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VENLAFAXINA RETARD STADA EFG
RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA
OBJETIVO
El Estudio de Bioequivalencia de Venlafaxina Retard STADA EFG se ha realizado siguiendo las
Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que este medicamento es
intercambiable con el producto de referencia Vandral® Retard, de Wyeth. El estudio completo (1)
forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Venlafaxina Retard
STADA 75 mg cápsulas de liberación prolongada EFG y Venlafaxina Retard STADA 150 mg
cápsulas de liberación prolongada EFG.
MATERIAL Y MÉTODOS
Venlafaxina Retard STADA 75 mg EFG y Venlafaxina Retard STADA 150 mg EFG son
Medicamentos Genéricos autorizados por la Agencia Española de Medicamentos en Julio de 2007,
con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de
26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios).
Debido a que Venlafaxina Retard STADA EFG se presenta en la forma farmacéutica cápsulas de
liberación prolongada, se han realizado tres estudios de bioequivalencia siguiendo las directrices que
la Agencia Europea del Medicamento recomienda para este tipo de productos (2), uno a dosis única en
ayunas, otro a dosis única tras la ingesta de alimentos y otro a dosis múltiples en estado estacionario
en ayunas. Los estudios se realizaron con la dosificación de 150 mg al cumplir el medicamento
Venlafaxina Retard STADA 75 mg EFG las condiciones indicadas en dichas directrices para el uso
de una sola dosis en la realización de los estudios de bioequivalencia en los casos en los que se
dispone de más de una dosificación. Los tres estudios se realizaron en Farmovs-Parexel, Kampuslaan
Suid, Campus of the University of the Free State, 9301 Bloemfontein, South Africa, siguiendo las
normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. Los estudios se llevaron a
cabo tras el dictamen favorable del comité ético para la investigación médica de la universidad de
Free State y del comité ético de las autoridades sanitarias sudafricanas.
Venlafaxina es extensamente metabolizada, y su principal metabolito, O-desmetilvenlafaxina muestra
una actividad farmacológica similar a venlafaxina. Por ello, el ensayo de bioequivalencia se diseñó
para el análisis tanto de la venlafaxina como de su metabolito (O-desmetilvenlafaxina).
Las características de los 3 estudios de bioequivalencia son las siguientes:
Nº de voluntarios sanos:
Tipo de estudio:
Medicamento de referencia:
Estudio a dosis única en ayunas: 36 voluntarios adultos sanos.
Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos: 39
voluntarios adultos sanos.
Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas:
39 voluntarios adultos sanos.
Estudio de dos periodos, cruzado, ciego, aleatorizado y abierto
para cada uno de los 3 estudios.
Efexor® XL 150 mg de Wyeth, UK, comercializado en España
por Wyeth como Vandral® Retard 150 mg cápsulas.
Medicamento del ensayo:
Dosis y vía de administración:
Período de lavado:
Tiempo de muestreo:
Nº de muestras por voluntario:
Venlafaxina Retard STADA 150 mg cápsulas de liberación
prolongada EFG.
Estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de
alimentos: Administración vía oral única de una cápsula
conteniendo 150 mg de venlafaxina.
Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas:
Administración vía oral de una cápsula conteniendo 150 mg
de venlafaxina durante 4 días.
Estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de
alimentos: 7 días
Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas: 8
días
Estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de
alimentos: 72 horas.
Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas:
24 horas.
Estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de
alimentos: 19 muestras por periodo.
Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas: 2
muestras en los días 2º y 3º y 16 muestras en el día 4º.
RESULTADOS
1.
Análisis farmacocinético:
El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis de la
biodisponibilidad de venlafaxina y de su metabolito principal, O-desmetilvenlafaxina. La variable
principal del estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de alimentos fue el cálculo de los
parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC0-t,
AUC0-∞ y Cmax). En el estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas, la variable
principal del estudio fue el cálculo en un intervalo de dosificación de los principales parámetros
farmacocinéticos que definen la biodisponibilidad en magnitud AUCss y en velocidad Cmax,ss. La
determinación y el análisis farmacocinético de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina en plasma se
realizó en el mismo centro donde se han realizado los estudios, utilizándose una metódica analítica
validada de LC/MS-MS.
Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en la Tabla 1 (Estudio a dosis única en
ayunas), Tabla 2 (Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos) y Tabla 3 (Estudio a dosis
múltiples en estado estacionario en ayunas) como media ± desviación estándar obtenida a partir de
los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario.
Estudio a dosis única en ayunas
Tabla 1: Venlafaxina y Metabolito de Venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina)
AUC0-t (ng·h/ml)
AUC0- (ng·h/ml)
Cmax (ng/ml)
1311 ± 741
1381 ± 707
94,9 ± 43,3
1270 ± 744
1361 ± 735
87,7 ± 40,8
6423 ± 1422
6579 ± 1479
245 ± 53,0
6266 ± 1507
6438 ± 1574
221 ± 61,3
Venlafaxina
Venlafaxina Retard STADA 150 mg
EFG
®
Vandral Retard 150 mg
Metabolito de Venlafaxina
Venlafaxina Retard STADA 150 mg
EFG
®
Vandral Retard 150 mg
Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos
Tabla 2: Venlafaxina y Metabolito de Venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina)
AUC0-t (ng·h/ml)
AUC0- (ng·h/ml)
Cmax (ng/ml)
1704 ± 1346
1621 ± 995
128 ± 73,2
1563 ± 1138
1555 ± 913
116 ± 62,8
4682 ± 2992
4802 ± 2953
199 ± 132
4496 ± 2928
4696 ± 2941
172 ± 108
Venlafaxina
Venlafaxina Retard STADA 150 mg
EFG
®
Vandral Retard 150 mg
Metabolito de Venlafaxina
Venlafaxina Retard STADA 150 mg
EFG
®
Vandral Retard 150 mg
Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas
Tabla 3: Venlafaxina y Metabolito de Venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina)
AUCss (ng·h/ml)
Cmax, ss (ng/ml)
1821 ± 938
137 ± 56,7
1710 ± 946
128 ± 54,9
6031 ± 1797
317 ± 97,0
5858 ± 1601
303 ± 88,0
Venlafaxina
Venlafaxina Retard STADA 150 mg
EFG
®
Vandral Retard 150 mg
Metabolito de Venlafaxina
Venlafaxina Retard STADA 150 mg
EFG
®
Vandral Retard 150 mg
En la Figura 1 y 2 (Estudio a dosis única en ayunas), Figura 3 y 4 (Estudio a dosis única tras la
ingesta de alimentos) y Figura 5 y 6 (Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas)
se muestra, respectivamente, las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de
la concentración en cada tiempo de muestreo de venlafaxina y de su metabolito, Odesmetilvenlafaxina, para ambas formulaciones, la de referencia (Vandral® Retard 150 mg cápsulas)
y la de ensayo (Venlafaxina Retard STADA 150 mg cápsulas de liberación prolongada EFG), en los
3 estudios realizados.
Figura 1: Venlafaxina administrada en ayunas.
Figura 2: Metabolito de Venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina) en ayunas
Figura 3: Venlafaxina administrada tras la ingesta de alimentos.
Figura 4: Metabolito de Venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina) tras la ingesta de alimentos
Figura 5: Venlafaxina administrada en estado estacionario en ayunas.
Figura 6: Metabolito de Venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina) en estado estacionario en ayunas
2.
Análisis estadístico:
El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el
análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC0-t, AUC0-∞ y Cmax de venlafaxina y de
su metabolito O-desmetilvenlafaxina, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la
varianza (ANOVA) para los estudios a dosis única en ayunas y tras la ingesta de alimentos y y de
los parámetros farmacocinéticos AUCss y Cmax,ss para el estudio a dosis múltiples en estado
estacionario en ayunas. El rango de aceptación, para demostrar bioequivalencia, del ratio
ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un
intervalo de confianza del 90% (IC 90%), fue del 80-125% para AUC0-t, AUC0-, Cmax, y AUCss y
Cmax,ss.
Los resultados obtenidos se expresan en la Tabla 4 (Estudio a dosis única en ayunas), Tabla 5
(Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos) y Tabla 6 (Estudio a dosis múltiples en
estado estacionario en ayunas):
Estudio de bioequivalencia en ayunas
Tabla 4: Venlafaxina y Metabolito de venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina)
Parámetros
Ln(AUC0-t)
Ln(AUC0-)
Ln(Cmax)
Intervalo
aceptado
80-125%
80-125%
80-125%
Intervalo obtenido
Venlafaxina
103 (98,2-109)%
102 (95,9-108)%
108 (103-114)%
Intervalo obtenido
O-desmetilvenlafaxina
103 (99,4-106)%
102 (99,2-105)%
111 (107-115)%
Estudio de bioequivalencia tras la ingesta de alimentos
Tabla 5: Venlafaxina y Metabolito de venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina)
Parámetros
Ln(AUC0-t)
Ln(AUC0-)
Ln(Cmax)
Intervalo
aceptado
80-125%
80-125%
80-125%
Intervalo obtenido
Venlafaxina
109 (101-117)%
104 (96,2-113)%
110 (102-120)%
Intervalo obtenido
O-desmetilvenlafaxina
104 (99,8-108)%
102 (98,0-106)%
115 (109-122)%
Estudio de bioequivalencia tras la administración de dosis múltiples en estado estacionario en
ayunas
Tabla 6: Venlafaxina y Metabolito de venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina)
Parámetros
Ln(AUCss)
Ln(Cmax,ss)
Intervalo
aceptado
80-125%
80-125%
Intervalo obtenido
Venlafaxina
107 (102-113)%
108 (102-114)%
Intervalo obtenido
O-desmetilvenlafaxina
103 (101-106)%
105 (102-107)%
CONCLUSIONES
El estudio de bioequivalencia realizado para Venlafaxina Retard STADA EFG frente a Vandral®
Retard cápsulas pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos
a partir de las concentraciones plasmáticas de venlafaxina y de su metabolito activo Odesmetilvenlafaxina, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para
concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. Esta bioequivalencia se demostró
después de administrar el medicamento: a dosis única, en ayunas y tras la ingesta de alimentos y a
dosis múltiples en estado estacionario en ayunas.
De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Venlafaxina Retard STADA cápsulas de
liberación prolongada EFG y Vandral® Retard cápsulas son medicamentos bioequivalentes e
intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.
Referencias:
(1)
“A study to compare the bioavailability of two 150 mg venlafaxine hydrochloride extendedrelease capsule products under fed conditions” Farmovs-Parexel (2005a) – Study No. 132.
(434/2004/VENLA 150C/F2), October 2005.
“A study to compare the bioavailability of two 150 mg venlafaxine hydrochloride extendedrelease capsule products under fasting conditions” Farmovs-Parexel (2005b) – Study No. 133.
(435/2004/VENLA 150C/S), October 2005.
“A study to compare the bioavailability of two 150 mg venlafaxine hydrochloride extendedrelease capsule products at steady-state under fasting conditions” Farmovs-Parexel (2005c) – Study
No. 134. (436/2004/VENLA 150C/M), October 2005.
Los estudios completos se encuentran en la documentación de Registro.
(2)
“Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence”.
CPMP/EWP/QWP/1401/98.
“Note for Guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: section II
(pharmacokinetic and clinical evaluation)”. CPMP/EWP/280/96.
Glosario:
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de
extracción disponible para el que se ha determinado la concentración.
AUC0-:
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el
último tiempo de extracción disponible.
Concentración plasmática máxima.
Cmax:
AUCss:
Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en el intervalo de dosificación en el
estado estacionario.
Cmax,ss:
Concentración plasmática máxima observada en el intervalo de dosificación en el
estado estacionario.
ANOVA:
Análisis de la Varianza.
LC/MS-MS: Detección por Cromatografía Líquida acoplada a espectroscopia de masas.
Intervalo de confianza.
IC:
AUC0-t: