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Mirtazapina Noas Farma Uruguay
GENERALIDADES
La Mirtazapina es un fármaco de la clase conocida como piperazinoazepina y es un compuesto
tetra cíclico.
MECANISMO DE ACCIÓN
Se plantea que actuaría de la siguiente forma:
El mecanismo de acción primario es el antagonismo a nivel central de los receptores presinápticos alfa2. Normalmente estos receptores están incluidos en un asa de retroalimentación
negativa y su activación causa inhibición de la liberación de noradrenalina. A través del bloqueo
de estos receptores alfa2 la Mirtazapina inhibiría esta retroalimentación negativa a nivel del
nervio pre-sináptico favoreciendo así, un incremento en la liberación de noradrenalina. El
antagonismo a nivel de los receptores alfa2 centrales es mayor que para los alfa2 periféricos, lo
que resulta una incidencia reducida de efectos adversos a nivel periférico.
La Mirtazapina también antagoniza varios sub-tipos de receptores serotoninérgicos (5-HT). La
droga es un antagonista débil de los 5-HT 1 y un potente antagonista de los 5-HT 2
(particularmente los sub-tipos 2A y 2C) y
5-HT3. El bloqueo de estos receptores resultaría en una menor incidencia de ciertos efectos
adversos como la ansiedad, insomnio y las náuseas que ocurren con otros agentes. Las
neuronas serotoninérgicas tienen también receptores alfa2 denominados heteroceptores, cuyos
bloqueo resulta en un incremento de liberación de serotonina que actuando a nivel de los 5-HT 1
favorecería los efectos antidepresivos y ansiolíticos de la medicación.
La Mirtazapina bloquea los receptores histamínicos H1. El bloqueo de los mismos se asocia,
generalmente, con sedación. Sin embargo, el incremento en la liberación de noradrenalina
contrabalancearía el potencial sedativo de la droga.
La Mirtazapina presenta mínima actividad a nivel de los receptores dopaminérgicos y
muscarínicos.
FARMACOCINÉTICA
La Mirtazapina se administra vía oral. Luego de la administración se absorbe rápidamente y en
forma completa, alcanzando concentraciones plasmáticas pico dentro de las dos primeras
horas de una dosis oral. Los alimentos tienen efectos mínimos sobre la absorción y no
determinan ajustes de dosis.
La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente un 50%.
La unión a proteínas plasmáticas es de un 85% para un rango de concentración de 0.01 a 10
g/ml.
El estado de equilibrio de los niveles plasmáticos se alcanza a los 5 días de tratamiento.
El metabolismo de la Mirtazapina es extenso luego de la administración oral y ocurre por
demetilación e hidroxilación seguidos de glucurono-conjugación.
Los datos in-vitro indican que las enzimas citocromo P450 2D6 y 1A2, están involucradas en la
formación del 8-hidroximetabolito, mientras que el grupo de la isoenzima P450 3 A es
responsable de la formación de los metabolitos N-desmetil y N-óxido.
Existen varios metabolitos no conjugados con actividad farmacológica pero con niveles
plasmáticos muy bajos.
La eliminación ocurre a través de la orina (75%) y de las heces (15%).
La vida media de eliminación de la Mirtazapina es larga, en un rango de 20 a 40 horas,
dependiendo de edad y género, por lo que los incrementos de dosis deben realizarse en
períodos no menores de 7 a 14 días.
Grupos poblacionales especiales
La edad, el sexo y también ciertas disfunciones orgánicas, pueden afectar la farmacocinética
de la Mirtazapina.
Las mujeres presentan una mayor vida media de eliminación que los hombres (media de 26
horas para hombres vs 37 horas para mujeres).
El metabolismo está reducido en los ancianos. Luego de una administración de 20 mg/día
durante 7 días, se observó una reducción de la eliminación de la droga comparando los
ancianos con respecto a los adultos jóvenes, mostrando los ancianos varones una capacidad
de eliminación reducida en un 40% y las ancianas en un 10% respectivamente.
Los pacientes con deterioro de la función renal presentan una reducción en la capacidad de
eliminación. En los estudios realizados, se apreció una reducción de la capacidad de
eliminación de un 30% en pacientes con deterioro moderado de la función renal (clearance de
creatinina 11-39 ml/min/1.73 m2) y de un 50% en sujetos con deterioro severo de la función
renal (clearance de creatinina menor a 10 ml/min/1.73 m2).
Luego de dosis únicas de 15 mg, los sujetos con deterioro moderado de la función hepática,
presentaron una reducción del 30% de la capacidad de eliminación comparado con sujetos
normales.
DOSIFICACIÓN
La administración podrá hacerse en forma conjunta o aislada de los alimentos.
Se recomienda su administración en dosis única al acostarse.
Adultos: inicialmente 15 mg/día. El rango de dosis efectivo varía entre los 15 y los 45 mg/día.
Los ajustes de dosis deben hacerse con una frecuencia no menor a períodos de una a dos
semanas.
Ancianos: se sugiere una dosis inicial de 7,5 mg/día y se harán ajustes de dosis con una
frecuencia no menor a períodos de una a dos semanas.
CONTRAINDICACIONES / PRECAUCIONES
La Mirtazapina está contraindicada en cualquier paciente con hipersensibilidad a alguno de los
componentes de la fórmula.
La idea suicida es inherente a la depresión y puede persistir aún cuando haya una remisión
significativa de la misma, por lo que se prescribirán la menor cantidad posible, adecuada a un
manejo correcto para minimizar el riesgo de sobredosis.
La Mirtazapina no debe ser utilizada en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO) o durante las dos semanas siguientes a la discontinuación del tratamiento con un
agente de este tipo.
La Mirtazapina debe ser utilizada con cautela en pacientes con historia de enfermedad bipolar,
manía o hipomanía. En los estudios realizados en EE.UU., aproximadamente un 0,2% de los
pacientes tratados desarrollaron manía/hipomanía.
La supresión de la médula ósea, presentándose como neutropenia o agranulocitosis, ha sido
reportada con el tratamiento con la mayoría de los antidepresivos incluyendo la Mirtazapina.
Suele aparecer luego de cuatro de cuatro a seis semanas de tratamiento y es, en general,
reversible al discontinuar el mismo. Se debe estar alerta frente a síntomas tales como fiebre,
odinofagia, estomatitis u otros signos de infección; de aparecer estos, se deberá discontinuar la
Mirtazapina y monitorizar el nivel de glóbulos blancos. La Mirtazapina se debe utilizar con
cautela en pacientes con enfermedad hematológica pre-existente, especialmente leucopenia,
neutropenia o trombocitopenia.
La Mirtazapina puede inducir hipotensión ortostática. Durante los ensayos farmacológicos se
observó la misma en voluntarios sanos, siendo infrecuente en los ensayos clínicos con
pacientes depresivos.
Se deberá utilizar con cautela en pacientes con enfermedad cardíaca o cerebro-vascular que
puedan ser exacerbadas por la hipotensión, por ej.: angina o historia de infarto de miocardio,
arritmias, falla cardíaca, accidente cerebrovascular isquémico. La Mirtazapina no ha sido
estudiada en pacientes con infarto agudo de miocardio. También se deberá observar cautela en
aquellas situaciones clínicas que favorezcan la hipotensión ortostática, como por ej.: la
deshidratación, la cirugía o la terapia antihipertensiva.
La Mirtazapina debe ser utilizada con cautela en pacientes con deterioro de la función renal. El
clearance de Mirtazapina está reducido 30% en pacientes con insuficiencia renal moderada
(clearance de creatinina de 11 a 39 ml/min) y en un 50% en pacientes con insuficiencia renal
severa (clearance de creatinina menor a 10 ml/min).
La Mirtazapina debe ser utilizada con precaución en pacientes con enfermedad hepática. La
eliminación de la misma está disminuida en un 30% aproximadamente en pacientes con
compromiso de la función hepática en comparación con controles normales.
Se citan en este sentido estudios de corta duración, realizados en EE.UU., en los que se
observó incrementos clínicamente significativos de los valores de transaminasa en el 2% de los
pacientes tratados con la droga en comparación con un 0.3% para los que recibieron placebo;
la mayoría de los pacientes no desarrollaron síntomas o signos de deterioro de función
hepática. En algunos casos se discontinuó la Mirtazapina y en otros se mantuvo, retornando las
enzimas a niveles normales aún bajo tratamiento. Si ocurre ictericia, el tratamiento debe ser
discontinuado.
La Mirtazapina debe ser utilizada con cautela en pacientes ancianos, ya que los mismos
mostraron una disminución en la capacidad de eliminación de la droga y requieren de dosis
iniciales más bajas y de incrementos en forma más lenta y progresiva que los adultos jóvenes.
Se deberá tener en cuenta que las drogas con acción potencialmente sedante pueden causar
confusión y sedación excesiva en este grupo etáreo.
En los estudios de pre-comercialización, se asoció a la Mirtazapina con una baja incidencia de
convulsiones (1 en 2796 pacientes tratados); al igual que con el resto de los antidepresivos, se
deberá tener cautela en la utilización en pacientes con antecedentes de convulsiones. Si las
mismas ocurrieran durante el tratamiento, se deberá discontinuar la medicación.
La Mirtazapina debe ser utilizada con cautela en pacientes con hipercolesterolemia o
hipertrigliceridemia. Se han observado incrementos de las cifras del colesterol mayores o
iguales a un 20% por encima de los valores normales en un 15% de los pacientes tratados, en
comparación con un 7% de los que recibían placebo. Así mismo, se observaron valores de
triglicéridos mayores o iguales a 500 mg/dl en un 6% de los pacientes tratados, comparado con
un 3% para los pacientes que recibían placebo.
La Mirtazapina presenta una muy débil actividad anticolinérgica. Debe ser utilizada con cautela
en pacientes susceptibles a estos efectos, como por ejemplo, aquellos que presenten retención
urinaria, hipertrofia prostática, incremento de la presión ocular o glaucoma de ángulo agudo no
tratado, o individuos con obstrucción a nivel del tracto gastrointestinal. Los efectos de la
Mirtazapina pueden ser aditivos a los de otras drogas anticolinérgicas.
La Mirtazapina puede disminuir la concentración y el estado de alerta o asociarse con
somnolencia. El paciente bajo tratamiento deberá evitar conducir vehículos u operar maquinaria
hasta valorar los efectos de la medicación.
Se deberá evitar el consumo de alcohol mientras se está bajo tratamiento con Mirtazapina, ya
que los efectos del mismo pueden ser adictivos con la afectación de la función cognitiva y
motora que puede determinar la Mirtazapina.
Debe ser utilizada con cautela en pacientes portadores de diabetes mellitas ya que los
antidepresivos en general, pueden afectar las concentraciones de glucosa en sangre.
Utilización en niños: la seguridad y efectividad del uso de la Mirtazapina en niños no ha sido
establecida.
Utilización durante el embarazo: no se dispone de estudios en seres humanos. Se utilizará
solo si a criterio del médico estuviera claramente indicada.
Utilización durante la lactancia: en los animales la Mirtazapina se excreta por la leche en
pequeñas cantidades. Se desconoce si es excretada por la leche materna.
La seguridad de su utilización durante la lactancia no ha sido establecida.
INTERACCIONES CON DROGAS
Se ha identificado a la Mirtazapina como un sustrato de varias isoenzimas de la CYP450
hepática, incluyendo la 2D6, 1A2 y 3A4. Así mismo, los estudios in vitro han demostrado que la
Mirtazapina no es un inhibidor potente de ninguna de estas enzimas, por lo que no se
anticiparían efectos inhibitorios significativos desde el punto de vista clínico, con drogas
metabolizadas por dichas enzimas, aunque hay que destacar que no se han realizado estudios
formales con la mayoría de las drogas en cuestión.
Se contraindica el uso de la Mirtazapina en forma concomitante con los IMAOs por la
posibilidad del desarrollo de severos efectos tales como hipertermia, hipertensión o
convulsiones. Se recomienda un intervalo de 14 días entre el fin de la terapia con IMAOs y el
inicio de la terapia con Mirtazapina y viceversa. Tampoco debe utilizarse la Mirtazapina
conjuntamente con medicamentos que poseen capacidad de inhibición de la
monoaminooxidasa como por ejemplo furazolidona, linezolida y procarbazina.
No se debería administrar Mirtazapina con medicamentos que afecten la función cognitiva y
motora como ansiolíticos, sedantes e hipnóticos, dado que los efectos pueden ser aditivos. En
este sentido, los efectos sedantes aditivos también pueden ocurrir por co-administración con
barbitúricos, benzodiazepinas, anestésicos generales, antihistamínicos sedantes, opiáceos,
fenotiazinas, relajantes del músculo esquelético, tramadol o antidepresivos tricíclicos.
Los antidepresivos pueden interactuar con productos fitomedicinales como kava-kava o
valeriana. Las potenciales interacciones son probablemente farmacodinámicas o resultan de
mecanismos de adicción aditivos.
Aunque es improbable que ocurra el síndrome serotoninérgicos con el uso de la Mirtazapina
como monodrogas, la co-administración con otros medicamentos que potencian la acción de la
serotonina (por ej.: los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) puede, en teoría,
resultar en el mismo. Se ha reportado un caso de síndrome serotoningérico con la interacción
de Mirtazapina y fluoxetina; el resto de las interacciones se consideran en la teoría, siendo
ejemplos de drogas que podrían interactuar según su mecanismo de acción: por incremento de
la síntesis de la serotonina: triptófano; por disminución del metabolismo de la serotonina:
IMAOs; por incremento de la liberación de serotonina: anfetamina, cocaína, dextroanfetamina,
dextrometorfano, meperidina, nefazodona, hypericum, trazodona, antidepresivos tricíclicos; por
acción directa a nivel de los receptores serotonínicos; por incremento en la neurotransmisión
serotonínica: litio.
La Mirtazapina muestra una muy débil actividad anticolinérgica. Sin embargo, los efectos
anticolinérgicos pueden ser aditivos a los de los antimuscarínicos.
Se ha verificado que en un paciente la Mirtazapina contrarrestó la disquinesia inducida por
levodopa en un paciente portador de la enfermedad de Parkinson. Algunos medicamentos
utilizados en el tratamiento del Parkinson como entacapona, tolcapona, ropinirole o pramipexol,
pueden potencialmente causar somnolencia aditiva cuando se co-administran con Mirtazapina.
La clonidina estimula los receptores centrales alfa-2-adrenérgicos sobre los cuales tiene efecto
inhibitorio la Mirtazapina, por lo que podría antagonizar los efectos de la primera.
REACCIONES ADVERSAS
Los efectos adversos más comunes y que ocurrieron en los estudios controlados en una
incidencia de por lo menos 5% para los pacientes tratados con Mirtazapina y, con una
incidencia de por lo menos el doble más frecuente que en el grupo placebo fueron:
somnolencia/sedación (54% vs 18% para placebo), aumento del apetito (17% vs 2%), aumento
del peso (12% vs 2%) (la ganancia de más de un 7% del peso corporal fue reportada en un
7,5% de los pacientes tratados con Mirtazapina, comparado con 0% para placebo), mareos (7%
vs 3%).
Otros efectos adversos que ocurrieron con una frecuencia mayor o igual al 1% y con mayor
incidencia que para el grupo placebo en los estudios clínicos controlados, incluyen: astenia
(8,5% vs 5%), síndrome tipo impregnación viral (5% vs 3%), dolor de espalda (2% vs 1%),
xerostomía (25% vs 15%), estreñimiento (13% vs 7%), edema periférico (2% vs 1%), edema
(1% vs 0%), mialgias (2% vs 1%), sueños anormales (4% vs 1%), pensamiento anormal (3% vs
1%), temblor (2% vs 1%), confusión (2% vs 0%), disnea (1% vs 0%), incremento de la
frecuencia urinaria (2% vs 1%).
Los siguientes efectos adversos, también han sido reportados con una frecuencia de por lo
menos 1% en pacientes tratados con Mirtazapina. Se incluyen por aparatos y sistemas: cuerpo
en general: dolor abdominal, malestar general; cardiovascular: hipertensión, vasodilatación;
aparato digestivo: anorexia, vómitos; metabólico: polidipsia; músculo esquelético: artralgia,
miastenia; sistema nervioso-psiquismo: agitación, ansiedad, amnesia, apatía, depresión,
disquinesia (hipo o hiperquinesia), hipoestesia, parestesias, vértigo, contracciones musculares;
respiratorio: aumento de la tos, sinusitis; piel y apéndices: prurito, erupción; aparato uro-genital:
infección urinaria.
SOBREDOSIS
La experiencia con sobredosis de Mirtazapina es muy limitada.
Manejo de la sobredosis: consultar con el C.I.A.T. (tel.: 1722).
Se sugieren medidas generales empleadas en el manejo de la sobredosis de otros fármacos.
Entre ellas, manejo de la vía aérea, ventilación, oxigenación, monitorización cardíaca y de
signos vitales, medidas generales de sostén. Podría estar indicada la realización de lavado
gástrico con adecuada protección de la vía aérea si la ingestión fue reciente o en pacientes
sintomáticos. Se puede administrar carbón activado. No existe experiencia con el uso de
diuresis forzada, diálisis, hemoperfusión o transfusiones de intercambio. No se conoce un
antídoto específico.
Fórmula:
Cada comprimido recubierto contiene: Mirtazapina 30 mg; exc. c.s.p. un comprimido recubierto.
Presentación:
Cajas de 10 y 30 comprimidos recubiertos.
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