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ANTAGONISTA
DE
NARCOTICOS
**
Dr. Xavier F. Ibarra Esparza
I
•
,', Profesor de Urología de la Universidad de México.
Conferencia dictada en Bogotá el 20 <le enero de 1975.
~,~,
*
La necesidad de analgésicos más
eficaces y por tanto más potentes
que la morfina, pero que a la vez
carezcan de sus inconvenientes como
adicción, depresión respiratoria o efec­
tos autónomos, ha motivado un in­
tenso programa de investigación far­
macológica, que ha permitido obte­
ner lo mismo eficaces analgésicos co­
mo la meperidina, que útiles neuro­
lépticos, antidiarréicos o antitusivos.
Sin embargo, no se ha negado a la
meta de separar los efectos analgé­
sicos de 103 indeseables mOrfínicos,
aunque por este camino se llegó al
conoc·i miento de que la substitución
del grupo metHo por un rad~cal alil
en el nitrógeno básico de los analgé­
sicos narcóticos, permite obtener
compuestos ' COn capacidad de antago­
nizar la depresión respiratoria y otros
efectos f'armacológico,S de los narcó­
ticos. Fue así que en 1915 Pohl ob­
servó la acción antagonista de la n­
alil-norcodeína, derivado de la codei­
na; en 1940 Unna y Hart idepen­
dientemente, comunican la obtención
de un compuesto con mayor poten­
cia antagonista, la nalorfina, derivada
n-é'Jil de la morfina, que es estudiado
clínicamente hasta 1951 por Ecken­
hoff; en 1956 se obtiene un compues­
to de mayor potencia, el levalorfán,
der'~vado del potente analgésico levor­
fá-l1. Estos dos antagonistas conser­
van sin embargo en mayor o menor
grado, muchos de .los efectos "mor­
fínicos" de los analgésicos narcóti­
cos de los que derivan, y que limi­
tan notablemente su aplicación.
gas se combinan con diversos gru­
pos de receptores, aunque hay re­
ceptores para los que una droga es
especifica. La droga que al combi­
narse con un receptor provoca una
respuesta biológica, posee afinidad por
dicho receptor; así, la adrenalina se
une con receptores causando vaso­
constricción, taquicardia, hiperglice­
mia, hipertermia, etc. La adrenalina
tiene mayor afinidad por los recep­
tores cardiovasculares por lo que la
vaso constricción y la taquica:rdia se­
rán los efectos iniciales y más im­
portantes observados con las dosis
más bajas; los otros efectos son re­
cibidos por otros receptores interme­
diarios. Sin embargo, a pesar de' que
un medicamento posea afinidad por
un tipo dado de receptores, no provo­
cará ninguna respuesta si carece de
actividad intrínseca o eficacia, para
dicha respuesta; esto significa que
la actividad intrínseca 'es la propie­
dad que capacita a una droga para
producir una respuesta cuando se
une con un receptor, como la adre­
nalina que posee la propiedad de pro­
ducir vaso constricción (actividad in­
trínseca). En otras palabras, una
droga para provocar una respuesta
biológica (secuencia acción-efecto)
debe poseer afinidad por el o los
receptores y actividad intrínseca, con­
siderándose agonistas a este tipo de
medicamentos.
No es sino hasta la síntesis del
derivado n-alil de la oximorfona, la
naloxona, que se obtiene el primer
antagonista "puro" es decir, sin ef.ec­
tos morfínicos indeseables, lo que lo
identifica como un específico anta­
gonista de los narcóticos.
Las drogas antagonistas poseen
gran afinidad por un tipo dado de
receptores pero carecen de actividad
intrínseca o si acaso, éos.ta es muy
baja Este grado de actividad intrín­
seca determina~á que una droga pue­
de considerarse como un antagonista
puro si carece de actividad intríns'eca,
o como un antagonista-agonista si po­
see en mayor o menor grado dicha
actividad.
Para explicar el mecanismo de ac­
ción de los antagonistas es necesa­
rio recurrir al concepto de los recep­
tores biológicos, según el cual para
que una droga provoque una res­
puesta biológica (acción-efecto) , es
necesario que se una con los recep­
tores localizadols en la membrana
celular; la mayor parte de las dro­
Por otra parte, una droga puede
ejercer efectos antagonis.tas a dosis
bajas y agonj,stas con dosis altas, lo
que se debe a que tiene mayor afini­
dad por los receptores que el agonis­
ta natural, pero también tiene un ba­
jo grado de actividad intrínseca. Por
ejemplo, en dosis bajas la dibenami­
na bloquea los efectos cardiovascula­
122
res de la adrenalina, pero en dosis
altas puede producirlos. Por lo tanto,
es un verdadero antagonista la droga
que carece totalmente de actividad
intrínseca a cualquier do~s y solo tie­
ne afinidad por el receptor, igual o
mayor que el agonista natural, Así,
la nalorfina y el levalorfán poseen
gran afinidad por los rec'e ptores de
narcóticos pero conservan actividad
intrínseca que les confiere efectos
agonistas; la naloxona en cambio po­
see gran afinidad pero carece de ac­
tividad intrínseca, por lo que es un
antagonista verdadero. De acuerdo con
estos conceptos, los antagonistas de
narcóticos pueden clasificarse como
sigue:
. { . Nalorfina
Levalorfán
Antagonistas-agonistas
Pentazocina
Naloxona
Antagonistas verdaderos
El mecanismo de acción de los
narcóticos naturales y de los sinté­
ticoses igual, debiéndose el antago­
nismo de sus derivados a la competen­
cia que se establece para ocupar el
mismo sitio en los receptores del nar­
cótico, propiedad que como vimos de­
riva de la afinidad por el mismo re­
ceptor. Si los receptores están total­
mente ocupados por un narcótico, és­
te será desplazado por el antagonis­
ta. Este antagonismo competitivo ex­
plica que los efectos de un antago­
morfina menor que
nista pueden ser neutralizados au­
mentando la dosis del agonista o vi­
ceversa.
La potencia del antagonista está re­
lacionada con la del agonista del de­
riV'8Jdo y siendo la oximorfona u'no de
los analgésicos narcóticos más poten­
tes, la naloxona resulta el antago­
nista máis potente que se conoce de
acuerdo con el siguiente orden de po­
tencia:
levorfán menor que ox,imoITona
nalorfina menor que levorfán menor que ll'aloxona
•
Se sabe ·t ambién que mientras ma­
yor potencia antagonista tenga una
droga, será menor el efecto depresor
de la respiración, lo que se ha confir­
mado con estudios comparativos en­
tre naloxona, nalorfina y levorfán, no
observándose depresión respiratoria
cuando Ise aplica naloxona.
Según se mencionó anteriormente,
el agonisrno y el antagonismo están
Oximorfona
OH
relacionados con la estructura qu¡m¡­
ca de una droga, por lo que modifi­
cando químicamente a un agonista se
puede obtener un antagonista . parci~.l
(agonista-antagonista) si conserva su
actividad intrínseca y puro o verda­
dero si solo tiene afinidad por el re­
ceptor, como ocurre con la naloxona,
que es el derivado n-alil de la oximor­
fona (Fig. 1).
Naloxona
O
OH
O
123
La naloxona t'iene una gran afini­
dad por los receptores de narcóticos,
mayor que los agonistas naturales
(analgésicos narcóticos) y carece de
actividad intrínseca, actuando por an­
tagonismo competitivo; al care'cer de
actividad intrínseca carece de efectos
agonistas y es por tanto, un antago­
nista "puro" o verdadero.
La principal indicación de naloxona
es para revertir la depresión causada
por 103 narcóticos, principalmente la
depresión respiratoria, debida a nar­
cóticos naturales o sintéticos, así co­
moen el diagnóstico de sobredosis
aguda de narcóticos.
La dosis usual en adultos es de 0.4
mg. repetidos si es necesario en in­
tervalos de 2 a 3 minutos hasta un
total de 3 o 4 dosis; la dosis en niños
y lactantes es de 0.01 mg/ kg en la
misma forma. Si no se obti-ene res-
puesta d-espués de 3 o 4 dosÍ<:s, es pro­
bable que el pro.blema no tenga rela­
ción con narcóticos; estas ,c onsidera­
ciones son generales y en cada caso
es necesario individualizar la dosis, ya
que actuando naloxona por antago­
nismo competitivo, su efectividad está
relacionada con la dost;o., vía de ad­
ministración, potencia y tiempo de
exposición del narcótico que sea ne­
cesario antagonizar. Así mismo, la du­
ración de acción de naloxona está en
relación con su vía de administra­
ción, por lo que la intravenosa es mu­
cho más corta que la intramuscular.
En el post-o.peratorio debe vigilar­
se al enfermo para evitar la renarcoH­
zación, ya qu-e el efecto de los nar­
cóticos ,suele ser más prolongado que
el de los antagonistas.
El manejo de la sobredosis de nar­
cóticos con naloxo.na puede ser como
sigue:
Vía aérea permeable
1
Naloxona 0.2 a 0.4
L
Respuesta negitiva
1
Repetir Naloxona
0.4 mg. I.V. a in;
tervlllos de 3 min. ,
1
Respuesta negat iva ,
con 1.2 rTlg. I.V.
1
Sospechar causa sin re­
lación con narcóticos
124
mg.
"
I.V.
1
Respuesta positiva
1
VigilanCia' continua .
Repetir Naloxona si
es necesario
Naloxonaestá contraindicado en ca­
sos de hipersensibilidad al medica­
mento y debe usarse con cautela en
drogadictos, en lactantes y durant.e el
embarazo. Es posible en algunos ca-
sos observar como efectos indesea­
bles náusea y vómito , los que gene­
ralmente están en relación con la vía
de administración.
I ..
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