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ANTIDIABETICOS ORALES
“Lo nuevo y lo que vendrá”
Dr. Santiago Bruzone
Idim
2013
Terapia Anti-hiperglucémica en Diabetes tipo 2
(Algoritmo de tratamiento)
Control de peso, incrementar actividad física, plan alimentario + METFORMINA
COLESEVELAM ?
BROMOCRITINA ?
GLIFLOZINES ?
EXENATIDE LAR…
Meta glucémica (A1c) no lograda
en ~ 3 meses: combinar 2do. fármaco
SULFONILUREA // TZD // Ө DPP-4 // AGONISTA GLP-1R // INSULINA (basal)
Meta glucémica (A1c) no lograda
en ~ 3 meses: combinar 3er. fármaco
SULFONILUREA // TZD // Ө DPP-4 // AGONISTA GLP-1R // INSULINA (basal)
Meta glucémica (A1c) no lograda
en ~ 3-6 meses
INSULINA (Múltiples dosis)
POSITION STATEMENT ADA/EASD (2012)
Terapia Anti-hiperglucémica en Diabetes tipo 2
(recomendaciones generales)
Paciente motivado + A1c <7%: podría retrasarse indicar fármacos.
Tratamiento inicial: metfomina (dosis crecientes).
↑BMI: agonistas del GLP-1
↓BMI: evitar metformina.
Tratamiento inicial ante A1c >9%: dos drogas o insulinoterapia.
Tratamiento inicial insulínico ante:
Síntomas de hiperglucemia
A1c >10%
Glucemias >300-350
A1c >8.5% en tratamiento con dos fármacos: evaluar insulinoterapia.
Evitar el tratamiento concomitante de drogas con similar mecanismo de
acción.
POSITION STATEMENT ADA/EASD (2012)
Terapia tradicional Anti-hiperglucémica en Diabetes
tipo 2
Metformina
Sulfonilureas
Pioglitazona
Mecanismo de
acción
- ↑ captación periféfica de
glucosa
-↓GNG
- ↓ apetito - ↓ PAI 1 - ↓
PArterial
Insulinosecretores:
- Cierran canales de K,
ATP sensibles. Actúan
sobre receptores SUR.
Agonistas PPAR δ
- Aumentan la captación
periférica de G
- ↓GNG
- Molulan adipocitoquinas
- Otros: ↓ PA, MPT 9, PCR
Descenso de A1c
1 - 2%
1 – 2%
0.5 – 1.5%
(antihiperglucemiante lento)
Eventos adversos
Intolerancia Gintestinal
Otros:
acidosis láctica
Anemia.
Hipoglucemia
Ganancia de peso
↓ P. isquemico
Fallo 2dario precoz.
Edemas/I cardíaca
Fracturas
Ganancia de peso
Anemia / CA de vejiga ?
Precauciones
contraindicaciones
Insuficiencia renal
Estados de hipoxemia
Insuficiecia renal.
Enfermedad CV
avanzada.
Insuficiencia cardíaca
Edema macular
Osteoporosis
Ventajas
No produce hipoglucemia
Descenso de peso
Disminución de apetito
Adecuado mecanismo de
acción. Cardioprotección.
Bajo costo
Rápida acción.
No produce hipoglucemia
No tiene eliminación renal
Mejora la dislipemia
Diabetes tipo 2: terapia Anti-hiperglucémica
“tradicional”
vs. Terapia basada en incretinas
• Las terapias tradicionales se asocian a desventajas tales
como:
– Aumento de peso.
– Riesgo de hipoglucemia.
– Fallo secundario precoz.
• Las terapias basadas en incretinas serían recomendables
por ofrecer ventajas tales como:
– Proteger la célula beta.
– Modular la secreción de glucagón.
– Bajo riesgo de hipoglucemia.
– Promover la pérdida de peso.
– Poseer efectos cardiovasculares beneficiosos...?
TERAPIAS BASADAS
INCRETINAS
• Conceptos y biología del sistema incretina
• Incretinas.
• Efecto incretina.
• DPP4.
• Acciones biológicas del GLP1
• Efectos pancreáticos.
• Efectos extrapancreáticos.
• Gliptinas (ſ
ſ DPP4).
• Análogos del GLP1.
• Estado actual en investigación clínica.
Terapias basadas en incretinas
Efecto incretina
• Haga clic para modificar el estilo de texto del
patrón
– Segundo nivel
• Tercer nivel
– Cuarto nivel
» Quinto nivel
J Am pharm Assoc. 2009;49(Suppl 1):S16-S29
GIP
Secretado por las cel K de duodeno.
Su liberación se estimula por ingesta de grasas.
V½: 5-7 minutos. Es degradado por la DPP4.
Se encuentran receptores para GIP en: cel β, tejido adiposo, SNC.
Funciones (en respuesta ante ingestión de nutrientes):
Estimula la secreción de insulina (de manera glucosa dependiente) y GLP1.
Aumenta la masa de cel β. (↑ prolif y ↓ apoptosis).
Aumenta la expresión de genes tales como:
Pro insulina, PDX1, GLUT2, glucokinasa.
“efecto de espada de doble filo”.
Diabetes, Vol. 55, Supplement 2, December 2006
En dbt 2 no están disminuidos sus niveles circulantes. Habría:
Resistencia al GIP.
Down regulation de receptores en la cel β o disminución de su afinidad debido
a la hiperglucemia ?
GLP 2
Se produce por las células L
Se secreta equimolarmente al GLP1.
Es sustrato para la DPP4.
Funciones (ratas y humanos): ↑ secreción de
glucagón.
En DBT2 se produce:
Falta de supresión de secreción postprandial de glugagón, dada por
GIP y
GLP2. Pérdida de los efectos beneficiosos del GIP.
Reducción de los niveles postprandiales del GLP1. Y de GLP2, lo que
amortiguaría la falta de GLP1.
GLP 1 (7-36)
Almacenado en las células entero-endócrinas L en íleon distal (colon,
yeyuno distal, recto, núcleo del tracto solitario)
El GLP1 (7-36) es clivado por la la DPP4, generando:
GLP1 (9-37)
GLP1 (9-36 NH2) amida.
V½: 2-4 minutos.
La DDP4 se aisló en:
Células endoteliales
Enterocitos.
Plasma
Otros sustratos: GIP, GLP2, GRP (péptido liberador de gastrina), péptido YY, y
sustancia P, y GLUCAGON. Aumenta su actividad en estados de hiperglucemia
!!!
Liberación de GLP 1
Estímulos:
- Nutricionales → H de c, tb. Grasas y aa.
- Hormonales: GIP.
- Nerviosos: estímulo vagal duodenal ante ingestas.
Grado de secreción de GLP1: TAMAÑO y TIPO comida, y VELOCIDAD DE VACIAMIENTO
GASTRICO.
Liberación es bifásica:
Fase temprana (duodeno) (15-30 minutos post ingesta). Se cree que la secreción temprana
(que se correspondería con la mayoría del efecto), es gatillada por el censado de los
nutrientes locales (células L en duodeno?) y GIP.
Y neuronas aferentes vagales que liberan Ac y GRP ??
.
Fase tardía (íleon) (1-2 hs. post ingesta). Se produce por el contacto directo con los
nutrientes.
→ glucosa no llega en grandes concentraciones en íleon distal.
Metabolismo del GLP 1
Eliminación del GLP1:
1.hepática.
2.Renal.
3.inactivación proteolítica.
Acciones Biológicas del GLP-1
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» Quinto nivel
Endocr Rev 1999;20:876-913
EFECTOS PANCREATICOS DEL GLP1
Promueve la trascripción génica de insulina, y estimula la
su secreción de manera glucosa dependiente (conforma el
concepto de “competencia de glucosa”).
Up-regulation de GK y GLUT 2.
Estimula la diferenciación de células precursoras del islote
a células β.
Modula la secreción de las células α.
Moldula la secresión de SS.
Otros efectos
Up-regulation de Bcl-2, gen homebox 1.
Down-regulation de caspasas.
EFECTOS EXTRAPANCREATICOS DEL
GLP1
APARATO GASTROINTESTINAL (efectos poco conocidos,
implicaría vías vagales).
Retraso del vaciamiento gástrico.
ſ la secreción ácida gástrica.
Mediador del “efecto de freno ileal”.
SISTEMA NERVIOSO
Aumento de la saciedad/supresión del apetito:
- Receptores hipotalámicos.
- Mecanismos vagales.
Regularía el eje hipotálamo-hipofisario: favorece la saciedad.
EFECTOS EXTRAPANCREATICOS DEL
GLP1: VIA VAGAL
Physiol Rev 87:1409-1439, 2007
EFECTOS EXTRAPANCREATICOS DEL
GLP1
HIGADO – MÚSCULO – TEJIDO ADIPOSO
Hígado: modulación del acople y endocitosis del
complejo GLUT2-INSULINA.
Mejora la señal post-insulínica.
Animales:
Múscuo: GLP1 y agonistas ↑ captación de glucosa y
glucógenogénesis.
Adipocitos: ↑ captación de glucosa.
Reversión de esteatosis hepática ?
EFECTOS EXTRAPANCREATICOS DEL
GLP1: APARATO CARDIOVASCULAR
EFECTOS EXTRAPANCREATICOS DEL
GLP1: APARATO CARDIOVASCULAR
El GLP1, las gliptinas, y los análogos del GLP1 tienen efectos
protectores sobre el miocardio y vasos.
El GLP1 demostró: atenuar el atontamiento cardíaco, reducir la
zona de infarto, mejorar la motilidad de la pared en el sitio de infarto, y
mejorar la captación de glucosa por el miocardio…mejoró las áreas de
reperfusión en isquemia miocárdica.
Nicolaidis (2004): infundió GLP1 post angioplastia en pacientes
post-IAM con FEY disminuída. Mejoró
FEY.
Scores de motilidad de la pared relacionada al IAM.
Altas más tempranas que los controles.
Mecanismos ? →
EFECTOS EXTRAPANCREATICOS DEL
GLP1: APARATO CARDIOVASCULAR
Las incretinas y el aparato cardiovascular
(efectos extrapancreáticos)
• Presión arterial:
• Efecto controversial.
• Gliptinas: leve descenso (1-2 mmHg).
• Agonistas del GLP-1: descenso mayor.
• Lípidos:
• GLP1: ↓ TG y ácidos grasos libres.
• Gliptinas y agonistas del GLP-1: leve descenso de TG y LDL
con aumento de HDL.
Inhibidores de DPP-4
The Journal of Family Practice. October 2009 · Vol. 58, No. 10
Neutros en el peso.
No retrasan el vaciamiento gástrico.
No quitan el apetito.
Inhibidores de DPP-4
SITAGLIPTINA
(Januvia)
DOSIS
↓ HBA1c
METABOLI
SMO
EVENTOS ADVERSOS
100 mg
Única toma
0.8%
Renal
Nasofaringitis – ITU - cefalea
COMENTARIOS
Hipoglucemia – trastornos GI.
Pancreatitis ?
Reacciones cutáneas
VILDAGLIPTINA
(Galvus)
50 mg
Dos tomas
0,8%
Hepático
Nasofaringitis - ITU - cefaleas
Hipoglucemia – trastornos GI.
Tos
Edema periferico.
SAXAGLIPTINA
(Onglyza)
5 mg
Única toma
0,8%
Hepático
(CYP 3A/5/4)
Nasofaringitis – ITU - cefalea
Hipoglucemia – trastornos GI.
Urticaria
Angioedema
Linfopenia
LINAGLIPTINA
(Trayenta)
5 mg
Única toma
0,8%
Hepático
(CYP 3A/5/4)
Nasofaringitis – ITU - cefalea
Hipoglucemia – trastornos GI.
Control
transaminasas
Inhibidores de DPP-4
ALGUNAS CONSIDERACIONES
FARMACOCINÉTICA
o ABSORCIÓN: lina se puede alterara ante ingesta excesiva de grasas.
o U proteica: lina → alta.
o Vol. de distribución: lina → alto… + larga V½…
FARMACODIMAMIA
o ſ DE DPP4: reversibles competitivos. Saxa: U covalente.
o Selectividad por la DPP4: Sita y alog alta.
o Eliminación: lina → hepática (liposoluble…) + Utiliza la P-gp…
AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP1
Exenatide:
•
•
•
Debe administrarse por 2 veces por día SC.
En los EEUU está aprobado para monoterapia.
Se inicia 5 µg dos veces al día por 4 semanas, luego
se aumenta a 10ug.
Liraglutide:
•
•
Análogo de GLP-1 con acción de 24 hs. (unión
reversible a albúmina).
Administración SC, una vez al día, a dosis
crecientes.
AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP1
Exenatide LAR (bydureon®)
• Aplicación semanal.
• Contenido en microesferas
disolubles.
• Eficacia máxima: 6-7 semanas.
• Se estudió en distintas
combinaciones de fcos.
• Dosis fija (4 días ante olvidos).
• Mejoras en encuestas de salud.
AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP1 DE ACCION PROLONGADA
EFICACIA Y TOLERABILIDAD
LIRAGLUTIDE
EXENATIDE LAR
Descenso
A1c (%)
1.1 – 1.6
1.9
Reducción de peso
(Kg.)
0.2 – 3.2
3.7
Reducción
PAs (mmHg)
2.3 – 6.7
4.7
Nausea (%)
7 – 29
26.4
Vómitos (%)
4.4 – 17
10.8
AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP1
Eficacia y tolerabilidad
•
Un estudio de 26 w comparó liraglutide vs exenatide.
– Fue más eficaz liraglutide: la reducción de A1c fue -1.12 vs -0.79%.
– Los efectos en el peso fueron similares: -3.24 lirag vs -2.87 kg exenatide.
– Las náuseas fueron más frecuentes y persistentes con exenatide.
•
Un estudio comparó exenatide LAR (2 mg) vs exenatide (10 µg
bid) a 30 w, naif o con uno o dos fcos.
– Fue más eficaz LAR: la reducción de la A1c fue -1.9 vs -1.5%
– La reducción de peso fue casi igual: -3.7 y -3.6 kg.
– EA: nauseas. LAR 26.4 vs exenatide 34.5%.
• Prurito en el sitio de inyección: LAR 17.6 vs 1.4%.
•
Reducción de PA sistólica: se vio desde -4.7 mmHg con LAR a 16 w, hasta 6.7 luego de liraglutide a 26 w.
AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP1
AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP1
EVENTOS ADVERSOS
• Hipoglucemias: siempre fueron leves y a muy baja
frecuencia.
• Efectos GI: ppalmente nauseas 25%, y vómitos, diarreas.
• Pancreatitis: <0.2% de los casos. No se pudo establecer
relación causal.
• Anticuerpos:
– Liraglutide: 8.6% de los pacientes desarrolló Ac anti-liraglutide.
No se vio que se afecte la eficacia en éstos pacientes.
– Exenatide: se observó a 26 w, que de 185 pacientes el 61%
tenían Ac anti-exenatide.
• Exenatide lar: prurito en sitio de inyección, ↑ FC.
Liraglutide: consideraciones
•
Cáncer de tiroides: se observó en roedores hiperplasia focal de células C de tiroides, y tumores de
células C (medulares). En humanos, como seguimiento se observaron aumentos escasos de
calcitonina (de 0.7 pg/ml).
– La FDA concluyó que el riesgo en humanos es muy bajo. Igualmente solicitó estudios
adicionales en animales y estableció un registro de monitoreo en humanos (incidencia anual),
por los próximos 15 años (desde el 2010).
Contraindicaciones (Exenatide – liraglutide):
Irenal: mod y severas.
Gastroparesia.
I hepática.
Pancreatitis.
Anteced. Fliares. de CA medular de tiroides o MEN 2.
Ensayos clínicos de agonistas del GLP-1R e inhibidores de
DDP-4 sobre outcomes cardiovasculares
Endocrine Reviews, April
2012,33(2):187-215
BROMOCRIPTINA-QR
• APROBADA POR LA FDA EN 2009.
• Los estudios de hibernación permitieron avanzar en
su investigación.
• Estudios han demostrado que en estados de insulino
resistencia (hibernación), los niveles de dopamina
están bajos, y aumentan a lo normal cuando se
vuelve a la actividad (insulino sensibilidad).
• La BQ demostró impedir el comienzo de la IR
estacional en hamsters.
• En dbt 2:
BROMOCRIPTINA-QR: mecanismo de acción propuesto
BROMOCRIPTINA-QR
Su administración dentro de las dos horas de
haberse despertado conduce a:
•
•
•
•
Reducción de la glucemia de ayuno y PP.
Reducción de la A1c.
Reducción de los AGL y TAG.
No demostró actuar sobre músculo y cel. β.
BROMOCRIPTINA-QR: efectos CV
( The Cicloset Safety Clincal Trial - 2010)
Estudio de 52 semanas, 3070 pacientes DBT 2, placebo control,
doble ciego.
Pacientes tratados con dieta, uno o dos ADOs o insulina.
Objetivo: evaluar eventos CV y seguridad de Cycloset.
Resultados:
• Cycloset redujo el RR de eventos CV en un 40%.
• Ocurrieron en 1.8% en la rama BQ QR, y en 3,2% en la rama
placebo (P <0.036).
• Se necesitó tratar a 79 pacientes diabéticos por un año para
evitar un evento CV.
BROMOCRIPTINA-QR: efectos CV
Mec de acción: (DESCONOCIDO)...
• BQ demostró disminuir la actividad simpática sobre la
vasculatura.
• Ө proliferación mitógena de células musculares.
• La BQ redujo, en aorta de ratas (espontáneamente
hipertensas altamente alimentadas en grasas) los
niveles patológicamente elevados de eNOS
(desacoplada), y de iNOS. Redujo además la rigidez
arterial aórtica.
BROMOCRIPTINA-QR
• Fármacocinética:
o Cycloset (mesilato de bromocriptina) tiene una [c] Mx plasmática a la hora de su
ingesta.
o Primer paso hepático importante (CYP450 3A4): 5-10 % llega a circulación
sistémica.
o Alta U a proteinas.
o El 98% se excreta por vía biliar. Existen más de 20 metabolitos.
• Dosis: 0.8 mg a 4.8 mg/d, vo - QR, dentro de las 2 horas de haberse
despertado, con la comida (desayuno).
• EA: nauseas → astenia/fatiga → mareos → rinitis.
Diarrea, estreñimiento, hipotensión arterial.
No se observaron hipoglucemias.
BROMOCRIPTINA-QR
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad.
migrañas sincopales.
Lactancia.
I renal severa.
PRECAUCIONES
I. renal.
I. hepática.
Tratamiento concomitante: anti-Hta, fcos. de ↑ U proteica, Nlépticos, drogas ergotamínicas, inductores o
potentes ſ CYP450 3A4.
INDICACION
(Endocrine Practice Vol. 19 No. 1 January/February 2013. Expert Panel Recommendations)
Por el perfil favorable sobre los FR CV la BQ QR podría ser útil en el tratamiento de los
pacientes con DBT2 temprana o tardía, y especialmente en aquellos pacientes con:
Historia de enfermedad CV.
Significativos FR para enf. CV.
La mayor limitante para su uso son los relativos pocos ensayos clínicos, y la duración de los
mismos.
Ө DE LOS SGLT 2
Rol de los riñones en la homeostasis de la
glucosa
• GNG renal: posee la glucosa 6 Pasa – tiene una contribución
relativa que aumenta progresivamente con el ayuno.
• Filtración glomerular y reabsorción de glucosa
– FG renal ~180 g glucosa/día → reabsorción >99%.
– “Umbral de glucosa” (es muy variable…) → ~220 mg/min.
Habitualmente se da una glucemia de 180mg%.
– La glucosuria aparece una vez que se alcanza el Tm (transporte
máximo).
– Las nefronas tienen distinto Tm .
Ө DE LOS SGLT 2
Reabsorción de glucosa
•
Primer paso: a través de los SGLT desde la
luz tubular a las células epiteliales tubulares.
–
SGLT1: transportador de BAJA CAPACIDAD,
ALTA AFINIDAD. En tracto GI y TCP S3.
–
SGLT2: transportador de ALTA
CAPACIDAD, BAJA AFINIDAD. En alta
densidad en TCP S1. Responsable del ~
90% de la reabsorción de glucosa.
–
SGLT3: en sistema nervioso y músculo
esquelético.
SGLT4, 5, 6: se desconoce su función.
–
•
Segundo paso: el transporte de la glucosa
desde la célula al torrente sanguíneo.
Ө DE LOS SGLT 2
Ө DE LOS SGLT 2
INHIBICION DEL SISTEMA SGLT 2
→ La inhibición de la reabsorción tubular renal de glucosa lleva
a un descenso de la glucemia…
→ Con los inhibidores, el aumento de la excreción tubular renal
se da a partir de los 70-90 mg% de glucosa.
→ El efecto es independiente del grado de I resistencia y
presencia de insulina.
→ La ſ del sistema mostró beneficios adicionales:
Pérdida de peso.
Bajo índice de hipoglucemia.
Reducción de la PA.
→ Los gliflozines inducen solo un 30-50% (50-80g/d) de la carga
filtrada de glucosa… porqué ???
Al inhibir la reabs de glucosa, ésta aumenta localmente y haría que inhibidor pierda efectividad ?
Efecto limitado en el tiempo debido a la rápida caída de la concentración plasmática del inhibidor en el tiempo ?
Excesiva reabsorción del inhibidor en el TCP ?
DAPAGLIFLOZIN
Dosis: 2.5 a 10 mg, una tableta al día.
V½: ~16 hs.
Excreción: renal.
Reducción de A1c: 06-1%.
Reducción de peso: ~3 kg.
Reducción de PA: leve.
Eventos adversos: infecciones genitales, trastorno GI,
hipoglucemias ?, cáncer ?
FDA sobre:
Cáncer de vejiga: 9/5478 pacientes vs. 1/3156 controles.
Cáncer de mama: 9/2223 pacientes vs. 1/1053 controles.
Hueso: aumenta el hueso trabecular (densidad, masa, y resistencia
a fx múltiples) en ratas.
Efectos CV: neutro.
Daño hepático: un caso demostrado para la Ley de Hy.
CANAGLIFLOZIN
Dosis: 100 o 300 mg, una tableta al día.
V½: 11-16 hs.
Excreción: biliar y renal. Sin metabolitos de importancia.
Reducción de A1c: similar dapa.
Reducción de peso: similar dapa.
Reducción de PA: similar dapa.
Eventos adversos: infecciones genitales, trastorno GI,
hipoglucemias…
urticaria/rush, estreñimiento…
reducción del volumen intravascular (clínica
compatible): indicar
100 mg
Colesterol: ↑ leve LDL, ↓ TAG.
Hueso: aumentos moderados de P, Mg, PTH. Leve disminución
de mása ósea.
COLESEVELAM
Secuestrantes de ácido biliares
Colesevelam – colestiramina – colestipol – colestimida
---------------------------------------------------------• Indicación: ↑ LDL.
• Mecanismos de acción propuestos:
– Efectos sobre el receptor farnesoid X en hígado e intestino.
• Inhibe la 7 α hidrolasa.
• ↓ GNG.
– Efectos sobre el receptor TGR5:  aumentan el gasto de E y liberación
de GLP1.
– Facilitan la liberación de incretinas de manera directa.
En diabéticos, colesevelam combinado con
metformina, I o SU, a 3.75 g/día demostró bajar:
- A1c: 0,3 – 0.54%(gluc de ayuno y pp).
- LDL: 13-16%
COLESEVELAM
• Efectos cardiovasculares
•
Reducción del CT, Apo B, PCR de alta S.
• Indicaciones ?
– Pre-dbt + ↑ LDL → reducción leve de la glucemia.
– Dbt temprana → mejoraría además la toleracia a la metformina.
• Dosis
•
•
Polvo: 3.75g/sobre, una vez al día, o 1.875 g/sobre 1 o 2 veces al día. Disuelto
en agua, jugo de frutas, gatorade, o con las comidas.
Tabletas: 6 tabletas (3.75 g.) una vez al día, o 3 tabletas (1.875 g.) 2 veces al
día, con las comidas.
COLESEVELAM
Core Evidence 2012:7
COLESEVELAM
EVENTOS ADVERSOS: fueron bajos en frecuencia, y leves a moderados.
– El ppal: estreñimiento.
– Tb aumento de los TAG, flatulencias, distención abdominal, y posible
malabsorción de vitaminas liposolubles.
– La hipoglucemia fue igual a placebo.
CONTRAINDICACIONES:
–
–
–
–
TAG > 500 mg/dl. Precaución entre 300-500.
Obstrucción biliar completa.
Antecedentes de obstrucción intestinal
Embarazo: B.
→ Se puede utilizar en insuficiencia renal, cardíaca, y hepática.
Gracias por vuestra atención !
Más ateneos en
http://idim.com.ar/blog/