Download Anestesicos generales y analgesicos opioides

Page 1 of 10
Revista Electronica de PortalesMedicos.com - http://www.portalesmedicos.com/publicaciones
Anestesicos generales y analgesicos opioides
http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/2076/1/Anestesicos-generales-y-analgesicosopioides.html
Autor: Dr. Marco J. Albert Cabrera
Publicado: 25/03/2010
La anestesia general, se caracteriza fenomenológicamente como la pérdida de conciencia y de reactividad a
estímulos dolorosos intensos, producida de forma reversible por la existencia de un determinado fármaco en
el cerebro.
Anestesicos generales y analgesicos opioides .1
Anestésicos generales y analgésicos opioides.
Marco J. Albert Cabrera. MsC. Especialista de 2º Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar en Medicina
Interna.
Elisa Arelys Reyes Expósito. MsC. Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Asistente del ISCMH.
Dra. Alina Álvarez Crespo. Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Diplomada en
Farmacoepidemiología. Profesor Instructor del ISCMH.
Dr. Adolfo Peña Velásquez. Especialista de 1er y 2º Grados en Farmacología. Profesor Auxiliar ISCM
La anestesia general, se caracteriza fenomenológicamente como la pérdida de conciencia y de reactividad a
estímulos dolorosos intensos, producida de forma reversible por la existencia de un determinado fármaco en
el cerebro.
Anestésicos generales
Efectos:
- Analgesia
- Pérdida de reflejos
- Relajación muscular
Con la anestesia general se trata de realizar manipulaciones quirúrgicas de muy diversa índole con la mínima
molestia para el enfermo. Para ello se deben conseguir los siguientes efectos: Insensibilidad al dolor, Pérdida
de los reflejos, amnesia completa de cuanto acontece en el acto quirúrgico, relajación de la musculatura
esquelética que puede llegar a la parálisis completa, pérdida de conciencia.
De todos estos efectos, son esenciales la analgesia, la pérdida de reflejos y la relajación muscular, hasta el
punto de que existen técnicas quirúrgicas en las que el paciente permanece plenamente consciente.
http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/2076/1/Anestesicos-generales... 06/04/2010
Page 2 of 10
La pérdida de conciencia y la falta de reactividad a estímulos intensos, que caracterizan a la anestesia,
suponen la modificación profunda del conjunto de procesos neurales que mantienen el estado de vigilia, es
decir, la compleja interacción entre las aferencias sensoriales, los sistemas internos de procesamiento y de
integración y los sistemas de elaboración de respuestas coordinadas en su múltiple expresión. Para ello
resulta imprescindible el aseguramiento de una fluida transmisión sináptica a lo largo de circuitos múltiples
polisinápticos que, con frecuencia, funciona en forma de descargas repetitivas lo que trae consigo la
disponibilidad de los canales iónicos que aseguren la correcta conductancia de iones y el engranaje entre las
señales que modifican esos canales.
La hipótesis más aceptada en la actualidad es que los elementos diana fundamentales en la acción de los
anestésicos sobre la transmisión sináptica son los canales iónicos.
La mayoría de los datos experimentales sugieren un papel fundamental de los canales receptordependientes: el canal de calcio ligado al receptor NMDA del glutamato, el canal de cloro ligado al receptor
GABA y el canal de sodio vinculado al receptor colinérgico nicotínico.
Tipos de anestésicos generales:
- Intravenosos
- Inhalados
Anestésicos Intravenosos
En la actualidad, la anestesia intravenosa es la más utilizada. Las formas de anestesia son muy variadas; un
esquema bastante generalizado puede ser: inducción rápida con un agente intravenoso, utilización de
paralizantes musculares, mantenimiento con agentes que producen neuroleptoanalgesia, y complemento
ocasional con algún anestésico inhalatorio. Ejemplos de anestésicos intravenosos son el fentanilo, la morfina,
tiopental, ketamina, entre otros.
Anestésicos por Inhalación
Son sustancias que, introducidas por inhalación a través de las vías respiratorias, producen anestesia
general. Las que se utilizan actualmente son gases (protóxido de nitrógeno), Líquidos volátiles( halotano,
enflurano (etrano) y su isómero isoflurano (forano), desflurano, sevoflurano y, ya en desuso, el metoxiflurano.
Los compuestos actualmente en uso carecen de propiedades irritativas y poseen características que facilitan
el proceso de inducción. Sin embargo, en la práctica clínica se prefiere provocar la anestesia con
compuestos intravenosos y reservar los inhalatorios para el mantenimiento de la anestesia.
Técnicas de administración de anestesia:
http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/2076/1/Anestesicos-generales... 06/04/2010
Page 3 of 10
- Neuroleptoanalgesia
- Neuroleptoanestesia
La neuroleptoanalgesia está constituida por la asociación de un analgésico opiáceo, en general de gran
potencia y un neuroléptico, por lo común el droperidol.
Su objetivo fundamental es conseguir analgesia profunda, depresión de la reacción al dolor y protección
neurovegetativa.
La neuroleptoanestesia significa que, además, hay pérdida de conciencia. Esto se consigue de dos maneras:
asociando dosis pequeñas de un anestésico general (p. ej., protóxido de nitrógeno) o incrementando las
dosis del opiáceo hasta conseguir el estado de inconsciencia; este último método suele denominarse,
también, anestesia analgésica.
Las dos técnicas requieren la administración suplementaria de paralizantes musculares, por lo general de
tipo no despolarizante.
Anestesicos generales y analgesicos opioides .2
Acciones de los opioides
Son administrados a dosis muy altas por vía intravenosa, en condiciones en que no se tiene en cuenta la
depresión respiratoria porque está controlada la respiración del enfermo. La morfina se administra en infusión
lenta de 1-6 mg/kg en períodos de 15-20 min, el fentanilo en dosis de 50-150 mg/kg, el sufentanilo en dosis
de 5-20 mg/kg.
Asegurada la función respiratoria, la función cardiovascular permanece casi inalterada y estable; incluso en
pacientes con insuficiencia cardíaca. Por este motivo, la anestesia con grandes dosis de opioides se utiliza
con gran frecuencia en cirugía cardíaca.
El fentanilo y sus derivados se consideran superiores a la morfina porque su acción es mucho más corta y
puede ser más fácilmente regulada.
El que se usa habitualmente es el droperidol, una butirofenona cuya semivida plasmática es de 2- 3 horas y
cuya duración de acción es de 6-12 horas. Atraviesa bien la barrera hematoencefálica y se mantiene en el
cerebro a concentraciones suficientemente elevadas, de ahí que no es aconsejable repetir su administración
a lo largo de la intervención quirúrgica.
Acciones farmacológicas de anestésicos intravenosos:
http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/2076/1/Anestesicos-generales... 06/04/2010
Page 4 of 10
- Benzodiazepinas
- Tiopental
- Ketamina
Tiopental
Pertenece al grupo de barbitúricos de acción rápida y ultracorta. Debido a la elevada liposolubilidad y su
rápido paso de la barrera hematoencefálica, alcanza concentraciones en el cerebro que producen una
intensa acción depresora y anestesia.
Benzodiazepinas
Como agentes anestésicos intravenosos se emplean el lorazepam, el diazepam y el midazolam. Sirven para
tranquilizar al enfermo como preanestésicos, así como para generar, mantener o completar la anestesia. Por
sí mismos ejercen buena acción hipnótica.
Ketamina
La acción anestésica se caracteriza por un estado similar al cataléptico, con pérdida de la conciencia,
inmovilidad, amnesia y analgesia, que se ha denominado anestesia disociativa.
Anestésicos por inhalación
Son sustancias que, introducidas por inhalación a través de las vías respiratorias, producen anestesia
general. Las que se utilizan actualmente son:
a) Gases: protóxido de nitrógeno.
b) Líquidos volátiles: los derivados halogenados halotano, enflurano (etrano) y su isómero isoflurano (forano),
desflurano, sevoflurano y, ya en desuso, el metoxiflurano.
Los compuestos actualmente en uso carecen de propiedades irritativas y poseen características que facilitan
el proceso de inducción. Sin embargo, en la práctica clínica se prefiere provocar la anestesia con
compuestos intravenosos y reservar los inhalatorios para el mantenimiento de la anestesia.
Una de las propiedades que dificultan el uso de los anestésicos por inhalación es su bajo margen de
seguridad, ellos tienen índices terapéuticos (LD50/ED50) que varían de dos a cuatro, lo cual los ubica entre
las sustancias más peligrosas en el uso clínico.
Características farmacocinéticas de los anestésicos inhalados:
-
Se administran en forma de gases
Se distribuyen entre tejidos
Se eliminan por los pulmones
Sufren metabolización hepática
Los anestésicos inhalados se distribuyen entre tejidos(o entre sangre y gas) para así poder alcanzar
equilibrio cuando la presión parcial del gas anestésico es igual en los dos tejidos.
El 60-80% del halotano se elimina por pulmón en las primeras 24 horas; el 15% sufre metabolización
hepática en el retículo endoplásmico, a través del sistema de oxidasas mixtas que utilizan el citocromo P450, con formación de ácido tricloroacético y liberación de bromuros y cloruros.
El metabolismo del halotano adquiere cierta importancia porque se ha invocado algún metabolito producido
en situaciones de relativa hipoxia como posible responsable de la toxicidad hepática.
El isoflurano se elimina sin cambios por los pulmones, casi el 0.2% absorbido se metaboliza por via oxidativa.
El enflurano debido a su coeficiente de partición sangre/gas relativamente alto, la inducción de la anestesia y
la recuperación son relativamente lentas. Sufre metabolismo hepático.
El desflurano presenta un coeficiente de partición sangre/gas (0.42), no es muy soluble en grasa, lo que
permite una rápida inducción de la anestesia y cambios rápidos en su profundidad.
Reacciones adversas de los anestésicos inhalados:
http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/2076/1/Anestesicos-generales... 06/04/2010
Page 5 of 10
- Óxido Nitroso: Oxida la vitamina B12
- Halotano: Lesión hepática
- Metotrexato: Neuropatía directa
Todos pueden provocar hipotensión y depresión respiratoria
Aparte las modificaciones provocadas por los fármacos en el curso de la anestesia (hipotensión, depresión
respiratoria, etc.), algunos anestésicos presentan ciertos cuadros tóxicos característicos.
El Óxido nitroso oxida de forma irreversible la vitamina B12, inactivándola para ciertas reacciones
bioquímicas.
El enflurano reduce el umbral convulsivante y puede desencadenar crisis convulsivas durante la inducción y
la recuperación de la anestesia.
El isoflurano altera los mecanismos reguladores de la infusión miocárdica, pudiendo desencadenar isquemia
miocárdica en pacientes con enfermedad coronaria manifiesta o silente.
El Halotano puede originar lesión hepática cuya gravedad varía desde un ligero aumento de las enzimas
hepáticas en sangre hasta una necrosis hepática fulminante.
El Metoxiflurano algunas veces, los anestésicos fluorados pueden ocasionar una nefropatía directa, debido a
la liberación de fluoruro inorgánico en su metabolismo.
Analgésicos Opioides
Los analgésicos opioides constituyen un grupo de fármacos que se caracterizan por poseer afinidad selectiva
por los receptores opioides. Como consecuencia de la activación de estos receptores causan analgesia de
elevada intensidad, producida principalmente sobre el sistema nervioso central (SNC), así como otros efectos
subjetivos que tienden a favorecer la instauración de una conducta de autoadministración denominada
farmacodependencia. Su representante principal es la morfina.
En el propio opio coexisten:
- otros derivados fenantrénicos: la codeína (metilmorfina), de menor actividad analgésica, y la tebaína
(dimetilmorfina), que carece de propiedades analgésicas y
- derivados bencilisoquinolínicos, entre los que destacan la papaverina y la noscapina.
Anestesicos generales y analgesicos opioides .3
Se suele utilizar de forma indistinta los términos opiáceo y opioide. Sin embargo, opiáceo se refiere
específicamente a los productos obtenidos del jugo de la adormidera del opio y, por extensión, a los
productos químicamente derivados de la morfina, mientras que opioide abarca al conjunto de cualquier
sustancia endógena o exógena que, por tener afinidad hacia el receptor específico, interactúa con él de
manera estereoespecífica y desplazable por el fármaco antagonista naloxona.
Clasificación de los opiáceos atendiendo a su estructura química
1- Estructura pentacíclica:
a) Productos naturales del opio: morfina, codeína y tebaína.
b) Derivados semisintéticos: los agonistas etilmorfina, heroína y dihidrocodeína.
g) Derivados morfinónicos: los agonistas oximorfona, el nalbufina, entre otros.
Estructura hexacíclica: Comprende el agonista puro etorfina, de gran potencia opiácea, la ciprenorfina entre
otros.
Estructura tetracíclica: El agonista levorfán, levalorfán (N-alil-levorfán) y el butorfanol.
Estructura tricíclica: La pentazocina, ketociclazocina y ciclazocina.
e) Estructura bicíclica. Las principales son los agonistas petidina (antes denominada meperidina) y
http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/2076/1/Anestesicos-generales... 06/04/2010
Page 6 of 10
fenopiridina, profadol, los utilizados como antidiarreicos loperamida y difenoxilato, y el analgésico menor
tilidina.
b) 1,2- y 1,3-diaminas. Sus principales representantes son el fentanilo, el sufentanilo, el alfentanilo y el
remifentanilo.
f) Derivados de 3,3-difenilpropilamina. Metadona, La- acetilmetadol y el analgésico menor dextropropoxifeno.
g) Aminotetralinas. Dezocina.
h) Otros. Tramadol (ciclohexano) y meptazinol (hexahidroazepina)
Acciones farmacológicas de los agonistas opioides (morfina)
- Analgesia
- Acciones neuroendocrinas
- Depresión respiratoria
La morfina continúa siendo el fármaco prototipo y el que más se utiliza para fines terapéuticos. La morfina se
caracteriza por activar con gran afinidad y potencia los receptores µ. Entre sus acciones farmacológicas se
encuentran:
Analgesia
Es su propiedad terapéutica más importante y guarda estricta relación con la dosis. Sirve para aliviar o
suprimir dolores de gran intensidad, tanto agudos como crónicos, cualquiera que sea su localización.
Depresión respiratoria
La morfina deprime la respiración de manera dosis dependiente, por su acción sobre los receptores µ y δ,
que participan en la función del centro respiratorio.
Acciones neuroendocrinas
Tanto el hipotálamo como la hipófisis en todas sus partes contienen representación de las tres familias de
péptidos opioides. Estimula la secreción de ACTH, somatotropina, prolactina, y hormona antidiurética, e
inhibe la secreción de TSH, LH y FSH; pero a las dosis empleadas comúnmente en clínica, estas acciones
endocrinas no suelen tener importancia.
Otras acciones centrales
La morfina en la especie humana suele producir hipotermia de origen hipotalámico, miosis, náuseas y
vómitos, sobre todo tras la primera administración y si el individuo está en posición erecta. En ocasiones y
dependiendo de la dosis puede producir hipertonía muscular de origen central.
Acciones farmacológicas de los agonistas opioides (morfina) cont.
-
Efectos cardiovasculares
Dependencia física
Tolerancia
Efectos gastrointestinales y urinarios
Efectos cardiovasculares.
Puede producir bradicardia de origen vagal, más apreciable si la administración es IV; provoca también
hipotensión por acción sobre el centro vasomotor, así como por vasodilatación arterial y venosa, que
repercute en la reducción de la postcarga y la precarga, respectivamente.
Efectos gastrointestinales y urinarios
Además de las náuseas y los vómitos ya señalados, la morfina provoca un aumento del tono miógeno en el
tracto gastrointestinal, incluidos los esfínteres. Como consecuencia aparecen retraso en el vaciamiento
gástrico, estreñimiento y aumento de la presión en las vías biliares.
Desarrollo de tolerancia
http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/2076/1/Anestesicos-generales... 06/04/2010
Page 7 of 10
Los opioides desarrollan tolerancia a muchos de sus efectos con relativa rapidez.
Desarrollo de dependencia física
Cuando una persona recibe de forma crónica morfina u otro opioide por vía sistémica, la suspensión brusca
del opioide o la administración de un antagonista desencadena un síndrome de abstinencia, con intensa
sintomatología central y vegetativa mayoritariamente simpática, que demuestra la existencia de un estado de
dependencia física.
Características farmacocinéticas de la morfina
Absorción: Por vía IV el efecto analgésico máximo se alcanza rápidamente
Distribución: Se distribuye con rapidez por todo el organismo
Metabolismo: el 90% hepático
Excreción: La morfina y sus metabolitos se eliminan por vía renal
Por vía oral, la más utilizada en el dolor crónico, la absorción es buena, pero la biodisponibilidad es baja y
variable (15-64%) debido al intenso fenómeno del primer paso en el hígado (fracción de extracción hepática.
Por vía intramuscular (IM) y subcutánea (SC) las Cmáx se alcanzan a los 30- 60 min, durando el efecto unas
4-6 horas; para tratamientos de larga duración se recomienda la infusión subcutánea por su eficacia y
comodidad. Por vía IV el efecto analgésico máximo se alcanza rápidamente, pero es fugaz (2-3 horas), por lo
que si se precisa un efecto mantenido, se debe utilizar infusión continua o analgesia controlada por el
paciente.
La morfina se distribuye con rapidez por todo el organismo, pero por su hidrofilia atraviesa con dificultad,
aunque suficientemente, la barrera hematoencefálica (concentración en líquido cefalorraquídeo (LCR): 17,5%
de la plasmática) y bien la placentaria. En el plasma está unida a la albúmina el 35%. Se elimina el 90% por
metabolización hepática.
Anestesicos generales y analgesicos opioides .4
Reacciones adversas e interacciones de la morfina:
-
Nauseas
Vómitos
Miosis
Depresión respiratoria
Retención urinaria
En el empleo cotidiano con fines terapéuticos destacan las náuseas y los vómitos, mayores cuando el
enfermo está en posición de pie o ambulatoria.
La miosis, el estreñimiento y la retención urinaria son también frecuentes, no se produce Tolerancia a ellos y
pueden requerir medidas coadyuvantes.
La depresión respiratoria varía según las circunstancias y está sometida a la acción potenciadora de
neurolépticos, anestésicos y otros fármacos depresores. También los inhibidores de la MAO potencian la
acción depresora de los opioides.
Por sobredosificación aparecen estupor que evoluciona hacia el coma, depresión respiratoria que llega a la
apnea y alteraciones metabólicas secundarias (acidosis respiratoria). Su tratamiento requiere el empleo de
naloxona, que tiene además valor diagnóstico, a la dosis de 0,4 mg por vía IV.
Los IMAO, neurolépticos, hipnóticos, el alcohol y las benzodiazepinas intensifican los efectos depresores de
los fármacos opioides en general, intensificando sus efectos adversos.
Otros agonistas puros:
1- Heroína
2- Codeína
http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/2076/1/Anestesicos-generales... 06/04/2010
Page 8 of 10
3- Petidina
4- Fentanilo
Heroína
Derivado diacetilado de la morfina, tiene mayor liposolubilidad que ésta, por lo que llega antes al cerebro y
alcanza allí mayores concentraciones: quizá por eso ejerce una intensa acción euforizante.
Codeína y dihidrocodeína
Son los derivados metilado y dihidrogenado de la morfina, respectivamente. Ambas presentan mucha menor
afinidad por los receptores m, por lo que su potencia y eficacia analgésica son inferiores a las de la morfina.
Igualmente, deprimen menos el sistema nervioso central (SNC) y no ocasionan farmacodependencia. Tienen
acción antitusígena y capacidad de provocar estreñimiento.
Petidina
Es 10 veces menos potente que la morfina, pero posee igual actividad como agonista para producir
analgesia, depresión respiratoria y farmacodependencia.
Metadona
Es ligeramente más potente que la morfina, con la que comparte todas sus propiedades farmacológicas.
Fentanilo y derivados
El fentanilo es de 50 a 150 veces más potente que la morfina. Tiene una liposolubilidad muy elevada, que
condiciona su cinética y utilización, y muy escasa cardiotoxicidad.
Tramadol
Es una fenilpiperidina ciclohexano que presenta cierta similitud con la codeína y, como ésta, tiene una débilmoderada afinidad por los receptores opioides, más por los m que por los d o los k. En consecuencia, su
acción analgésica es moderada entre codeína y buprenorfina.
Aplicaciones terapéuticas de los agonistas opioides:
-
Dolor
Edema agudo de pulmón (EAP)
Anestesia
Regulación del ritmo respiratorio
DOLOR: La morfina y la mayoría de los agonistas son considerados opiáceos mayores porque llegan a aliviar
o suprimir dolores agudos de gran intensidad: dolores del postoperatorio, parto, cuadros abdominales
agudos, traumatismos, cólicos renales y biliares, infarto de miocardio y angina inestable. Lo mismo sucede
con los dolores crónicos intensos que acompañan tan frecuentemente el crecimiento y la evolución de las
neoplasias.
Anestesia
El empleo de opioides en anestesia se encuentra muy generalizado. En algunas ocasiones, las dosis son
pequeñas y tratan de completar la actividad analgésica de los anestésicos generales, pero con bastante
frecuencia el opioide se administra a dosis muy elevadas (en particular, el fentanilo y sus derivados) como
elemento sustancial de la anestesia.
Edema agudo de pulmón
La morfina a dosis habituales, asociada a otras medidas terapéuticas, reduce la precarga y la postcarga
aliviando la congestión pulmonar y cardíaca; al mismo tiempo, reduce la sensación muy agobiante de falta de
aire.
Regulación del ritmo respiratorio
En ocasiones conviene deprimir la actividad respiratoria espontánea con el fin de adaptar el ritmo respiratorio
a las necesidades del respirador; ayuda a ello la morfina que, al elevar el umbral apneico, anula la
http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/2076/1/Anestesicos-generales... 06/04/2010
Page 9 of 10
ritmogénesis a poco que disminuya la PCO2.
Diapositiva 21
Antagonistas puros de los opioides:
1- Naloxona
2- Naltrexona
Naloxona y naltrexona
La naloxona y la naltrexona son derivados morfinónicos que en la práctica clínica se comportan como
antagonistas puros de receptores opioides, por los que muestran el siguiente orden de afinidad: m > d > k. La
naltrexona es 2 veces más potente que la naloxona, pero su eficacia es similar. Antagonizan tanto la acción
de los fármacos opiáceos como la de los péptidos opioides endógenos y exógenos: analgesia, depresión
respiratoria, miosis, coma, hipotensión, picor, hipertensión en vías biliares, bradicardia, estreñimiento,
retención urinaria y convulsiones.
Reacciones adversas de los antagonistas de los opioides:
Dosis altas de opioides:
-
Crisis hipertensiva
Taquicardia
Fibrilación ventricular
Edema agudo de pulmón
Por sí mismas, la naloxona y la naltrexona no ejercen efectos apreciables; con la naltrexona a dosis altas se
han descrito en ocasiones aumentos de enzimas hepáticas, sin que se haya podido demostrar
histológicamente una lesión hepática.
Sin embargo, en pacientes tratados con dosis altas de opioides la reversión aguda de las acciones
depresoras con naloxona puede ocasionar una crisis hipertensiva, con taquicardia e incluso fibrilación
ventricular, y edema agudo de pulmón, que ha sido mortal en algunos casos.
Anestesicos generales y analgesicos opioides .5
Por eso se recomienda iniciar la administración de naloxona con dosis muy pequeñas y vigilar la respuesta
cardiovascular.
Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas opioides
- Reversión inmediata de la depresión del sistema nervioso central (SNC)
- Prevención de los efectos subjetivos de los opioides
En la clínica se utilizan fundamentalmente para suprimir los efectos tóxicos de los agonistas opioides, con
dos aplicaciones principales:
• la reversión inmediata de la depresión del sistema nervioso central (SNC) provocada por fármacos
opioides, especialmente por su gravedad inmediata, la depresión del centro respiratorio y la hipotensión, y
• la prevención de los efectos subjetivos de los opioides, en personas con dependencia de éstos que han
decidido someterse a tratamiento de deshabituación.
Bibliografía
1234567-
Flores J. Farmacología Humana.2004, Masson.
Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica, Oncena Edición, 2006.
Rang HP, Dale. Pharmacology. 4ta edic, 1999.
Formulario OMS, 1994.
Formulario Nacional de Medicamentos. Editorial Ciencias Médicas. 2006
MARK H. BEERS, M.D., y ROBERT BERKOW, M.D. El Manual MERCK de diagnóstico y tratamiento. Décima edición.
Flórez J, Reig E. Farmacoterapia antiálgica. Eunsa, 1993. Hoskin PJ, Hanks GW. Opioid agonist-antagonist drugs in acute and
chronic pain states. Drugs 1991, 41: 326-334.
http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/2076/1/Anestesicos-generales... 06/04/2010
Page 10 of 10
http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/2076/1/Anestesicos-generales... 06/04/2010