
betalactámico solo o en
combinación
lactámicos:
Cefepime (2 gr. cada 12
hrs.) más un amino
glucósido (Amikacina
dosis ajustada)o
ciprofloxacina (400 mg
cada 12 hrs.)o
Betalactámico con un
inhibidor de
betalactamasa (pip/tzb
(4.5grscada 6 hrs.)o
cefp/Subt. (3 grs. cada 8
hrs.)más un amino
glucósido(dosis
ajustadas)
-lactámico:Ceftriaxone 1
gr. cada 12 hrs. mas
levofloxacina
(500mgs/dia)
Imipenem 500 mg cada 6
horas solo** o en
combinación con un
aminoglucósido
(amikacina dosis
ajustada)mas
Vancomicina si hay
sospecha de Est. coag
post oxacilina resistente
Sospecha de
Patógenos asociados a la
Broncoaspiración NAV temprana mas flora
:
anaerobia de la boca
Alteraciones del
SNC
Alcohólicos,
Ancianos
(usualmente
asociada a NAV
temprana en Post
Qx inmediato)
-lactámico más
inhibidor de-lactamasa:
pip/tzb (4,5 gr. cada 6
hrs.)o
Imipenem (500mgs cada
6 hrs.) solos.
o una combinación de
fluoroquinolonas
levofloxacina (500
mg/día) o ciprofloxacina
(400 mgs cada 12
hrs.)Más clindamicina
(600 mg/cada 6 hrs.) o
Metronidazol (500 mg
cada 8 hrs.)
Nota: Recordar que las normas de antibioticoterapia empírica inicial deben ser evaluadas
según la evolución clínica del paciente y en espera de la comprobación bacteriológica de
los cultivos tomados en forma adecuada previo al inicio de la terapia antimicrobiana, tal
información bacteriológica la debe tener el equipo medico tratante dentro de un lapso no
mayor de 72 hrs. para poder ser ajustada o , ampliada dependiendo del reporte
bacteriológico y la respuesta clínica [28,29]
*El Criterio de NAV temprana difiere en algunos autores: Trouillet y col. [26]. Definen
NAV temprana hasta 7 días. La Guía del ATS mantiene el Diagnostico de NAV temprana
hasta 5 días
**La decisión de iniciar antibioticoterapia empírica inicial sola o en combinación debe
depender de las condiciones clínicas del paciente y deben ser tomadas bajo el juicio clínico
del equipo medico tratante sobre la base de las condiciones severidad del proceso
infeccioso [28].
*** El tiempo de tratamiento de antibióticos va a depender de la respuesta clínica del
paciente
El tiempo de mantenimiento promedio de antibióticos en pacientes con NAV temprana esta
descrito 10 a 14 días.
Cuando se trata de NAV tardía por patógenos multiresistentes con capacidad de recaídas y
resistencia durante la terapia el tiempo de tratamiento sugerido es de hasta 18-21 días
Monoterapia empírica inicial con una penicilina de amplio espectro con
un inhibidor de -lactamasa Versus monoterapia empírica inicial con
“carbapenem”en el tratamiento de sepsis severa y shock séptico
Aunque en
la búsqueda sistemática de la literatura no se encontraron
trabajos randomizados donde se comparara el uso de una penicilina de
amplio espectro combinada con un
inhibidor de -lactamasa vs.
Carbapenem en pacientes con sepsis severa y shock séptico, algunos
trabajos controlados aleatorios
intra-abdominales
como
realizados en pacientes con infecciones
peritonitis
secundarias
respiratorias nosocomiales han SUGERIDO
y
en
infecciones
con sus resultados una
efectividad comparable de la piperacilina-tazobactan y el
Imipenem
[20.22.24].
Las infecciones Respiratorias nosocomiales y las infecciones intraabdominales secundarias, representan uno de los focos primarios de
infecciones más severas en los pacientes hospitalizados, con una alta tasa
de mortalidad que depende de factores de riesgo comunes determinados por
la capacidad del huésped para defenderse, de la virulencia del patógeno o
de los patógenos involucrados, y en la rapidez de un tratamiento efectivo.
El tratamiento de la sepsis intra-abdominal esta centrado en una pronta y
apropiada intervención quirúrgica combinado con antibióticos de amplio
espectro que permitan cubrir la flora polimicrobiana mas frecuente en estas
infecciones (en el 75 % de estas infecciones están involucrados aeróbicos y
anaerobios). La terapia combinada con clindamicina, metronidazol y
cloranfenicol, para patógenos anaerobios y aminoglucósidos para patógenos
aeróbicos ha sido desde varias décadas un esquema aceptado como efectivo
en las infecciones intra-abdominales , no obstante con el surgimiento de
nuevos antibióticos de amplio espectro a la par del conocimiento de la
nefrotixicidad de los aminoglucósidos que impiden su uso por tiempo
mayores de 5 días sin efectos tóxicos indeseables, varios trabajos
randomizados han comparado la eficacia de la monoterapia de antibióticos
de amplio espectro versus la
combinaciones de -lactámicos con un
aminoglucósido. El consenso uniforme entre los investigadores afirma una
verdad inexorable en la cual el tratamiento quirúrgico es el paso más
importante y relevante en la sepsis intra-abdominal en combinación con
antibióticos apropiados [23]. Las controversias continúan con relación a cual
es el mejor tratamiento de antibióticos y el tiempo de tratamiento. Debido a
variables incontrolables de las características del huésped, la carencia de
estudios de grupos homogéneos que validen la efectividad de los diferentes
regímenes no puede recomendarse ningún esquema como superior a otro.
Antibióticoterapia empírica inicial
con
un -lactámico con un
inhibidor de -lactamasa solo o en combinación con un aminoglucósido
en pacientes con sepsis severa y shock séptico
No existe hasta los actuales momentos ningún ensayos controlados de
carácter aleatorios que haya comparado la utilización de un-lactámico de
amplio espectro vs la utilización del mismo -lactámico con inhibidor de lactamasa en combinación con un aminoglucósido en los pacientes con
sepsis severa y shock séptico, no obstante el análisis de los trabajos con
pacientes con sepsis de origen intra-abdominal e infecciones respiratorias
nosocomiales en UTI no han demostrado mayores beneficios con la
utilización combinada de aminoglucósidos más un -lactámicos de amplio
espectro con un inhibidor de -lactamasa[21].
La utilidad y la ventaja de adicionar un aminoglucósido a la terapia
antimicrobiana para las infecciones intra-abdominales son controversiales a
pesar de los datos de mayor sinergismo y de la excelente difusión de estos
antibióticos en la cavidad peritoneal, las condiciones de acidosis e hipoxia
determinado por la gran cantidad de detritus limitan su utilidad en las
peritonitis, así mismo los aminoglucósidos a pesar de tener un efecto post
antibiótico sobre patógenos Gram negativos este efecto no ha sido probado
en infecciones de la cavidad peritoneal.
La carencia de antibióticos de amplio espectro en la década de los 80
justificaba la combinación con un aminoglucósido en la terapia estándar de
-lactámicos más un aminoglucósidos en función de aumentar el efecto
sinérgico y la mayor actividad bactericida, efecto que no ha sido probado en
los estudios con antibióticos de amplio espectro como los carbapenem y los
-lactámicos con un inhibidor de -lactamasas.
El efecto probado de sinergismo de la combinación de vancomicina con
gentamicina contra los enterococos ha sido validado en los pacientes con
endocarditis por este patógeno y no ha sido validado en las infecciones
intra-abdominales donde el enterococo sea uno de los patógenos problemas.
Una excepción a todas las reglas seria el análisis que debe hacerse cuando
hablamos de infecciones intra-abdominales post-quirúrgicas y nosocomiales
en hospitales donde la prevalencia por pseudomona sea alta ya que la
adicción de un aminoglucósido podría aportar mayores beneficios, aunque
esto no ha sido validado en trabajos randomizados [27]. Los pacientes con
Bacteriemia pudieran beneficiarse con la combinación de antibióticos con
un aminoglucósido lo que ha sido probado en pacientes bacteriémicos
neutropenicos
Hasta los momentos no existe ningún trabajo que demuestre la eficacia de la
combinación
de un amino glucósidos con un -lactámico de amplio
espectro ni tampoco han sido publicados trabajos que demuestren el
beneficio de que la monoterapia sin aminoglucósidos sea superior, hasta
que trabajos de este tipo no sean realizados la evidencia indica que en
aquellos pacientes donde la adicción de un aminoglucósidos pueda ser más
dañina que beneficiosa como: pacientes mayores de 70 años, diabéticos
con depuración de creatinina disminuida, debería evitarse su uso
y de
utilizarse debe monitorearse los niveles y mantenerse por un tiempo no
mayor de 5 a 7 días ya que tiempos mas prolongados no ofrece mayores
beneficios y aumentan los riesgos de toxicidad[25].
Tabla No. 7
Recomendaciones de Antimicrobianos en Infecciones Intraabdominales severas
Punto de partida
Terapia empírica inicial
Terapia Alternativa
Apendicitis
Ulcus perforado
Lesión de Intestino
delgado
Clindamicina 600 mg/cada 6hrs o
Metronidazol 500 mg cada 6
hrs+Aminoglucósidos (Amk
oTobra) o Ciprofloxacina 400 mg
cada 12 hrs. en combinación con
AMG
-lactámico más inhibidor de lactamasa (Amp/Subt. 3grs cada 6
hrs. solo o en combinación con un
Aminoglucósido
Perforación de colon Pip/tzb 4,5 grs. cada 6 horas sola o
en combinación con amikacina
Cefepime 2 grs. cada 12 hrs.
+clindamicina 600 mg cada 6 hrs.
O metronidazol 500 mg cada 6hrs.
Carbapenem(Imipenem 500 mg
cada 6 hrs. o meropenem 1 gr. cada
8 hrs+Amikacina (dosis ajustada)o
ciprofloxacina 400 mg cada 12 hrs.
en combinación con AMG más
vancomicina 500 mg cada 6 hrs. o
1 gr. cada 12 horas o dosis ajustada
Asociar fluconazol o AnfotericinaB a discreción del equipo tratante
Si existe la evidencia de infección
por hongos en pacientes de alto
riesgo
Peritonitis por
complicación post –
Qx*
Nota: La decisión de iniciar antibioticoterapia inicial empírica sola en combinación debe
ser basada en la presentación clínica de los pacientes individuales y a discreción del equipo
medico tratante sobre la base de las condiciones de severidad del proceso infeccioso. En la
evaluación de trabajos que comparan la combinación de antibióticos Vs la monoterapia han
demostrado ventajas en la combinación de antibióticos teóricamente en:
1. Aumento de sinergismo
2. Aumento del espectro de actividad antibacteriana
3. Disminución de las súper infecciones durante la terapia
4. Disminución de la Resistencia antimicrobiana en el curso de la terapia
Infecciones Severas por Hongos en la Terapia intensiva
Los pacientes hospitalizados en especial los inmunosuprimidos y los
pacientes en terapia intensiva
son el blanco de infecciones oportunistas,
principalmente por especies de Cándidas, ocupando
el cuarto lugar entre
los patógenos más frecuentes en las infecciones sistémicas nosocomiales. Y
al igual que ocurre con las infecciones bacteriémicas sistémicas severas,
tienen graves implicaciones
como aumento de mortalidad, de estancia
hospitalaria y de los costos extras relacionados [30], por lo cual deben ser
tratadas pronta y apropiadamente.
Diferentes trabajos retrospectivos y prospectivos de carácter observacional
han demostrado una asociación de dependencia entre algunos factores de
riesgo y la presencia de candidiasis sistémica: Wey y col. en un estudio de
carácter retrolectivo observo un cohorte de pacientes desde su ingreso en un
hospital terciario hasta el momento que se evidenciaba la presencia de
candidiasis nosocomial (definida por
la presencia de un hemocultivo
positivo para cualquier especie de cándida). Un total de 88 casos fueron
agrupado y pareados con sus respectivos controles para evaluar los factores
de riesgo asociados a la presencia de candidemia, 4 de 28 variables de riesgo
hacia el pasado demostraron significancia estadística: No de ATBs recibido
(OR: 1.73) IC 95% 1.23-2.43; colonización por cándida (OR: 10.37) IC
95%1.14-46.06;catéter
de
Hickman
(OR:7.23)IC95%1.14-
46.06;Hemodiálisis(OR:18.13) IC 95%1.48-221.84.[31].
Un estudio de vigilancia epidemiológica de infecciones sistémicas
nosocomial llevado a cabo en 1980-1990 los investigadores encontraron
una tasa de infección por hongos de 2.0 a 3.8 infecciones/1000 pacientes
egresados, siendo la mas alta tasa de infección por hongos en los pacientes
egresados en los servicios de trauma donde la cándida albicans fue el
patógeno más frecuente (59.7%).Estos investigadores encontraron que la
presencia de catéter central; nutrición parenteral; estadía en la terapia
intensiva estaba relacionado con mayor riesgo de adquirir una candidiasis
sistémica que otras infecciones sistémicas nosocomiales[32].
Otro dato importante en relación a las infecciones por hongos en la
población general de pacientes hospitalizados fue aportado por Fraser y col.
en un trabajo retrospectivo evaluando epidemiología ,factores de riesgo y
predictores de mortalidad en pacientes con candidemia,
los autores
encuentran que los más importantes predictores de mortalidad fueron los
marcadores de severidad de la clasificación de McCabe en los pacientes de
categoría de enfermedad rápidamente fatal y últimamente fatal (p<.0001) y
un alto valor de APACHE II como predictores de mortalidad asociado a
candidiasis severa y persistente[33].La mortalidad general de todos los
pacientes con Dx. de candidiasis en este trabajo retrospectivo fue de 57% y
en aquellos pacientes que no fueron considerados como una candidiasis
sostenida (30 pac. ) y, por lo tanto
no
recibieron tratamiento con
antifúngicos la mortalidad fue de 63% (19 pacientes). A pesar de que las
cifras de mortalidad atribuida en este grupo de pacientes con candidiasis
considerada como transitoria no fue expuesta en el trabajo de Fraser y col.
un 28% (14/60) del total de todas las muertes ocurrieron 48 horas posterior
al Dx. de candidiasis. Cuando estos datos se agrupan con los datos de
mortalidad atribuida por candidiasis de 38% reportada por Wey y col.[31]
una mortalidad de 63% en los pacientes no tratados en los trabajos de Fraser
y col., sumado a las dificultades en la precisión diagnostica, estratificación
de pacientes y debilidad de predecir con certeza qué pacientes pueden tener
una candidiasis sistémica, solo por la presencia de colonización y elevados
factores de riesgo,
hace de las infecciones fúngicas una situación
controversial en el escenario de Terapia Intensiva.
Profilaxis con antifúngicos en pacientes de alto riesgo
A pesar de los resultados de un ensayo controlado multicéntrico doble ciego
conducidos en pacientes inmunosuprimidos, sometidos a transplante de
médula ósea, donde el uso profiláctico de azoles comparado con placebo
demostró una reducción
de la incidencia de infecciones fúngicas
superficiales y sistémicas[34].Diferentes trabajos de carácter multicéntrico
controlados doble ciego comparando fluconazol versus placebo en pacientes
inmunosuprimidos y estudios de carácter observacional prospectivos
multicéntrico en pacientes de alto riesgo en unidades de terapia intensiva
han fracasado en demostrar el beneficio en prevenir la incidencia de
infecciones fúngicas severas y reducción de la mortalidad en estos
pacientes. Un único trabajo randomizado prospectivo, doble ciego para
evaluar la eficacia del fluconazol en la prevención de infecciones por
cándida fue llevado a cabo en un pequeño grupo de pacientes quirúrgicos
de alto riego ,demostrando una reducción del riesgo de adquirir infecciones
intra-abdominales por especies de cándida
en el grupo tratado
profilácticamente con fluconazol 1/23(4%) comparada con 7/20(35%) del
grupo tratado con placebo (RR0.12;IC 95% 0.02-0.93;p=.02) y una
reducción de colonizaciones por especies de cándida en el grupo tratado con
fluconazol 15% Vs.62% en el grupo placebo (RR ,0.25;95%IC
,0.07-
0.96;p=0.04). Dado el número limitado de pacientes incluidos en este
estudio los investigadores no pudieron demostrar una reducción de la
incidencia de candidiasis sistémica en el grupo tratado profilácticamente
con fluconazol vs el grupo tratado con placebo [35].
Otro estudio de tipo cohorte prospectivo multicéntrico llevado a cabo en
unidades de terapia intensiva quirúrgica donde la mortalidad fue de 41% en
los pacientes que desarrollaron candidemia y donde los factores asociados
con adquirir una infección sistémica por hongo incluían cirugía
previa(RR,7.3);nutrición
parenteral
(RR,3.6)e
insuficiencia
renal
aguda(RR,4.2) y donde los pacientes que recibieron tratamiento antifúngico
durante su hospitalización tuvieron una reducción del riesgo de adquirir
candidiasis sistémica (RR,0.3;95%IC,0.1-0.6), el intervalo de confianza se
mantuvo por debajo de 1, lo que hace este resultado poco consistente para
dar recomendaciones absolutas de iniciar tratamiento antifúngico preventivo
en forma rutinaria en pacientes de alto riesgo[36]. Una de la limitaciones
de este trabajo están basadas en la amplia variación en la incidencia de
candidiasis sistémica entre las diferentes instituciones que participaron en el
estudio (1.75/0.28 x 1000 pacientes por días con una diferencia de 6 entre la
tasa mas alta de infecciones por cándida comparada con la tasa mas baja de
infecciones.
Hasta que sean realizados trabajos multicéntricos prospectivos doble ciego
en pacientes de alto riesgo para demostrar ,qué pacientes se beneficien con
tratamiento antifúngico preventivo y temprano, el consenso general de
diferentes investigadores concluye que en todo pacientes con alto riesgo de
adquirir una infección sistémica por hongos, en presencia de colonización
por hongos y deterioro de su estado clínico con evidencia de sepsis severa
no correspondiente a una infección bacteriana
deben recibir tratamiento
antifungico empírico[37] .
Comparación de efectividad en el tratamiento antifúngico en pacientes
con candidiasis sistémica.
Diferentes trabajos randomizados han comprobado igual porcentaje de
efectividad en el tratamiento de candidiasis sistémica en pacientes tratados
con fluconazol versus anfotericina B: Un estudio controlado multicéntrico
en 206 pacientes no-neutropénicos tratados con fluconazol (400mg./día)
versus anfotericina-B(0.5-0.6mg/Kg./día)en los
cuales
66 pacientes la
infección por cándida estaba relacionada por catéter y el 59% de las
especies de cándidas aisladas eran Cándida albicans, demostró una tasa de
éxito de 79% en 81/103pac. tratados con anfotericina-B y una tasa de éxito
de 70% en 72/103 pac. en los tratados con fluconazol p=0.22 [38]
Otro estudio multicéntrico randomizado conducido para evaluar la
efectividad del fluconazol y anfotericina-B en 164 pacientes incluyendo 60
pacientes neutropénicos demostró una
tasa de efectividad en el grupo
tratado con fluconazol de 66% y en el grupo tratado con anfotericina-B de
64%. El porcentaje de efectos adversos en el grupo tratado con fluconazol
fue de 5% comparado con los efectos adversos del grupo tratado con
anfotericina-B fue de 35% p=<.0001 [39].
Recomendaciones Finales
La utilización temprana y apropiadamente de antibióticos en pacientes con
sepsis severa y
shock séptico tiene influencia sobre los resultados
mejorando la mortalidad. (Evidencia grado D)
La antibioticoterapia temprana y apropiada reduce la aparición de Shock
séptico en los pacientes con sepsis severa. (Evidencia grado D)
La monoterapia con carbapenem es tan efectiva como la combinación de un
-lactámico más un aminoglucósido en el tratamiento empírico de
infecciones severas.
(Evidencia grado B)
No hay datos que comprueben
que una penicilina de amplio espectro
combinada con un inhibidor de-lactamasa sea igual de efectiva que los
carbapenem en pacientes con sepsis severa y shock séptico.
(Evidencia grado D)
No hay datos que comprueben que se igual de efectivo la utilización
empírica de un-lactámico con un inhibidor de -lactamasa como
monoterapia
cuando se
compara con un mismo-lactámico mas un
aminoglucósido en paciente con sepsis severa y shock séptico.
(Evidencia grado D)
La utilización de una penicilina de amplio espectro mas un inhibidor de lactamasa es igual
infecciones
de efectiva
intra-abdominales
que los carbapenem en pacientes con
como
peritonitis
respiratorias nosocomiales. (Evidencia grado D)
y
en
infecciones
No esta justificado el tratamiento empírico rutinario
con agentes anti-
fúngicos en pacientes con sepsis severa y shock séptico.
(Evidencia grado E)
El tratamiento con azoles es igualmente efectivo y tienen menos efectos
tóxicos que la anfotericina-B en pacientes con candidemia. (Evidencia grado
A)
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