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Normas Uso Racional De Los Medicamentos No Pos
Medicamento:
Tiazolidindionas Y Combinaciones Fijas Con Metformina Y
Glimipiride.
Mecanismo De Acción: Los Tiazolidindionas incrementan la sensibilidad a la insulina
actuando sobre adipositos, músculo e hígado para incrementar la utilización de glucosa y
reducir la producción de glucosa El mecanismo por el cual las Tiazolidindionas ejercen su
efecto no es comprendido completamente. Se unen y activan uno o más receptores
activados por (PPARs).Los receptores PPAR - gamma se encuentran predominantemente en
adipositos, células Beta pancreáticas endotelio vascular y macrófagos. PPAR - alfa están
principalmente en hígado, músculo esquelético y paredes vasculares. Las Tiazolidindionas
tienen varios efectos diferenciales sobre PPAR - gamma y PPAR - alfa. Rosiglitazona es
agonistas PPAR - gamma, mientras que la Pioglitazona también ejerce algunos efectos
sobre PPAR - alfa. Este podría dar cuenta de los efectos diferentes que pioglitazona y
rosiglitazona tienen sobre los lípidos.
La concentración de PPAR - gamma esta incrementada en pacientes obesos y diabéticos; la
concentración aumentada tiene correlación con la concentración de insulina en suero, las
tiazolidindionas mejoran la capacidad de respuesta de la insulina facilitando la actividad de
transporte de glucosa, incrementando los porcentajes de síntesis de glicógeno del músculo y
la oxidación de la glucosa.
Prerrequisitos: Haber agotado todas las posibilidades terapéuticas del plan obligatorio de
salud: Glibenclamida 15 mgs día y Metformina 2550 mgs día o haber presentado efectos
adversos a su uso
Indicaciones: 1) Control glicémico y de Hemoglobina glicosilada, cuando ha existido falla
terapéutica al tratamiento con medicamentos del pos conjuntamente con los cambios en el
estilo de vida.
Los tiazolidindionas han sido investigados en combinación con insulina, sulfonilureas, y
metformina, y parecen ser más eficaz al usar en combinación con otros hipoglicemiantes con
mecanismos diferentes de acción. Como ejemplo, el efecto predominante de metformina es
disminuir la producción de glucosa hepática, mientras que las tiazolidinedionas actúan
principalmente mejorando el consumo periférico en músculo y grasa.
Aunque las tiazolidindionas son eficaces en la terapia de combinación en pacientes que no han
sido controlados y son incluidas como una alternativa en el algoritmo de consenso de la ADA ,
no deben ser dados a pacientes que tienen una historia de insuficiencia cardíaca, cardiopatía
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isquémica u osteoporosis, ni tampoco deben ser usadas en combinación con insulina
.(Recomendación IA)
Rosiglitazona y Pioglitazona tienen efectos similares en el control glicémico, pero sus
efectos sobre las concentraciones de lípido de suero son diferentes. La mayoría de los
estudios randomizados descubrieron que pioglitazona permite un perfil de lípidos más
favorable .En una evaluación de seis estudios randomizados los niveles de colesterol LDL
permanecían constantes típicamente cuando pioglitazona fue usada, mientras que aumentos
en niveles de colesterol LDL de 8 a 16 por ciento fueron notados en estudios con
rosiglitazona Los niveles de colesterol HDL incrementan aproximadamente en un 10 por
ciento con ambas drogas. Las disminuciones en niveles de triglicéridos fueron observados
más a menudo con pioglitazona que con rosiglitazona.
En el estudio randomizado más grande que comparó las dos drogas directamente, 735
pacientes con dislipidemia y diabetes fueron asignados a recibir rosiglitazona o pioglitazona
como monoterapia al azar. Los niveles de triglicéridos eran significativamente mas reducidos
por pioglitazona que con rosiglitazona (52 vs 13 miligramos / dl). El aumento en colesterol
HDL era mayor (5.2 versus 2.4 miligramos) y el aumento en colesterol LDL menor (12.3 versus
21.3 miligramos) con pioglitazona comparado con rosiglitazona. Por lo tanto, los efectos de
tiazolidinedionas sobre perfiles de lípidos parecen variar con drogas diferentes.
Las Tiazolidindionas podrían tener efectos antiinflamatorio, antitrombótico, y propiedades
antiaterogénicas. Aunque ha sido demostrado que mejoran varios factores de riesgo
cardiovasculares y puntos finales cardiovasculares sustitutos, incluyendo dislipidemia,
marcadores de inflamación, la proliferación de músculo vascular, la reactividad vascular, la
función de endotelial, y el grosor de la intima de carótida .Los datos que demuestran su
habilidad de reducir los eventos cardiovasculares son muy controvertidos y las
preocupaciones sobre efectos secundarios (el aumento de peso la retención hídrica, la
insuficiencia cardíaca, el infarto del miocardio, y las fracturas persisten.
El meta - análisis de Niessen con 42 estudios de rosiglitazona hizo una demostración de un
aumento pequeño en infarto de miocardio comparado con el grupo de placebo, metformina,
y sulfonilurea, o insulina). Había 86 IAM en el grupo de rosiglitazona y 72 en el grupo de
control .Un meta - análisis independiente llevado a cabo por los fabricantes de rosiglitazona
indicaba conclusiones similares.
La Pioglitazona no podría tener el mismo perfil de riesgo cardiovascular como rosiglitazona,
como se ilustra por una meta - análisis de 19 estudios con pioglitazona para el tratamiento de
diabetes. IAM ocurrió en 131 pacientes (1.5 %) en el grupo de pioglitazona y 159 (2.0 por
ciento) en el grupo comparativo con el placebo, metformina, sulfonilurea, rosiglitazona). El
punto final compuesto principal de muerte, el IAM no fatal, o el ACV no fatal existió en 4.4 y
5.7 por ciento de pacientes con pioglitazona y grupos de control, respectivamente. Pero
informes de insuficiencia cardíaca eran más grande (16.0 versus 11.5 por ciento).
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De acuerdo a todo lo anterior, el perfil de seguridad esta controvertido para estos fármacos, si
bien pareciera ser mejor la Pioglitazona aun no hay una decisión final a nivel mundial por los
expertos de las diferentes asociaciones y sociedades científicas así como tampoco por la FDA
y EMEA acerca de la decisión del uso en pacientes con diabetes tipo II.
Lo que si es claro y recomendación IA es la contraindicación absoluta en pacientes con falla
cardiaca estadio B, cardiomiopatía isquémica, combinación con insulina, hepatopatía crónica,
osteoporosis, enfermedad renal y anemia.
De igual forma la recomendación IA, con respecto al uso de 3 fármacos para el control de la
diabetes el comité de expertos (Consensus Statement Updated on Management of
Hyperglycemia in Type 2 Diabetes.Nathan et al Diabetes Care October 2008) recomienda que
es preferible el uso de insulina para el control glicemico y de Hb glicosilada.
Con respecto a las combinaciones fijas de fármacos en el estudio ADOPT, se pudo establecer
que la mejor combinación para reducir Hb glicosilda era rosiglitazona mas metformina,
llegando a reducciones del 2%, pero este estudio fue previo al estudio de Niessen donde se
controvirtió la seguridad cardiovascular de la rosiglitazona. La asociación de
rosiglitazona/metformina a dosis fijas podría suponer ventajas potenciales en cuanto a la
simplificación del tratamiento y la mejora del cumplimiento. No obstante, se precisan
estudios bien diseñados que muestren una mejoría en la adherencia al tratamiento.
Adicionalmente, la pérdida de flexibilidad en la dosificación
de la asociación puede suponer una importante desventaja en la práctica clínica diaria.
Por lo que recomendamos, cuando sea necesario su uso, seguir utilizando
ROSIGLITAZONA + METFORMINA por separado
Sólo se dispone de un ensayo clínico realizado con la asociación a dosis fija de
GLIMIPIRIDE/ROSIGLITAZONA. Se trata de un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado,
doble ciego, controlado frente a cada uno de los componentes en monoterapia, con diseño de
grupos paralelos, realizado durante 28 semanas. Se estudiaron 901 pacientes con DM2 no
controlada (HbA1c: 7,5-12%; péptido C en ayunas>0,8 ng/ml; glucosa plasmática en ayunas
FPG>126 mg/dl) tratados con dieta y ejercicio físico, que no habían recibido tratamiento
farmacológico previo (antidiabéticos orales o insulina durante más de 15 días, en los últimos 4
meses). Los resultados al final del tratamiento mostraron una eficacia significativamente
superior de la asociación GL/RO (a dosis de 4mg/4mg y 4mg/8mg), respecto a cada
componente en monoterapia, en cuanto a disminución de la HbA1c basal, FPG basal y
porcentaje de pacientes que alcanzan el objetivo de tratamiento. Los niveles de colesterol
total, HDL y LDL aumentaron en los brazos con RO y se redujeron en los de GL sola. No
obstante, la duración del estudio resulta insuficiente para establecer conclusiones definitivas,
especialmente considerando que este tratamiento puede ser muy prolongado y que no se
estudiaron variables de morbimortalidad cardiovascular.
En el resto de los ensayos se estudió la administración concomitante, por separado, de
ROSIGLITAZONA y GLIMIPIRIDE, debiendo considerarse que no todos los pacientes
recibieron GL a la dosis de 4 mg/d presente en la asociación a dosis fija GL/RO.
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Adicionalmente, en algunos estudios, la administración de ROSIGLITAZONA se realizó una
vez al día, separada de la de GLIMEPIRIDE que se administró en 2 veces/d, y no todos los
estudios analizaron los mismos parámetros. Por tanto, estos estudios sólo muestran los
efectos observados tras la adición de ROSIGLITAZONA al tratamiento con GLIMIPIRIDE,
siendo inadecuados para evaluar la eficacia y seguridad de GL/RO como asociación a dosis fija.
Se dispone de varias meta-análisis y otras evidencias que ponen en cuestión la seguridad de
ROSIGLITAZONA al haberse asociado su uso con un aumento del riesgo de infarto de
miocardio (IM). Adicionalmente, se considera que la utilización de este fármaco
aproximadamente duplica el riesgo de retención de fluidos, pudiendo dar lugar a insuficiencia
cardiaca congestiva (ICC). Asimismo, el tratamiento con RO se ha asociado con un aumento
de riesgo de aparición de fracturas óseas, particularmente en mujeres, la mayoría producidas
en las zonas distales de los miembros superiores o inferiores.
La asociación GLIMIPIRIDE/ROSIGLITAZONA no es la alternativa terapéutica de elección
en el esquema de tratamiento de la DM2 puesto que no ha mostrado ventajas
significativas, en términos de eficacia y seguridad, frente a las alternativas disponibles.
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