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Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia
Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1
en Cuidado Médico Primario
Tina Vilsbøll, MD, DMSc
Mikkel Christensen, MD
Financiado por una subvención
educativa independiente de
Este documento tiene fines educativos solamente. No se otorgarán créditos por leer
el contenido de este documento. Para participar en esta actividad, visite
http://www.medscape.org/viewarticle/766278
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Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1 en Cuidado Médico Primario
Audiencia
Esta actividad educativa está dirigida a una audiencia internacional de profesionales de la salud, con excepción de profesionales
de los Estados Unidos.
Esta actividad ha sido diseñada para médicos de cuidado primario y para otros profesionales de la salud involucrados con el
manejo de pacientes con diabetes de tipo 2.
Meta
La meta de esta actividad es revisar diferencias clínicas y diferencias basadas en evidencia, entre agonistas del receptor de GLP-1
y otros agentes anti-hiperglicémicos para el control de pacientes con diabetes de tipo 2, haciendo énfasis en los efectos extraglicémicos de dichas terapias anti-diabéticas.
Objetivos de Aprendizaje
Al completar esta actividad, los participantes deberán ser capaces de:
1. Evaluar la importancia de un control glicémico adecuado para minimizar complicaciones micro- y macro-vasculares en
pacientes con diabetes de tipo 2
2. Comparar y contrastar la eficacia y seguridad de agonistas del receptor de GLP-1 con otros agentes anti-hiperglicémicos, incluidos los inhibidores de la DPP-4, para el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2
3. Discutir los efectos de los agonistas del receptor de GLP-1 en marcadores de riesgo cardiovascular, incluidos peso corporal, presión arterial, y perfil de lípidos
4. Describir cómo integrar agonistas del receptor de GLP-1 en un plan de tratamiento para un paciente con diabetes de tipo 2
En caso de tener preguntas con respecto al contenido de esta actividad, contactar con el proveedor acreditado para esta actividad
CME/CE a [email protected].
Para obtener ayuda técnica, contactar [email protected]
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Pg.2
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Autores y Declaraciones
AUTOR
Tina Vilsbøll, MD, DMSc, Profesor Asociado y Jefe de Investigación en Diabetes, Hospital de Gentofte, Universidad de Copenhagen, Copenhagen, Dinamarca
Tina Vilsbøll, MD, DMSc, ha declarado las siguientes relaciones financieras relevantes:
Ha sido asesor o consultor para: Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk
Ha dado charlas o ha sido un miembro de un grupo de presentadores para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk
Ha recibido subvenciones para investigación clínica de: Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk
Dr. Vilsbøll no tiene intención de discutir usos no indicados de drogas, accesorios mecánicos, biológicos, o diagnósticos
aprobados por la Agencia Europea de Medicinas.
y
Dr. Vilsbøll tiene intención de discutir drogas, accesorios mecánicos, biológicos, o diagnósticos en fase de investigación no
aprobados por la Agencia Europea de Medicinas.
AUTOR
Mikkel Christensen, MD, Especialista en Registros, División de Investigación en Diabetes, Hospital de Gentofte, Universidad de
Copenhagen, Copenhagen, Dinamarca
Mikkel Christensen, MD, no ha declarado relaciones financieras relevantes:
Dr. Christensen no tiene intención de discutir usos no indicados de drogas, accesorios mecánicos, biológicos, o diagnósticos
aprobados por la Agencia Europea de Medicinas.
y
Dr. Christensen no tiene intención de discutir drogas, accesorios mecánicos, biológicos, o diagnósticos en fase de investigación
no aprobados por la Agencia Europea de Medicinas.
EDITOR
Anne M. Sendaydiego, PharmD, Director Científico, WebMD Global, LLC
Anne M. Sendaydiego, PharmD, no ha declarado relaciones financieras relevantes.
ESCRITOR
Gillian Griffith, BS (Mod), MA, Escritor Médico, WebMD Global, LLC
Gillian Griffith, BS (Mod), MA, Escritor Médico, no ha declarado relaciones financieras relevantes.
REV ISOR DE CONTENIDO
Nafeez Zawahir, MD
Director Clínico CME
Nafeez Zawahir, MD no ha declarado relaciones financieras relevantes.
Pg.3
Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1 en Cuidado Médico Primario
CASO 1
Anna es una mujer de 50 años de edad que recientemente ha ido a vivir al área donde está localizada su práctica médica, y está
solicitando un nuevo stock de su medicina. Ella fue diagnosticada con diabetes mellitus de tipo 2 (T2DM) hace 2 años, y ha sufrido
de hipertensión durante aproximadamente 5 años y dislipidemia durante 4 años. Su actual medicina anti-hiperglicémica es 1000
mg de metformina dos veces al día. Ella también toma una píldora de losartan 100mg/hidroclorotiazida (HCTZ) 12.5 mg para
tratar la hipertensión, y 40 mg de simvastatina para tratar la dislipidemia. No tiene historial de hipoglicemia severa y no hay
historial de enfermedad cardiovascular (CVD) en su familia.
Tras realizar un examen físico hace 3 días, usted determinó que ella es obesa (índice de masa corporal [BMI] 31 kg/m2), con
presión arterial de 135/80 mm Hg, frecuencia cardíaca (HR) de 70 latidos/minuto y un electrocardiograma (ECG) normal. Ella ha
vuelto hoy para recibir los resultados de las pruebas de laboratorio que Usted ordenó, los cuales revelaron niveles de
hemoglobina glicosilada (HbA1c) del 7.6%. Usted le hace saber a Anna sus niveles de HbA1c y le dice que 7.6% es algo elevado,
y que le recomienda actuar para reducir estos niveles. Ella le pregunta sobre los riesgos asociados con niveles altos de HbA1c.
Pregunta: De acuerdo a las últimas recomendaciones de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD), la
Asociación Americana de Diabetes (ADA), y a las directrices más recientes de la Federación Internacional de la Diabetes (IDF)
para tratar T2DM, cuál es el nivel apropiado de HbA1c que Anna debería tratar de alcanzar?
ADA/EASD 6.0-6.5%; IDF <6.5%
ADA/EASD 6.5%-7.0%; IDF <6.5%
ADA/EASD 7.0%-7.5%; IDF <7.0%
ADA/EASD 7.5%-8.0%; IDF <7.5%
Niveles deseables de HbA1c
El control de la glicemia es central en el manejo de la T2DM. La meta principal del tratamiento es controlar los niveles de HbA1c
sin llegar a producir hipoglicemia. Varias directrices de tratamiento “basadas en evidencia” han sido elaboradas, incorporando los
resultados de los principales estudios que han sido realizados, alcanzando un grado alto de consenso respecto a los niveles de
HbA1c que deben ser recomendados.
La Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) y la Asociación Americana de la Diabetes (ADA) recomiendan alcanzar
un HbA1c de <7% en la mayoría de pacientes, para prevenir complicaciones micro-vasculares y macro-vasculares.[1-3] En una
declaración reciente, la EASD/ADA recomendó la individualización de los niveles de HbA1c a alcanzar. Para pacientes con una
corta duración de enfermedad, con periodo de vida esperado largo, y sin CVD importante, se recomienda fijar niveles de HbA1c
más estrictos (eg, 6.0%-6.5%), siempre y cuando sea posible alcanzarlos sin inducir hipoglicemia significativa u otros efectos
adversos.[1]
La Federación Internacional de la Diabetes (IDF) recomienda que pacientes con T2DM deben mantener niveles de HbA1c <6.5%
con el fin de minimizar el riesgo de complicaciones micro-vasculares y macro-vasculares.[4] Estos niveles son también
recomendados por la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos (AACE).[5-6]
Riesgos de CVD
La T2DM causa una serie de complicaciones micro-vasculares y macro-vasculares. Complicaciones micro-vasculares incluyen
neuropatía, retinopatía, y nefropatía, las cuales pueden conllevar amputaciones, ceguera, e insuficiencia renal, respectivamente.[7]
Complicaciones macro-vasculares incluyen enfermedad coronaria (CHD), derrame, y enfermedad arterial periférica (PAD). A pesar
de que la T2DM por sí sola representa un factor de riesgo independiente para CVD, la mayoría de pacientes tienen factores de
riesgo adicionales, tales como hipertensión, obesidad, y dislipidemia.[8]
La hiperglicemia contribuye significativamente a las complicaciones macro-vasculares y micro-vasculares, y el control glicémico es
un componente central en la reducción del riesgo de dichas complicaciones, y en el tratamiento exitoso de pacientes con T2DM.[8-10]
Pg.4
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Obesidad como factor de riesgo
La obesidad es un factor de riesgo importante en el desarrollo de T2DM – se estima que el 60%-90% de la T2DM está relacionada
con obesidad.[11] El riesgo de diabetes en adultos obesos puede ser 90 veces más elevado que el riesgo en adultos sin sobrepeso.
[11]
Como se mencionó anteriormente, la obesidad es también un factor de riesgo independiente para CVD en pacientes con
T2DM.[11] En Europa la prevalencia global de obesidad (BMI≥ 30 kg/m2) está en el rango del 5 al 30%, y este porcentaje está
aumentando.[12] Existe una variación considerable entre diferentes países y regiones, con tasas de entre 4% y 28% en hombres y
6% al 37% en mujeres (la prevalencia es mayor en Europa Central, del Este, y del Sur).[13-14] En otras regiones del mundo la
prevalencia de obesidad puede ser de hasta el 50%.[15]
CASO 1 (cont)
Anna expresa que su nivel actual de HbA1c del 7.6% no es en realidad tan alto. Luego ella dice, “Estoy bastante cerca de la meta
del 6.5%, de tal forma que ¿por qué no puedo simplemente mantener mi HbA1c tal como está?”
Pregunta: ¿Cuál de las siguientes es la respuesta más apropiada a la pregunta de Anna?
Recomendar la intensificación de la terapia anti-hiperglicémica pero, dadas las dudas de Anna, acceder a una meta inicial del 7.0%, y planear un posterior chequeo del nivel de HbA1c dentro de 3 meses
Decirle a Anna que necesita reducir su nivel de HbA1c a menos del 7.0% lo más pronto posible, para minimizar el riesgo de complicaciones asociadas con la T2DM
Acceder a concentrarse inicialmente en reducir la presión arterial y el peso de Anna, y postergar la intensificación de la
terapia anti-hiperglicémica por 3 meses
Acceder a mantener el tratamiento actual de Anna por el momento, y chequear su HbA1c, presión arterial, y peso dentro de
3 meses
Importancia del control glicémico
Resultados de varios estudios han demostrado que la mayoría de pacientes con T2DM no están alcanzando sus metas de control
de la HbA1c. Por ejemplo, un estudio de observación, transversal, multi-céntrico con más de 2000 pacientes con T2DM en 7 países
Europeos, que recibieron terapia combinada con agentes anti-hiperglicémicos, determinó que más de la cuarta parte de
pacientes mostraron niveles de HbA1c >7.6% al cabo de 2.6 años, y que el nivel medio de HbA1c fue del 7.2%.[16] En un estudio
amplio, conocido como el estudio de Manejo de Riesgo Coronario (CoRiMa), sobre el tratamiento de pacientes con enfermedad
cardiovascular y/o diabetes por parte de médicos de cuidado primario Alemanes, 40% de los 700,000 pacientes mostraron niveles
de HbA1c ≥7.0%.[17] El estudio Phenomenon de 16,358 pacientes hipertensos en 8177 consultorios médicos generalistas en
Francia, determinó que más de la mitad de los 2000 pacientes tenían niveles de HbA1c entre 6.6% y 8.0%, y una quinta parte
mostró niveles de HbA1c >8%.[18] Los estudios CoRiMa y Phenomenon son particularmente importantes ya que reflejan el hecho
de que en la mayoría de los países el médico de cuidado primario es el principal, y a veces el único, proveedor de servicios de
salud para los pacientes con T2DM. Todos los estudios resaltan la naturaleza progresiva de la T2DM y la necesidad de controlar
más efectivamente la enfermedad.
Debido a la naturaleza progresiva de la T2DM, el control glicémico se vuelve más complicado con una mayor duración de la
enfermedad. El declive progresivo de la función de las células beta en el páncreas, y la resistencia persistente a la insulina en
músculos e hígado, lleva a niveles elevados de glucosa (Figura 1) [19].[20-22] Un aspecto adicional importante es que el incremento en
la secreción de glucagón en los estados de ayuno y postprandial también contribuyen a la hiperglicemia en la diabetes.
Pg.5
Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1 en Cuidado Médico Primario
Figura 1. Declive progresivo de la función de células beta en pacientes con T2DM. Basado en datos del Estudio Prospectivo 16 de
Diabetes en el Reino Unido. Diabetes. 1995;44:1249-1258.[19]
Como se mencionó anteriormente, las directrices para el tratamiento de la T2DM se basan en agentes cuya función principal es
la capacidad de reducir los niveles de HbA1c. Sin embargo, las complejas anomalías metabólicas asociadas con el desarrollo de la
T2DM indican la necesidad de una estrategia más global para el tratamiento de esta enfermedad, estrategia orientada a prevenir
o reducir todos aquellos factores de riesgo que puedan ser objeto de intervención. El diagnóstico temprano y el uso de terapias
combinadas más agresivas en las fases tempranas de la enfermedad son probablemente necesarios para lograr estos objetivos.
[8,21,23]
Pg.6
http://medscape.org/case/glp-1
CASO 1 (cont)
Una vez explicada la importancia del control glicémico para minimizar los riesgos de complicaciones, Anna accede a fijar como
objetivo un nivel de HbA1c del 6.5%, y a intensificar la terapia anti-hiperglicémica.
Pregunta: ¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe con mayor precisión la inercia clínica con respecto a la T2DM?
Cuando el profesional de la salud no reconoce los síntomas de la T2DM y por lo tanto no la diagnostica
Cuando el profesional de la salud no sabe que las metas de tratamiento para el paciente no están siendo alcanzadas
Cuando el profesional de la salud se resiste a consultar con colegas con respecto al tratamiento más apropiado para la T2DM
Cuando el profesional de la salud reconoce que las metas de tratamiento no están siendo logradas, pero no toma acción alguna para solucionar el problema
T2DM e inercia clínica
Una de las razones para que tantos pacientes no logren sus metas de control de la glicemia es que profesionales médicos no
inician o intensifican la terapia anti-hiperglicémica de forma oportuna. Este fenómeno, en que se reconoce la existencia de un
problema pero no se ejecutan los correctivos, se conoce como inercia clínica.[24] Existen varias razones para la inercia clínica: el
médico puede sobre-estimar los cuidados dados al paciente, eg, la percepción de que el control glicémico está mejorando; la
utilización de motivos “suaves” para evitar intensificar la terapia (eg, dudas sobre interferencia con otros medicamentos que el
paciente toma); falta de educación, entrenamiento y soporte organizacional para alcanzar metas terapéuticas (eg, no haber
aprendido cómo “tratar en base a metas”); falta de comunicación efectiva entre el paciente y el médico.[24-25] Los pacientes
pueden tener temor de aumentar de peso y sufrir hipoglicemia, que son efectos asociados con la mayoría de los tratamientos más
comunes. Como resultado, la resistencia de los pacientes a intensificar el tratamiento puede influenciar la decisión del médico
tratante. Los médicos pueden estar preocupados de que una vez que falle la terapia con metformina usada a la dosis máxima
tolerada, los agentes adicionales disponibles que pueden ser incorporados al tratamiento conllevan riesgos de hipoglicemia y/o
aumento de peso.[26] Tratamientos que involucran medicamentos inyectables puede ser pospuestos por el temor de algunos
pacientes a las agujas,[27] la percepción de pacientes y médicos acerca de la inconveniencia de estos medicamentos, la idea de que
esto representa un castigo por haber fallado con el tratamiento previo, o la percepción de que la enfermedad se está volviendo
más severa.[24]
La inercia clínica y los temores de los pacientes asociados con ésta son un problema serio en el cuidado primario.[24,26] Por ejemplo,
el temor a inyecciones está asociado con un pobre control glicémico, complicaciones vasculares, y un mayor riesgo de mortalidad
en pacientes con diabetes.[28] Los médicos de cuidado primario deben aprender a vencer la inercia clínica e intensificar el
tratamiento apenas sea aparente que las metas de control glicémico no están siendo alcanzadas. Entre las estrategias para
mejorar este aspecto del tratamiento de la diabetes se encuentran mejores sistemas de administración clínica, y programas
educativos que enfatizan la importancia del control glicémico y las directrices de tratamiento.[24] Las directrices actuales reflejan
la tendencia hacia la intensificación temprana del tratamiento. El uso de metformina y cambios en estilo de vida son
recomendados por la EASD/ADA en el momento del diagnóstico o poco después de éste, seguidos por una progresión hacia
terapia doble en caso de que los niveles deseados de HbA1c no sean alcanzados al cabo de 3 meses.[1] Las recomendaciones de
la IDF también sugieren la terapia doble cuando las metas de HbA1c no son alcanzadas.[4]
Los médicos deben además familiarizarse con nuevos tratamientos, que ofrecen beneficios en comparación con los medicamentos anti-diabéticos más tradicionales. Entre estos beneficios están la disminución de peso y el bajo riesgo de hipoglicemia.
Es también importante que los médicos inviertan el tiempo necesario para explicar a los pacientes los potenciales beneficios de
estos nuevos medicamentos.[29]
Pg.7
Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1 en Cuidado Médico Primario
CASO 1 (cont)
Usted discute con Anna la necesidad de comenzar con un plan de reducción de peso, pero ella no está convencida que esto sea
necesario. Usted le explica el rol que la pérdida de peso juega en el manejo de la T2DM.
Pregunta: ¿Cuál de las siguientes es correcta?
Una reducción en peso de aproximadamente 10% del peso inicial mejora dramáticamente el control glicémico y reduce otros factores de riesgo de CVD
En 20% de los pacientes la T2DM parece estar relacionada con obesidad o aumento de peso
Obesidad o aumento de peso puede aumentar al doble el riesgo de desarrollar T2DM
Una meta de peso correspondiente a un BMI ≤30 kg/m2 es recomendada para pacientes con T2DM
Manejo del riesgo cardiovascular
Como ya se ha mencionado, la obesidad es un factor de riesgo importante en el desarrollo de T2DM y CVD. Ya que la CVD es
responsable del 70%-80% de muertes en pacientes con diabetes, es esencial que los médicos confronten la conexión entre
obesidad y diabetes. Una revisión amplia de estudios en pacientes diabéticos obesos demostró que incrementos en actividad
física y pérdida de peso sostenida pueden reducir significativamente el riesgo de desarrollar T2DM y, en pacientes que ya han
desarrollado T2DM, pueden causar mejoras significativas en todos los factores de riesgo.[11] Pequeños aumentos en actividad física
y pérdida de peso sostenida de un 5% del peso inicial pueden reducir el riesgo de desarrollar T2DM en un 58%. Entre pacientes
con T2DM, reducciones de peso del 7%-10%, a través de programas intensivos de manejo del peso, redujeron los niveles de
glucosa en ayunas (FPG) en un 25%, y conllevaron mejoras significativas en lipoproteínas en suero, y presión arterial (Tabla 1).[11]
En pacientes con T2DM enfatizar la necesidad de bajar de peso podría ser la tarea terapéutica más importante.[11]
Tabla 1. Cambios en Factores de Riesgo Cardiovascular con Pérdida de Peso en Pacientes con T2DM
DBP = presión arterial diastólica; HDL-C = colesterol en lipoproteína de alta densidad; LDL-C = colesterol en lipoproteína de baja densidad;
SBP = presión arterial sistólica; SEM = error estándar de la media
Adaptado de Anderson JW, et al. J Am Coll Nutr. 2003;22:331-339.[11]
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El estudio Phenomenon mostró que para la mayoría de pacientes con T2DM, el manejo general de los factores de riesgo no fue
adecuado, a pesar del monitoreo frecuente por parte de médicos de cuidado primario.[18] El manejo exitoso de la T2DM requiere
de una estrategia de tratamiento global, para lograr manejar los múltiples factores que contribuyen al riesgo de CVD. De tal forma
que, además del control glicémico, los médicos deben controlar la presión arterial del paciente, cumplir agresivamente con metas
de reducción de lípidos, y recomendar pérdida de peso y otros cambios en estilo de vida tales como actividad física y cesar de
fumar.[8,30]
Los pacientes con T2DM con frecuencia tienen dificultad en perder peso. Una de las razones es que, a pesar de que la metformina
(el medicamento oral inicial más comúnmente utilizado) es neutral con respecto al peso corporal, la insulina y algunas clases de
agentes anti-hiperglicémicos orales utilizados cuando el tratamiento se vuelve más agresivo, han sido asociados con aumento de
peso.[8,31-34] Los médicos deben de ser conscientes de la necesidad de que los pacientes con T2DM pierdan peso, y deben
considerar el riesgo de prescribir agentes anti-hiperglicémicos (AHA) que inducen ganancia de peso en pacientes que ya de por sí
sufren de sobrepeso o son obesos.
CASO 1 (cont)
Usted le dice a Anna que un nuevo medicamento anti-hiperglicémico debe ser añadido a su tratamiento para poder alcanzar la
meta del 6.5% de HbA1c simultáneo a la pérdida de peso. La terapia basada en incretina fue introducida en el mercado unos años
atrás, y Usted piensa que ella sería un buen candidato para esta terapia. Ella dice que le va bien con su actual régimen de drogas y
desea saber por qué la terapia basada en incretina podría ser una buena opción para ella.
Pregunta: Cuál de los siguientes es correcto?
Todas las clases de terapia basadas en incretina promueven la pérdida de peso
Agentes basados en incretina no pueden ser utilizados en terapia de combinación triple
La terapia basada en incretina está asociada con un bajo riesgo de hipoglicemia
Todas las clases de terapia basadas en incretina son administradas oralmente
Progresión de la enfermedad – limitaciones de la metformina
Debido a que la T2DM es una enfermedad progresiva, el tratamiento debe de ser individualizado para cada paciente para poder
alcanzar y mantener control glicémico y manejar los otros factores de riesgo previamente descritos.[1] La metformina considerada
como el tratamiento de primera línea tras el diagnostico de T2DM ; es ampliamente utilizado.[1,4] Reduce los niveles de HbA1c
aproximadamente 1-2%, normalmente se tolera bien , y se considera neutral con respecto al peso. Sin embargo, existen
limitaciones respecto a la metformina, particularmente en pacientes con altos niveles basales de HbA1c (≥9%), que presentan baja
probabilidad de alcanzar sus metas de HbA1c utilizando monoterapia.[35] En la mayoría de pacientes se aprecia únicamente un
efecto modesto sobre la función de las células beta y en la durabilidad del control glicémico.[8]
Addición de un segundo agente anti-hiperglicémico adicional a la metformina
Las directrices de tratamiento recomiendan avanzar a terapia combinada dual si las metas de HbA1c no son alcanzadas al cabo
de 3 meses.[1,4] El consenso reciente establecido por la EASD/ASA recomienda añadir un segundo agente anti-hiperglicémico
oral, un agonista del receptor de GLP-1, o insulina basal en este punto de la enfermedad (Figura 2).[1] Debido a la falta de
estudios comparativos a largo plazo para cada uno de estos agentes, también se recomienda que las ventajas y desventajas de
cada medicamento específico sean consideradas para cada paciente. Se debe evitar un aumento de peso innecesario,
optimizando la medicación seleccionada y ajustando la dosis. Otros factores a considerar son la tolerabilidad general, los riesgo
de hipoglicemia, y los posibles efectos secundarios tales como síntomas gastrointestinales y retención de líquido. El costo del
medicamento también puede ser un factor importante.[1]
Pg.9
Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1 en Cuidado Médico Primario
Figura 2. Recomendaciones generales para terapia anti-hiperglicémica en pacientes con T2DM. A1c = HbA1c, hemoglobina
glicosilada; DPP-4i = inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4; GI = gastrointestinal; GLP-1RA = agonista del receptor del péptido similar al
glucagón-1; SU = sulfonilurea; TZD = tiazolidinediona. Adaptado de Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012;55:1577-1596.[1]
Las terapias adicionales recomendadas son las sulfonilureas (SUs), tiazolidinedionas (TZDs), inhibidores de la di-peptidil
peptidasa-4 (DPP-4), agonistas del receptor de GLP-1, y la insulina. Las SUs son efectivas en reducir los niveles de HbA1c mediante
el incremento en la secreción de insulina. Además tienen un bajo costo, pero comúnmente causan hipoglicemia y aumento de
peso.[35] Las TZDs aumentan la sensibilidad de músculo, tejido adiposo, e hígado hacia la insulina y son efectivas en la reducción de
los niveles de HbA1c sin inducir hipoglicemia. Sin embargo, su uso está asociado con aumento de peso y retención de líquido, y
con un riesgo elevado de insuficiencia cardíaca congestiva.[35-36] El Rosiglitazone, una TZD, ha sido retirado del mercado en
varios países y recomendaciones en contra de su uso han sido implementadas debido al aumento en el riesgo de eventos
cardiovasculares.[35,37] La insulina es el tratamiento más efectivo para reducir los niveles de HbA1c, pero está asociada con
hipoglicemia y aumento de peso, y muchos pacientes se resisten a cambiarse a un régimen de tratamiento que perciben como
más complejo.[38-40]
Las terapias basadas en incretina, incluidos los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y los inhibidores
de la DPP-4, son también considerados como potenciales terapias adicionales. Estos agentes anti-hiperglicémicos, introducidos
en la última década, fueron desarrollados para afrontar los desafíos de las terapias más tradicionales. En efecto estos agentes
reducen los niveles de glucosa en sangre de una forma glucosa-dependiente, resultando en una incidencia baja de hipoglicemia.
[21,41-43]
Los agonistas del receptor de GLP-1 son administrados por inyección subcutánea y causan pérdida de peso, mientras que
los inhibidores de la DPP-4 son administrados por vía oral y son neutrales con respecto a peso. Estos podrían mediar sobre varios
de los factores de riesgo modificables y, posiblemente, incrementar la masa de células beta a través de sus nuevos mecanismos de
acción.[8]
Otros agentes anti-hiperglicémicos más antiguos incluyen las glinidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa y la pramlintida (Tabla2).
Las glinidas son efectivas en reducir los niveles de HbA1c pero requieren ser administradas con frecuencia. Además están
asociadas con aumento de peso.[35] La pramlintida reduce las excursiones postprandiales mediante un retraso en el vaciado
gástrico. Están asociadas con pérdida de peso, pero también pueden inducir náusea.[35] Los inhibidores de la alfa-glucosidasa están
asociados con reducciones moderadas de niveles de HbA1c pero tienen efectos gastrointestinales significativos.[35,45]
[44]
Pg.10
http://medscape.org/case/glp-1
Tabla 2. Propiedades de Agentes Anti-hiperglicémicos Utilizados para Tratar Pacientes con T2DM
CVD = Enfermedad cardiovascular; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; GLP-1 = péptido similar al glucagón-1; HbA1c = hemoglobina glicosilada; PO = oral;
SC = subcutánea; Wt = peso corporal
Adaptado de Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2010;33:428-433.[44]
CASO 1 (cont)
Anna quisiera saber más acerca de la terapia basada en incretina. Usted le explica que hay dos clases de terapia disponibles –
agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de la DPP-4 – y ella pregunta cuál es la diferencia entre los agonistas del receptor de
GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4.
Pregunta: ¿Cuál de las siguientes afiramciones es correcta?
Los agonistas del receptor GLP-1 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para inhibir la degradación del GLP-1
Los inhibidores de la DPP-4 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para restaurar la función natural del GLP-1
Los inhibidores de la DPP-4 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para inhibir la degradación del GLP-1
Los agonistas del receptor GLP-1 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para
restaurar la función natural del GLP-1
Incretinas y el efecto incretina
El “efecto incretina” es la amplificación de la secreción de insulina por parte de las células beta del páncreas (Figura 3[21]).[43,47]
El efecto incretina se debe a dos hormonas – el polipéptido insulinotrópico glucosa-dependiente (GIP) y el GLP-1 – los cuales
cumplen un papel importante en la regulación de los niveles postprandiales de glucosa (PPG). El GLP-1 estimula la producción y
secreción de insulina por parte de las células beta. Estos efectos sólo ocurren cuando los niveles de glucosa son elevados. El GLP-1
también reduce la secreción de glucagón por parte de células alfa pancreáticas, reduciendo así la producción hepática de glucosa.
El GLP-1 reduce el glucagón en ayunas y la secreción de glucagón postprandial por parte de células alfa y retarda el vaciado
gástrico.[46,48] Existe también evidencia de que el GLP-1 podría preservar o aumentar la masa de células beta mediante
estimulación de la proliferación y reducción de apoptosis de células beta.[49-51]
Pg.11
Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1 en Cuidado Médico Primario
Figura 3. El efecto incretina y el rol de los inhibidores de la DPP-4 y los agonistas del receptor de GLP-1. DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; GI = gastrointestinal; GIP = polipéptido insulinotrópico glucosa-dependiente; GLP-1 = péptido similar al glucagón-1. Adaptado de
Davidson JA. Mayo Clin Proc. 2010; 85:S27-S37.[21]
El efecto incretina se reduce en pacientes con T2DM y el desarrollo de nuevas terapias basadas en incretina tiene como objetivo
restaurar la función fisiológica del GLP-1 en pacientes con T2DM.[52] Debido a que el GIP y GLP-1 se reducen rápidamente después
de su liberación por la acción de la DPP-4, éstos no son adecuados para su uso clínico.[21] Los agonistas del receptor de GLP-1,
conocidos como miméticos de la incretina, fueron desarrollados para restaurar la función de GLP-1. Proporcionan niveles de
estimulación farmacológica del receptor de GLP-1 mayores a los alcanzados por la hormona natural. Una segunda estrategia ha
sido el desarrollo de inhibidores de la DPP-4 de uso oral, también conocidos como aumentadores de la incretina que inhiben la
degradación de GLP-1 y GIP y consecuentemente restauran la funcionalidad natural del GLP-1.[21, 48]
El efecto general de cada agente es prolongar la duración de la acción del GLP-1 y reducir los niveles de FPG y PPG.[52] Es también
posible que afecten la función y masa de células beta, así como la duración de los efectos glicémicos.[8]
A pesar que ambas clases de agentes ejercen su acción sobre el GLP-1, algunas diferencias importantes entre los agonistas del
receptor de GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4 han sido demostradas en estudios clínicos comparativos (Tabla 3).[53-55] Si bien es
cierto que ambos reducen los niveles de HbA1c y conllevan un bajo riesgo de hipoglicemia, los agonistas del receptor de GLP-1
parecen estar asociados con mayores reducciones en HbA1c y FPG.[56] Los agonistas del receptor de GLP-1 favorecen la saciedad
y la pérdida de peso (1-4 kg) mientras que los inhibidores de la DPP-4 son neutrales con respecto a peso.[50,57-58] Los agonistas
del receptor de GLP-1 también tienen un efecto modesto, pero beneficioso, sobre la presión arterial y el perfil de lípidos.[50,52,59]
Los potenciales efectos cardioprotectores de los agonistas del receptor de GLP-1 son discutidos en el Caso 2. Muchos pacientes
presentan perturbaciones gastrointestinales, tales como náusea, vómito y diarrea durante las etapas iniciales de tratamiento con
agonistas del receptor de GLP-1.[50]
Pg.12
http://medscape.org/case/glp-1
Tabla 3. Comparación entre Agonistas del Receptor de GLP-1 e Inhibidores de la DPP-4
DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; GLP-1 = péptido similar al glucagón-1
Adaptado de Stolar M. Mayo Clin Proc. 2010;85:S50-S59.[8]
Si bien es cierto que tanto los agonistas del receptor de GLP-1 como los inhibidores de la DPP-4 pueden ser efectivos en reducir la
HbA1c de Ana a los niveles deseables de 6.5%, en combinación con la metformina, el beneficio adicional de pérdida de peso haría
que los agonistas del receptor de GLP-1 fueran una opción más apropiada en este caso.
CASO 2
Un colega, también médico de cuidado primario, solicita su opinión respecto a un caso complejo. Peter tiene 72 años de edad y ha
pedacido T2DM durante 18 años. Peter también ha padecido hipertensión durante 25 años y dislipidemia durante 18 años. Hace
dos años tuvo un infarto del miocardio (MI).
Un examen físico reciente determinó que su BMI es de 34 kg/m2 (obeso), presión arterial de 145/88 mmHg, y HR 78 latidos/
minuto. Su historial de medicación anti-hiperglicémica y valores de HbA1c son:
• Hace 12 meses: HbA1c 9.0% con metformina 500 mg dos veces al día más glimepirida 1 mg una vez al día
• Hace 6 meses: HbA1c 8.8% con metformina 1000 mg dos veces al día más glimepirida 2 mg una vez al día
• Actualmente: HbA1c 8.4% con metformina 1000 mg dos veces al día más glimepirida 4 mg una vez al día
Otros medicamentos actuales incluyen una estatina, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE), un
bloqueador del canal de calcio (CCB), y una droga anti-inflamatoria no esteroidea (NSAID) para tratar dolores menores.
Los lípidos del paciente se encuentran actualmente dentro de los límites normales.
Pg.13
Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1 en Cuidado Médico Primario
Pregunta: ¿Qué valor meta de HbA1c recomendaría a su colega para Peter, tomando en consideración las últimas
recomendaciones de la EASD/ADA?
6.5% - 7.0%;
7.0% - 7.5%
7.5% - 8.0%
8.0% - 8.5%
Metas glicémicas
El control de otros factores de riesgo para CVD puede ser tan importante como el control de la glucosa en la T2DM. Tal como
se describe en el Caso 1, la declaración reciente de la EASD/ADA recomienda la individualización de las metas glicémicas para
satisfacer las necesidades de cada paciente. Al escoger un rango de HbA1c para un paciente con T2DM, el médico primario debe
considerar una serie de factores, tales como la duración de la enfermedad, condiciones de co-morbilidad, y el historial de
hipoglicemia severa.
Esto refleja el hecho de que la T2DM es una enfermedad heterogénea. También refleja el debate actual acerca de los efectos de
un control glicémico intensivo en pacientes con T2DM y CVD, y si beneficia a todos los pacientes . Varios estudios han mostrado
que un control glicémico intensivo está asociado con beneficios cardiovasculares,[31,33] aunque conjuntamente se he reportado
un incremento en la mortalidad global .[32] Estudios clínicos recientes en pacientes mayores con T2DM no mostraron un beneficio
de la terapia glicémica intensiva con respecto a resultados de CVD.[1,33,60] Por ejemplo, un estudio retrospectivo extenso en Gran
Bretaña mostró que en pacientes que reciben terapia intensiva con insulina, valores bajos y altos de HbA1c estuvieron asociados
con un incremento en la mortalidad general y con eventos cardiacos.[61]
La Figura 4 muestra los elementos del proceso de decisión que el médico debe utilizar para determinar la meta glicémica deseada.
[1]
Metas más altas (eg, 7.5%-8.0%) se recomiendan para pacientes con un historial de hipoglicemia severa, pronóstico de
longevidad bajo, condiciones de co-morbilidad (tales como CVD), y complicaciones avanzadas.[1] Las metas glicémicas deben ser
vistas como flexibles y ser adaptadas de acuerdo a cambios en la salud del paciente.[60]
Figura 4. Elementos de decisión utilizados en la determinación de metas glicémicas apropiadas. Adaptado de Inzucchi SE, et al.
Diabetologia. 2012;55:1577-1596.[1]
Pg.14
http://medscape.org/case/glp-1
CASO 2 (cont)
Su colega quisiera recomendar que Peter tome un agente de incretina para reducir su nivel de HbA1c a un nivel meta del 7.5%,
pero no está seguro si usar un agonista del receptor de GLP-1 o un inhibidor de la DPP-4.
Pregunta: Dado el historial del caso de Peter, ¿qué régimen terapéutico recomendaría Usted a su colega?
Continuar con la metformina y la glimepirida, y añadir un agonista del receptor de GLP-1
Continuar con la metformina, descontinuar la glimepirida, y añadir un agonista del receptor de GLP-1
Continuar con la metformina y la glimepirida, y añadir un inhibidor de la DPP-4
Continuar con la metformina, descontinuar la glimepirida, y añadir un inhibidor de la DPP-4
Explicación de la Respuesta:
Peter tiene sobrepeso y CHD, dislipidemia, e hipertensión. Ya que el agonista del receptor de GLP-1 induciría pérdida de peso, y
hay evidencia acumulativa sobre su efecto positivo en factores de riesgo cardiovascular, un agonista del receptor de GLP-1 sería
preferible en lugar de un inhibidor de la DPP-4. La glimepirida debe ser descontinuada ya que la combinación de ésta con el
agonista del receptor de GLP-1 podría aumentar el riesgo de hipoglicemia.
Incretinas y CVD
Un beneficio potencial importante de las terapias basadas en incretina es su efecto en la CVD. Estudios pre-clínicos pasados y
ensayos clínicos a corto plazo sugieren que los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4 podrían mejorar los
resultados cardiovasculares en pacientes con T2DM.[62] Los beneficios cardiovasculares potenciales de varios inhibidores de la
DPP-4 (alogliptina, linagliptina, saxagliptina, y sitagliptina) y de agonistas del receptor de GLP-1 (exenatida, liraglutida, y
lixisenatida) están siendo investigados más extensamente en varios estudios clínicos a largo plazo,actualmente en ejecución
(Tabla 4).[62]
Pg.15
Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1 en Cuidado Médico Primario
Tabla 4. Estudios de Resultados Cardiovasculares con Agentes Basados en Incretina
A = Activo pero no reclutando; ACS = Síndrome coronario agudo; CAROLINA = Estudio de Resultados Cardiovasculares con Linagliptina Versus
Glimepirida en Pacientes con Diabetes de Tipo 2; CV = cardiovascular; ELIXA = Evaluación de Resultados Cardiovasculares en Pacientes con Diabetes
de Tipo 2 Después de Síndrome Coronario Agudo Durante Tratamiento con AVE0010 (Lixisenatida); EXAMINE = Estudio de Resultados Cardiovasculares
con Alogliptina en Individuos con Diabetes de Tipo 2 y Síndrome Coronario Agudo; EXSCEL = Ensayo de Reducción de Eventos Cardiovasculares con
Exenatida; LEADER = Efecto y Acción de la Liraglutida en Diabetes: Evaluación de Resultados Cardiovasculares–Evaluación a Largo Plazo; MI = Infarto
del Miocardio; R = Reclutando; SAVOR TIMI-53 = Evaluación de Saxagliptina en Resultados Vasculares Documentados en Pacientes con Diabetes
Mellitus; T2DM = Diabetes Mellitus de Tipo 2; TECOS = Ensayo de Evaluación de Resultados Cardiovasculares con Sitagliptina
[a]Información de http://clinicaltrials.gov.
Adaptado de Plutzky J. Circulation. 2011;124:2285-2289.[63]
La evidencia actual sugiere que los beneficios cardiovasculares potenciales de las terapias basadas en incretina son mayores para
los agonistas del receptor de GLP-1 que para las DPP-4s (Tabla 5).[57] Estudios pre-clínicos y ensayos clínicos también demostraron
que la liraglutida tuvo un efecto positivo en bio-marcadores de riesgo cardiovascular y en perfiles de lípidos (reducciones en
niveles de tri-glicéridos de hasta 36 mg/dL).[63] También se ha demostrado una reducción en la presión sistólica (1-7 mmHg)[63-66] e
inducción de pérdida de peso de relevancia clínica.[50] El tratamiento a largo plazo con exenatida ha mostrado reducción de colesterol total y mejoras en los perfiles de lípidos [63], con efectos que duran más de 3 años.[59] También se han observado
reducciones en peso corporal y presión sistólica.[42,59,67-68] Estudios recientes han mostrado que la exenatida mejora la función
endotelial, mejorando la función cardíaca en pacientes con infarto agudo del miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva.[69]
Otros estudios recientes han sugerido un posible rol para la terapia GLP-1 en infarto del miocardio e insuficiencia cardíaca.[70]
Pg.16
http://medscape.org/case/glp-1
Tabla 5. Estudios Seleccionados Evaluando Indicadores de Riesgo Cardiovascular con el Uso de Agonistas del Receptor de
GLP-1 y de Inhibidores de la DPP-4
Agente/Ensayo clínico Tratamiento concomitante; duración (sem) Cambio respecto a nivel base SBP (mm Hg) LDL-­C (mg/dL) HDL-­C(mg/dL) TG (mg/dL) Exenatida (E) Moretto, 2008[a] Blonde, 2006[b] Nauck, 2007[c] Zinman, 2007[d] E, 5 μg BID E, 10 μg BID Placebo E, 5 μg BID E, 10 μg BID E, 10 μg BID Premix asparte 70/30 BID E, 10 μg BID Placebo Sitagliptina (Si) Scott, 2007[e] Si, 25 mg BID Si, 50 mg BID Glipizida, 5 mg OD Placebo Dieta/ ejercicio; 24 sem MET + SU; 82 sem MET + SU; 52 sem TZD ± MET; 16 sem Dieta/ ejercicio; 12 sem Liraglutida (L) L, 1.2 mg OD Garber, 2009[f] L, 1.8 mg OD Glimepirida, 8 mg OD L, 1.8 mg OD Russell-­‐Jones, [g]
Insulina glargina 2009 Zinman, 2009[h] Buse, 2009[i] Placebo L, 1.2 mg OD L, 1.8 mg OD Placebo L,1.8 mg OD E, 10 μg BID Saxagliptina (Sa) Hollander, 2009[j] Sa, 2.5 mg OD Sa, 5 mg OD Placebo ninguno; 52 sem MET + Glimepirida; 26 sem MET + Rosiglitazona; 26 sem MET, SU, MET + SU; 26 sem TZD; 24 sem -­‐4 NR NR NR 0 NR NR NR -­‐1 -­‐2 +5 -­‐39 -­‐4 -­‐1 -­‐5 NR -­‐2 NC NR +5 NR NR -­‐39 NC +1 NC NR NC NC NC NC NC 0 +1 -­‐3 0 0 +3 NC NR NC NR +1 NR 0 NR NC +1 NC 0 0 +16 -­‐2 NR NR NR -­‐1 NR NR NR -­‐4 -­‐4 +1 -­‐1 NR NR NR -­‐9 -­‐1 -­‐1 -­‐3 NR NR NR NR -­‐1 -­‐34 -­‐4 -­‐1 -­‐5 -­‐15 -­‐2 -­‐20 -­‐1 -­‐1 0 -­‐1 -­‐17 NR +4 NR +3 NR NR NR -­‐11 -­‐2 NR NR -­‐7 -­‐6 NR +9 -­‐2 +2 -­‐29 -­‐36 -­‐4 BID = dos veces al día; DPP-4 = dipeptidil peptidasa-4; GLP-1 = péptido similar al glucagón-1; HDL-C = colesterol en lipoproteína de alta densidad;
LDL-C = colesterol en lipoproteína de baja densidad; MET = metformina; NC = sin diferencia entre el nivel base y el nivel final del estudio; NR = no
documentado; OD = una vez al día; SBP = presión arterial sistólica; SU = sulfonilurea; TG = triglicéridos; TZD = tiazolidinediona
[a] Moretto TJ et al, Clin Ther. 2008;30:1448-1460, [b] Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2006;8:436-447, [c] Nauck MA, et al. Diabetologia.
2007;50:259-267, [d] Zinman B, et al. Ann Intern Med. 2007;146:477-485, [e] Garber A, et al. Lancet. 2009;373:473-481, [f ] Russel-Jones D, et al.
Diabetalogia. 2009;52:2046-2055, [g] Zinman B, et al. Diabetes Care. 2009;32:1224-1230, [h] Buse JB, et al. Lancet. 2009;374:39-47, [i] Scott R, et al.
Int J Clin Pract. 2007;61:171-180, [j] Hollander P, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:4810-4819.
De Campbell RK, et al. J Fam Pract. 2010;59(9 suppl 1):S5-S9.[58]
Pg.17
Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1 en Cuidado Médico Primario
CASO 2 (cont)
Su colega decide que un agonista del receptor de GLP-1 sería el tratamiento más apropiado para su paciente. Él le pregunta si
todos los agonistas del receptor de GLP-1 son equivalentes. .
Pregunta: ¿Cuál de las siguientes aserciones es correcta?
La exenatida es administrada una vez al día por inyección subcutánea
La liraglutida es administrada una vez al día por inyección subcutánea
La exenatida tiene una vida media más prolongada comparada con la liraglutida
La exenatida semanal es administrada una vez por semana por inyección subcutánea, pero puede administrarse una vez por
día para obtener una reducción más robusta en la HbA1c
Exenatida
La exenatida es una versión sintética del péptido de la saliva del Monstruo de Gila, que tiene una homología del 53% en secuencia
con el GLP-1 humano.[71] Tiene una vida media menor que otros agonistas del receptor de GLP-1 (tiempo de acción <24 horas),[72]
y es efectiva tanto en monoterapia como en terapia combinada. Puede ser añadida a la metformina o SU en terapia doble, y a la
metformina con SU o metformina con TZD en terapia triple. Se inyecta de forma subcutánea dos veces al día con dosis de
entre 5µg y 10µg. Las reducciones de HbA1c con exenatida son del rango de 0.5% al 0.9%. En ensayos de comparación directa, la
exenatida redujo los niveles de HbA1c y FPG en menor grado que la liraglutida, pero las reducciones en PPG fueron mayores.[63] La
reducción promedio en el peso corporal en combinación con metmorfina es de 2.9 kg.[57] Como se mencionó anteriormente, se ha
demostrado que la exenatida reduce factores de riesgo de CVD, incluidos peso corporal, presión sistólica, y colesterol.[57-58,68]
Exenatida semanal
Como formulación de larga duración, la exenatida semanal, ha sido desarrollada para su uso una vez por semana. Es administrada
por inyección subcutánea, con dosis de 2mg. La serie de ensayos clínicos DURATION han demostrado que la exenatida semanal
está asociada con mayores reducciones de HbA1c que la exenatida dos veces al día (promedio 1.9%), y reducciones similares a las
observadas con liraglutida.[72] La pérdida de peso y riesgo de hipoglicemia fueron similares a los de la exenatida dos veces al día, y
el riesgo de náusea fue menor.[25,73] Un estudio en 2011 comparando tratamientos con exenatida semanal y exenatida dos veces al
día en un período de 2 años mostró que la exenatida semanal conllevó mayores cambios en el control glicémico, y mejoras
similares o mayores en peso corporal, presión sistólica, y perfiles de lípidos. Al cabo de 2 años, el 60% de los pacientes tuvo un
HbA1c de <7%, y el 39% tuvo un HbA1c de ≤6.5%.[74]
Liraglutida
La liraglutida es un agonista del receptor de GLP-1 con una homología del 97% en secuencia con el GLP-1 humano.[71] Tiene una
actividad de mayor duración (>24 horas),[72] y es efectiva en monoterapia y en terapia combinada. El programa Efecto Liraglutida y
Acción en Diabetes (LEAD) demostró la eficacia y seguridad de este agonista del receptor de GLP-1.[42,63-66,75] Este programa incluyó
6 ensayos clínicos randomizados de fase 3 involucrando a más de 4000 pacientes con T2DM en 40 países. Los ensayos mostraron
que la liraglutida puede ser utilizada de forma segura y eficaz como monoterapia en casos en los que cambios en estilo de vida no
fueron efectivos, en terapia doble con metformina o con TZD, o en terapia triple con metformina y TZD, o metformina y SU.
La liraglutida es administrada de forma subcutánea, en una dosis diaria de 0.6mg, 1.2mg, o 1.8mg. En terapia combinada la
liraglutida redujo la HbA1c entre 1.1% y 1.4%. Un meta-análisis en 2011 mostró que valores basales altos de HbA1c estuban
asociados con una reducción más marcada en HbA1c, lo cual la haría apropiada para el caso de Peter. Sin embargo, la reducción
de HbA1c fue significativamente independientemente de los niveles basales iniciales.[76] Los niveles de FPG pueden reducirse en
47 mg/dL y el peso corporal puede reducirse en 3.4 kg.[52,57] Como se mencionó antes, la liraglutida ha demostrado un efecto
positivo en factores de riesgo de CVD, incluidos presión sistólica, perfil de lípidos, y peso corporal.[57,66,77-78]
Agonistas del receptor de GLP-1 en fase investigativa
Algunos agonistas del receptor de GLP-1 estan siendo desarrollados actualmente. Entre éstos se encuentran la lixisenatida, para
administración una vez al día. Esta droga ha sido presentada para su aprobación en la UE.
Pg.18
http://medscape.org/case/glp-1
CASO 2 (cont)
Su colega se reúne con Peter para discutir la recomendación de añadir un agonista del receptor de GLP-1 al régimen, y de
discontinuar la SU. A Peter entiende los beneficios de añadir la terapia de GLP-1 a su tratamiento, pero cuando se le explica que
la administración se realiza mediante inyección, esto le produce ansiedad y no está seguro de querer cambiar a un medicamento
inyectable.
Pregunta: ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta?
El régimen de tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 es similar al régimen con insulina
Los niveles de glucosa en sangre deben ser medidos cuando se usa un agonista del receptor de GLP-1
La mayoría de pacientes que utilizan un agonista del receptor de GLP-1 sufren náusea
El régimen de tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 no es complicado
Agonistas del receptor de GLP-1 y terapia por inyección
Es probable que Peter crea que usar agonistas del receptor de GLP-1 es similar a utilizar insulina, ya que ambos son administrados
por inyección subcutánea. Sin embargo, a diferencia de terapia con insulina, utilizar agonistas del receptor de GLP-1 no involucra
un régimen complicado. Las inyecciones se realizan: una vez al día, dos veces al día, o una vez por semana, dependiendo del
agonista seleccionado. Una característica clave es que la glucosa no necesita ser evaluada.[47] A pesar de esto, la aceptación de
inyecciones por los pacientes puede ser un problema en las fases tempranas del tratamiento.[46]
Como ya se mencionó, los agonistas del receptor de GLP-1 ofrecen una forma segura y efectiva de alcanzar control glicémico, con
el beneficio adicional de inducir reducciones de peso y de otros factores de riesgo de CVD. No están asociados con un aumento en
riesgo de hipoglicemia, a menos que sean utilizados en combinación con una SU.[57,79]
CASO 2 (cont)
Ya más confiado acerca de la simplicidad del tratamiento, Peter acepta comenzar a tomar el agonista del receptor de GLP-1, en
combinación con la metformina. Peter le pregunta a su colega qué debe esperar cuando vaya a casa y comience a usarlo.
Pregunta: ¿Cuál de las siguientes instrucciones es correcta?
Continúe con la dosis actual de metformina; hay un riesgo de sentir náuseas leves o moderadas al comenzar el tratamiento
Reduzca su dosis actual de metformina; hay un riesgo de sentir náuseas leves o moderadas a lo largo del tratamiento
Reduzca su dosis actual de metformina; hay un riesgo de sentir náuseas leves o moderadas al comenzar el tratamiento
Continúe con la dosis actual de metformina; hay un riesgo de sentir náuseas leves o moderadas a lo largo del tratamiento
Todos los agonistas del receptor de GLP-1 pueden inyectarse con un dispositivo pre-cargado de uso sencillo, que tiene la apariencia de un esfero. La dosis debe inyectarse de forma subcutánea en el abdomen, cadera, o brazo. La hora de la inyección y ajuste
de la dosis son diferentes para liraglutida o exenatida, pero para ambos agentes el paciente debe continuar con la dosis actual de
metformina. Una fracción de pacientes pueden sufrir náuseas al comienzo del tratamiento, y este efecto es más común con
agonistas del receptor de GLP-1 de corta duración.[79]
La exenatida es segura y se tolera bien. El riesgo de hipoglicemia que conlleva es bajo, a pesar de que el riesgo de hipoglicemia
leve/moderada aumenta cuando es usado en terapia doble con SU.[57,80] Los efectos secundarios más comunes son gastrointestinales,
e incluyen náusea transitoria, vómitos, y diarrea.[58] Las náuseas tienden a ser leves o moderadas y transitorias.[79] Algunos casos
aislados de pancreatitis aguda han sido reportados con exenatida. Se recomienda monitorear a los pacientes para detectar signos
tempranos de pancreatitis. Se requiere precaución especial al iniciar tratamiento con exenatida en pacientes con Enfermedad
Renal Crónica, y este agente no es apropiado para pacientes con Enfermedad Renal Terminal.[82]
Pg.19
Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1 en Cuidado Médico Primario
La exenatida semanal es segura y se tolera bien, con riesgo bajo de hipoglicemia. El efecto secundario más común es náusea, pero
es leve y transitoria. Otros efectos secundarios que han sido reportados en estudios incluyen vómitos, diarrea, estreñimiento, y
dolores de cabeza, pero la incidencia de efectos adversos severos fue generalmente baja.[75]
La liraglutida es segura y se tolera bien, con un bajo riesgo de hipoglicemia.[58,65] Sus efectos secundarios más comunes son
gastrointestinales, incluidos náusea leve/moderada, aunque en menor grado que con exenatida.[64] Una menor proporción de
pacientes sufren vómitos con liraglutida que con exenatida dos veces al día (6% versus 10%[64,73] ). La diarrea es otro efecto
secundario.[58] Pancreatitis fatal ha sido reportada con liraglutida pero su ocurrencia es rara.[44,80] Se ha demostrado que la liraglutida causa cáncer tiroideo en modelos animales y está contraindicada para pacientes con historia familiar de cáncer medular
tiroideo o de Neoplasia Endócrina Múltiple de tipo 2 (MEN2).[83] Sin embargo, la agencia de Administración de Alimentos y Drogas
de los EU (FDA) ha determinado que el riesgo de cáncer tiroideo es bajo.[58]
Todos los agonistas de los receptores de GLP-1 representan opciones valiosas de tratamiento en pacientes para los cuales
reducción de peso e hipoglicemia son consideraciones importantes. La Tabla 6 muestra información sobre dosis y administración
de los agonistas del receptor de GLP-1 actualmente disponibles.[80,84]
Tabla 6. Información de Dosis y Administración para Agonistas del Receptor de GLP-1 Disponibles
GLP-1 = péptido similar al glucagón-1
Adaptado de Gavin JR 3rd. J Am Osteopath Assoc. 2012;112(1 Suppl 1):S16-S21.[80]
Pg.20
http://medscape.org/case/glp-1
Respuestas a las preguntas
Pregunta: De acuerdo a las últimas recomendaciones de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD), la
Asociación Americana de Diabetes (ADA), y a las directrices más recientes de la Federación Internacional de la Diabetes (IDF)
para tratar T2DM, cuál es el nivel apropiado de HbA1c que Anna debería tratar de alcanzar?
ADA/EASD 6.0-6.5%; IDF <6.5%
ADA/EASD 6.5%-7.0%; IDF <6.5%
ADA/EASD 7.0%-7.5%; IDF <7.0%
ADA/EASD 7.5%-8.0%; IDF <7.5%
Explicación de la Respuesta:
Anna ha tenido T2DM por sólo dos años, y no tiene historial de hipoglicemia o CVD severas, de tal forma que un nivel de HbA1c
exigente, de entre 6.0% y 6.5% es posible en su caso. La opinión de la EASD/ASA en el 2012 recomienda considerar metas más
exigentes para HbA1c en pacientes como Anna, en comparación con las directrices anteriores. Los niveles deseables en este caso
deben ser discutidos con Anna
Pregunta: ¿Cuál de las siguientes es la respuesta más apropiada a la pregunta de Anna?
Recomendar la intensificación de la terapia anti-hiperglicémica pero, dadas las dudas de Anna, acceder a una meta inicial del 7.0%, y planear un posterior chequeo del nivel de HbA1c dentro de 3 meses
Decirle a Anna que necesita reducir su nivel de HbA1c a menos del 7.0% lo más pronto posible, para minimizar el riesgo de
complicaciones asociadas con la T2DM
Acceder a concentrarse inicialmente en reducir la presión arterial y el peso de Anna, y postergar la intensificación de la
terapia anti-hiperglicémica por 3 meses
Acceder a mantener el tratamiento actual de Anna por el momento, y chequear su HbA1c, presión arterial, y peso dentro de
3 meses
Explicación de la Respuesta:
La T2DM se caracteriza por un declive progresivo de la función de las células beta, lo cual hace el control glicémico más difícil
a medida que se prolonga la enfermedad. Una vez que es evidente que las metas para los niveles de HbA1c no están siendo
alcanzadas, es crucial intensificar inmediatamente la terapia anti-glicémica, en lugar de esperar a que la enfermedad progrese aún
más, y así minimizar los riesgos de complicaciones macro-vasculares y micro-vasculares. Tratamientos simultáneos para reducir la
presión arterial y los lípidos son también cruciales.
Pregunta: ¿Cuál de las siguientes afirmaciones describe con mayor precisión la inercia clínica con respecto a la T2DM?
Cuando el profesional de la salud no reconoce los síntomas de la T2DM y por lo tanto no la diagnostica
Cuando el profesional de la salud no sabe que las metas de tratamiento para el paciente no están siendo alcanzadas
Cuando el profesional de la salud se resiste a consultar con colegas con respecto al tratamiento más apropiado para la T2DM
Cuando el profesional de la salud reconoce que las metas de tratamiento no están siendo logradas, pero no toma acción alguna para solucionar el problema
Pg.21
Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1 en Cuidado Médico Primario
Explicación de la Respuesta:
Inercia clínica ocurre cuando el profesional de la salud reconoce que metas del tratamiento, por ejemplo presión arterial y HbA1c,
no están siendo alcanzadas, y sin embargo no toma las acciones correctivas necesarias. Esto puede resultar en pacientes en
estados crónicos de hiperglicemia, aumentando los riesgos de complicaciones, y acelerando el declive de la función de las células
beta.
Pregunta: ¿Cuál de las siguientes es correcta?
Una reducción en peso de aproximadamente 10% del peso inicial mejora dramáticamente el control glicémico y reduce otros factores de riesgo de CVD
En 20% de los pacientes la T2DM parece estar relacionada con obesidad o aumento de peso
Obesidad o aumento de peso puede aumentar al doble el riesgo de desarrollar T2DM
Una meta de peso correspondiente a un BMI ≤30 kg/m2 es recomendada para pacientes con T2DM
Explicación de la Respuesta:
Una importante revisión de la literatura publicada en el 2003 indica que una reducción en peso del 7-10% del peso corporal inicial
mejora dramáticamente el control glicémico y reduce otros factores de riesgo asociados con CVD.[11] Entre un 60% y un 90% de
la T2DM parece estar relacionada con obesidad o aumento de peso. La obesidad o el aumento de peso pueden incrementar el
riesgo de desarrollar T2DM en un factor de 90, y un BMI meta de ≤25 kg/m2 es recomendado para pacientes con T2DM.
Pregunta: Cuál de los siguientes es correcto?
Todas las clases de terapia basadas en incretina promueven la pérdida de peso
Agentes basados en incretina no pueden ser utilizados en terapia de combinación triple
La terapia basada en incretina está asociada con un bajo riesgo de hipoglicemia
Todas las clases de terapia basadas en incretina son administradas oralmente
Explicación de la Respuesta:
Todas las clases de terapia basadas en incretina tienen un bajo riesgo de hipoglicemia. Los agonistas del receptor de GLP-1 son
administrados vía inyección sub-cutánea y promueven la pérdida de peso. Los inhibidores de la DPP-4 son administrados por vía
oral y son neutrales con respecto al peso. Varios agentes basados en incretina pueden ser utilizados en terapias de combinación
triple.
Pregunta: ¿Cuál de las siguientes afiramciones es correcta?
Los agonistas del receptor GLP-1 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para inhibir
la degradación del GLP-1
Los inhibidores de la DPP-4 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para restaurar la
función natural del GLP-1
Los inhibidores de la DPP-4 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para inhibir la
degradación del GLP-1
Los agonistas del receptor GLP-1 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para
restaurar la función natural del GLP-1
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http://medscape.org/case/glp-1
Explicación de la Respuesta:
Los agonistas del receptor de GLP-1 son también conocidos como miméticos de la incretina y fueron desarrollados para
restaurar la función natural del GLP-1. Los inhibidores de la DPP-4 son también conocidos como aumentadores de la incretina y
fueron desarrollados para inhibir la degradación del GLP-1, y consecuentemente restaurar la función natural del GLP-1.
Pregunta: ¿Qué valor meta de HbA1c recomendaría a su colega para Peter, tomando en consideración las últimas
recomendaciones de la EASD/ADA?
6.5% - 7.0%;
7.0% - 7.5%
7.5% - 8.0%
8.0% - 8.5%
Explicación de la Respuesta:
Ya que Peter tiene 72 años de edad, ha sufrido un infarto, está bajo tratamiento para CVD e hipertensión, y ha tenido T2DM
durante un tiempo largo, una meta menos estricta de 7.5%-8.0% es adecuada, aunque una meta tan alta como 8.0%-8.5% no
debería ser necesaria. La recomendación de la EASD/ADA en el 2012 sugiere metas de HbA1c menos estrictas en pacientes con
historial de hipoglicemia severa, larga duración de la enfermedad, y condiciones co-mórbidas tales como CVD. Esta meta debe ser
discutida con, y aceptada por Peter.
Pregunta: Dado el historial del caso de Peter, ¿qué régimen terapéutico recomendaría Usted a su colega?
Continuar con la metformina y la glimepirida, y añadir un agonista del receptor de GLP-1
Continuar con la metformina, descontinuar la glimepirida, y añadir un agonista del receptor de GLP-1
Continuar con la metformina y la glimepirida, y añadir un inhibidor de la DPP-4
Continuar con la metformina, descontinuar la glimepirida, y añadir un inhibidor de la DPP-4
Explicación de la Respuesta:
Peter tiene sobrepeso y CHD, dislipidemia, e hipertensión. Ya que el agonista del receptor de GLP-1 induciría pérdida de peso, y
hay evidencia acumulativa sobre su efecto positivo en factores de riesgo cardiovascular, un agonista del receptor de GLP-1 sería
preferible en lugar de un inhibidor de la DPP-4. La glimepirida debe ser descontinuada ya que la combinación de ésta con el
agonista del receptor de GLP-1 podría aumentar el riesgo de hipoglicemia
Pregunta: ¿Cuál de las siguientes aserciones es correcta?
La exenatida es administrada una vez al día por inyección subcutánea
La liraglutida es administrada una vez al día por inyección subcutánea
La exenatida tiene una vida media más prolongada comparada con la liraglutida
La exenatida semanal es administrada una vez por semana por inyección subcutánea, pero puede administrarse una vez por día para obtener una reducción más robusta en la HbA1c
Pg.23
Aspectos Prácticos en la Iniciación de Terapia Antidiabética con Agonistas del Receptor GLP-1 en Cuidado Médico Primario
Explicación de la Respuesta:
La liraglutida tiene una vida media más larga que la exenatida, menos picos, y sólo necesita administrarse una vez por día. La
exenatida muestra concentraciones pico al cabo de 2.5 horas y requiere administrarse dos veces por día. La exenatida semanal
tiene una vida media superior a la liraglutida y a la exenatida, pero no debe administrarse diariamente.
Pregunta: ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta?
El régimen de tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 es similar al régimen con insulina
Los niveles de glucosa en sangre deben ser medidos cuando se usa un agonista del receptor de GLP-1
La mayoría de pacientes que utilizan un agonista del receptor de GLP-1 sufren náusea
El régimen de tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 no es complicado
Explicación de la Respuesta:
A pesar de que es necesario inyectar los agonistas del receptor de GLP-1, tal como ocurre con la insulina, el régimen de
tratamiento no es complicado, ya que no es necesario medir los niveles de glucosa . Un número minoritario de pacientes sufre
náuseas, que normalmente son pasajeras.
Pregunta: ¿Cuál de las siguientes instrucciones es correcta?
Continúe con la dosis actual de metformina; hay un riesgo de sentir náuseas leves o moderadas al comenzar el tratamiento
Reduzca su dosis actual de metformina; hay un riesgo de sentir náuseas leves o moderadas a lo largo del tratamiento
Reduzca su dosis actual de metformina; hay un riesgo de sentir náuseas leves o moderadas al comenzar el tratamiento
Continúe con la dosis actual de metformina; hay un riesgo de sentir náuseas leves o moderadas a lo largo del tratamiento
Explicación de la Respuesta:
La dosis actual de metformina debe mantenerse. Hay un riesgo de náuseas al comenzar la terapia con agonistas del receptor de
GLP-1, pero es leve o moderado y temporal. El riesgo de náuseas es mayor con agonistas del receptor de GLP-1 de corta duración.
Pg.24
http://medscape.org/case/glp-1
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