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ORIGINALES
Tratamiento de la hipertensión arterial esencial
con hipercolesterolemia. Efectos de un
bloqueador alfaadrenérgico y un inhibidor de la
enzima conversiva de la angiotensina
C. Fernández Pinilla, M. Luque Otero, N. Martell Claros, J. M. Alcázar
de la Osaa,J.L. Rodicio Díaza y L. M. Ruilope Uriostea
Unidad de Hipertensión. Hospital Universitario San Carlos. Madrid,
a
Unidad de Hipertensión. Hospital 12 de Octubre. Madrid.
hipertensión arterial esencial, hipercolesterolemia, factores de riesgo cardiovascular, doxazosina, enalapril, antagonistas alfa adrenérgicos,
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
F UNDAMENTO: Hipertensión e hipercolesterolemia se asocian con frecuencia, hecho
que aumenta considerablemente el riesgo cardiovascular.
MÉTODOS: Estudio aleatorizado, abierto y paralelo, en el que se comparan los
efectos de doxazosina, un bloqueador alfaadrenérgico y enalapril, un inhibidor de
la enzima conversiva, en 70 pacientes con hipertensión arterial esencial con
concentraciones plasmáticas de colesterol superiores a 240 mg/dl. Tras 2-4
semanas de administrar un placebo, los pacientes se trataron de forma aleatoria
con uno de ambos fármacos; cuando fue necesario, se aumentó la dosis y/o se
añadió hidroclorotiacida, hasta conseguir presiones inferiores a 160/95 mmHg.
Tras este período los enfermos se observaron durante un mínimo de 8 semanas. La
duración media del estudio fue de 22 semanas.
R ESULTADOS: Ambos fármacos redujeron significativamente las presiones arteriales
sin modificar la frecuencia cardíaca. La doxazosina tendió a modificar favorablemente el perfil lipídico del plasma mientras que el enalapril redujo
significativamente las concentraciones de colesterol ligado a lipoproteína de alta
densidad (HDL). Al final del estudio, el índice HDL/colesterol total aumentó 8,6 %
en los pacientes tratados con doxazosina y se redujo el 5,5 % en los que recibieron enalapril (p < 0,05).
C ONCLUSIONES: Aunque tanto la doxazosina como el enalapril son unos fármacos
antihipertensivos potentes, los efectos sobre los lípidos plasmáticos obtenidos
con doxazosina indican que podría producirse una reducción del riesgo
cardiovascular en los pacientes incluidos en el estudio.
Treatment of essential high blood pressure with hypercholesterolemia. Effects of
an alphadrenergic blocker and an inhibitor of the angiotensin converting enzyme
B ACKGROUND: Hypertension and hypercholesterolemia are frequently associated with
this leading to considerable cardiovascular risk.
METHODS: An open parallel randomized study was performed in which the effects of
doxazosin, an alpha-adrenergic blocker and enalapril, an inhibitor of the
angiotensin converting enzyme were compared in 70 patients with essential high
blood pressure and plasma cholesterol levels greater than 240 mg/dl. Following 24 weeks of placebo administration the patients were randomly treated with one of
the two drugs. When required doses were increased and hydrochlorothiazide added
until blood pressure lower than 160/95 mmHg was achieved. After this period the
patients were observed for a minimum of 8 weeks. The mean length of the study
was of 22 weeks.
R ESULTS: Both drugs significantly reduced blood pressure without modifying cardiac
frequency. Doxazosin tended to favorably modify the lipid profile of the plasma
while enalapril significantly reduced the levels of cholesterol, lipids and high
density lipoproteins (HDL). Upon termination of the study the total HDL/
cholesterol index increased 8.6 % in those treated with doxazosin and decreased
5.5 % in those receiving enalapril (p < 0.05).
C ONCLUSIONS: Although doxazosin and enalapril are potent antihypertensive drugs,
the effects on plasma lipid obtained with doxazosin indicate that a reduction in
cardiovascular risk was achieved with this drug in the patients included in this
study.
Med Clin (Barc) 1993; 101: 168-171
Correspondencia: Dr. M. Luque Otero.
Unidad de Hipertensión. Hospital Universitario San Carlos
Plaza Cristo Rey, s/n. 28040 Madrid.
Manuscrito aceptado el 11-3-1993
168
La hiper tensión arterial y la hipercolesterolemia son dos de los principales
factores de riesgo cardiovascular, riesgo
que se potencia cuando ambos factores
se encuentran en un mismo individuo1. En
los últimos años, diversos estudios2,3 han
demostrado que la prevalencia tanto de
hipercolesterolemia como, en general, de
otras alteraciones de los lípidos
plasmáticos, es mayor en hipertensos que
en normotensos; ello sugiere una relación
entre hipertensión e hiperilpemia que va
más allá de la simple asociación. Asimismo, se ha demostrado que los pacientes
hipertensos tratados con diuréticos y
bloqueadores betaadrenérgicos sufren
modificaciones adversas de los lípidos
plasmáticos4. Se ha especulado con la posibilidad de que tales efectos desfavorables sobre los lípidos fueran los responsables de que con estos fármacos se haya
obtenido una reducción menor de la esperada de la morbilidad y mortalidad por
accidentes isquémicos coronarios asociados a la hipertensión arterial 5 , al
contrarrestarse los efectos beneficiosos de
la reducción de las cifras tensionales por
la elevación de los lípidos plasmáticos.
Entre los fármacos antihipertensivos más
modernos, los antagonistas de los receptores alfa 1 adrenérgicos prazosín y
doxazosina han demostrado efectos favorables sobre el perfil lipídico del plasma6,7
mientras que los inhibidores de la enzima
conversiva de la angiotensina podrían también tener similares efectos, tal vez por sus
acciones sobre la resistencia a la insulina8.
El objetivo de este trabajo fue investigar
las modificaciones producidas en los
lípidos plasmáticos, en un grupo de pacientes con hipertensión arterial esencial
e hipercolesterolemia, tratados durante 24
semanas con un antagonista selectivo de
los receptores alfa 1 adrenérgicos
(doxazosina) o un inhibidor de la enzima
conversiva de la angiotensina (enalapril).
M. DOMPER ET AL.- TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL CON HIPERCOLESTEROLEMIA.
EFECTOS DE UN BLOQUEADOR ALFAADRENÉRGICO Y UN INHIBIDOR DE LA ENZIMA CONVERSIVA DE LA ANGIOTENSINA
Pacientes y métodos
Se incluyó en el estudio a pacientes con hipertensión
arterial esencial grados I y II de la OMS, que no hubieran seguido tratamiento antihipertensivo durante,
al menos, 4 semanas antes de entrar en el mismo,
con una presión arterial en los límites de la
hipertensión ligera-moderada (presión arterial
diastólica entre 95 y 114 mmHg), con una presión
arterial sistólica (PAS) comprendida entre 160 y 220
mmHg y con cifras de colesterol plasmático superiores a 6,21 mmol/I. Cada paciente firmó su consentimiento para participar en el estudio. En total, participaron 70 pacientes (41 mujeres), reclutados consecutivamente a lo largo de 6 meses, cuyas características clínicas aparecen en la tabla 1.
El estudio fue abierto, comparativo y aleatorizado y
se desarrolló en tres fases: un período de administración de placebo, de 2 a 4 semanas de duración;
una fase de búsqueda de dosis (titulación), que duró
un mínimo de dos y un máximo de 12 semanas, y
una fase de mantenimiento, con una extensión mínima de 8 semanas. Al final de la primera fase, en la
que los pacientes se examinaban semanalmente, se
consideraron incluibles en el estudio aquellos cuya
presión arterial se mantuvo en los límites señalados
anteriormente.
Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente en dos
grupos de tratamiento, doxazosina o enalapril, administrados en una única toma diaria, a las 8 de la mañana. La presión arterial se determinó en decúbito y
bipedestación a las 2 horas de la ingesta del fármaco. Las dosis se aumentaron cada dos semanas: en
el caso de la doxazosina, desde 1 a 2, 4, 8 y 16 mg,
y en el caso de enalapril, desde 5 a 10, 20, 30 y 40
mg; se añadió 25 mg de hidroclorotiacida cuando al
llegar a la dosis máxima de cada fármaco no se había
alcanzado el objetivo terapéutico, que fue reducir las
presiones arteriales en decúbito a cifras iguales o inferiores a 160/95 mmHg. Una vez alcanzado este
objetivo, los pacientes se siguieron durante un mínimo de 8 semanas con la misma pauta terapéutica
con la que se alcanzó el control.
Antes de iniciar el estudio, se realizó un examen clínico general del paciente junto con una valoración
de la repercusión sobre los órganos diana (fondo de
ojo, electrocardiograma, creatinina sérica) y otros
valores bioquímicos (transaminasas, ácido úrico,
glucemia basal, ionograma y análisis sistemático de
orina). El colesterol total, el colesterol transportado
por lipoproteína de alta densidad (HDL) y los
triglicéridos se determinaron tras un ayuno nocturno
de 12 horas por autoanalizador. A partir de esos datos se calculó el valor del colesterol ligado a las
lipoproteínas de baja densidad (LDL) según la fórmula:
colesterol-LDL = colesterol total-HDL colesteroltriglicéridos
5
Al final del período de seguimiento se repitieron estas determinaciones.
La presión arterial se registró con un manómetro de
mercurio, por el mismo observador a lo largo del estudio y en el brazo derecho de los pacientes. Se midió tras 5 minutos de reposo en decúbito y tras 5
minutos de bipedestación; en ambas posiciones se
realizaron dos mediciones y se consideró la media de
ambas como la presión real.
Análisis estadístico. Los resultados se expresaron
como la media más o menos un error estándar. Para
comparación intergrupos de las variables cuantitativas se utilizaron la t de Student y la prueba de MannWhitney, y para las comparaciones intragrupos, el
análisis de la variancia y la t de Student para datos
pareados. Para comparar las variables cualitativas se
utilizaron las pruebas de la χ2 y de Fisher.
Resultados
La presión arterial de los 33 pacientes tratados con doxazosina y de los 36 que recibieron enalapril no difería estadísticamente ni en decúbito (171 ± 3/104 ±
TABLA 1
Características clínicas de los pacientes incluidos en el estudio
Parámetro
N.º de pacientes
Sexo
Varones
Mujeres
a
Edad (años)
Peso (kg)a
Talla (cm)a
Duración de la HTA (años)a
Doxazosina
Enalapril
34
36
14
20
52,6 ± 9,7 (37-67)
71,2 ± 10,1 (54-94)
162,2 ± 11,3 (144-188)
9,7 ± 7,4 (0,25-26)
15
21
50,8 ± 10,2
68,3 ± 9,7
161,9 ± 9,1
7,8 ± 6
(26-69)
(51-88)
(146-182)
(1-30)
a
Resultados expresados como media más menos desviación estándar (límites, entre paréntesis). No se hallaron diferencias
significativas entre ambos grupos para ninguno de los dos parámetros considerados. HTA: hipertensión arterial.
TABLA 2
Efecto de la doxazosina y del enalapril sobre la presión arterial (PA) en decúbito
y la frecuencia cardíaca (FC) en pacientes hipertensos hipercolesterolémicos
Parámetro
Doxazosina
Placebo
PA sistólica
PA diastólica
FC
Fin de la titulación
PA sistólica
PA diastólica
FC
Fin de estudio
PA sistólica
PA diastólica
FC
Enalapril
171 ± 3
104 ± 1,3
78 ± 2
170 ± 3
107 ± 1
79 ± 2
149 ± 13
a
89 ± 1,2
77 ± 2
145 ± 2
a
90 ± 1
77 ± 1,7
a
149 ± 13
a
89 ± 1,2
77 ± 2
a
145 ± 2
a
90 ± 1
77 ± 1,7
a
a
Resultados expresados como media más menos el error estándar de la media.
a
p < 0,001, comparado con los valores durante el período de placebo.
TABLA 3
Efecto de la doxazosina y del enalapril sobre los lípidos plasmáticos en pacientes
hipertensos hipercolesterolémicos
Doxazosina
Basal
Colesterol total (mmol/l)
Colesterol-LDL (mmol/l)
Colesterol-HDL (mmol/l)
Triglicéridos (mmol/l)
Colesterol-HDL/colesterol total
6,68
4,45
1,45
1,48
0,22
±
±
±
±
±
Enalapril
Final
0,18
0,18
0,07
0,1
0,01
6,52
4,16
1,45
1,43
0,23
±
±
±
±
±
Basal
0,23
0,18
0,18
0,12
0,01
6,75
4,55
1,63
1,25
0,24
±
±
±
±
±
Final
0,18
0,15
0,1
0,07
0,01
6,68
4,58
1,47
1,33
0,22
± 0,18
± 0,18
a
± 0,1
± 0,07
±0,01
Resultados expresados como media más menos error estándar de la media.
LDL: lipoproteína de baja densidad. HDL: lipoproteína de alta densidad.
a
p < 0,05 comparado con la basal.
1 frente a 170 ± 3/107 ± 1 mmHg) ni en
bipedestación (167 ± 3/105 ± 1 frente a
165 ± 2/107 ± 1). Tanto al final de la fase
de búsqueda de dosis (fase 2) como al final del estudio, las presiones se habían
reducido significativamente (p < 0,001) y
no se detectaron diferencias entre los descensos alcanzados en ambos grupos de
pacientes tanto en decúbito como en
bipedestación (tabla 2). La dosis media de
doxazosina utilizada fue de 5,8 ± 1 mg/
día (rango: 1-16 mg) y la de enalapril, de
22,1 ± 2,3 mg (rango 5-40 mg). En dos
pacientes del grupo de doxazosina y en
ocho del grupo de enalapril se necesitó
añadir hidroclorotiacida para controlar la
presión arterial. No se produjeron modifi-
caciones de la frecuencia cardíaca a lo
largo del tratamiento con ambos fármacos.
La evolución de los lípidos plasmáticos con
el tratamiento antihipertensivo se muestra
en la tabla 3. Con ambos fármacos tendió
a reducirse la cifra de colesterol total. La
reducción obtenida con doxazosina alcanzó casi significación estadística (0,05 > p
< 0,1). El colesterol-LDL también se redujo casi significativamente con doxazosina
y no se modificó en los pacientes tratados
con enalapril. El colesterol-HDL se redujo
significativamente en los pacientes tratados con enalapril mientras que prácticamente no se modificó en los hipertensos
que recibieron doxazosina. Un comportamiento opuesto se observó respecto a las
169
MEDICINA CLÍNICA VOL. 101. NÚM. 5. 1.993
concentraciones plasmáticas de triglicéridos, que tendieron a reducirse en los
pacientes tratados con doxazosina y a aumentar en los tratados con enalapril, aunque sin que las diferencias alcanzaran significación estadística. El índice colesterolHDL/colesterol total aumentó el 8,6 % en
los pacientes tratados con doxazosina y
disminuyó el 5,5 % en los tratados con
enalapril, con una diferencia entre grupos
estadísticamente significativa (p < 0,05)
(tabla 4).
La tolerancia de los pacientes a ambos tratamientos fue buena. Dos pacientes del
grupo tratado con doxazosina tuvieron que
abandonar el estudio, uno por epigastralgias y astenia y otro por cefalea y
taquicardia. Once pacientes tratados con
doxazosina y cinco de los tratados con
enalapril refirieron efectos adversos de intensidad leve y que se resolvieron de forma espontánea; los más frecuentes fueron los mareos (que en tres de los 5 casos
referidos con doxazosina se relacionaron
con los cambios posturales), astenia y
epigastralgia. Un paciente de cada grupo
se excluyó del estudio al no controlarse la
presión arterial.
Discusión
Los resultados de este estudio confirman
el efecto antihipertensivo de los fármacos
utilizados en el mismo, efecto bien contrastado en estudios anteriores tanto con
doxazosina9 como con enalapril10. La eficacia en monoterapia de ambos fármacos
fue muy alta, pues sólo se necesitó añadir
hidroclorotiacida para lograr el control de
las cifras tensionales en dos de los 30 pacientes tratados con doxazosina y en ocho
de los 35 tratados con enalapril. Este efecto
antihipertensivo de ambos fármacos se
consiguió sin modificaciones significativas
de la frecuencia cardíaca, pese a que ambos ejercen su acción antihipertensiva reduciendo las resistencias periféricas totales, tal como se ha demostrado en estudios hemodinámicos realizados con ambos fármacos11,12 .
Los presentes resultados muestran que la
doxazosina ejerció un efecto beneficioso
sobre el perfil lipídico del plasma: tendencia a reducir el colesterol plasmático, el
colesterol-LDL y los triglicéridos ya aumentar el colesterol-HDL. Estos efectos confirman los observados en otros estudios realizados en pacientes hipertensos tanto al
ser comparada con placebo13 como con
bloqueadores betaadrenérgicos14,15 o diuréticos tiacídicos16. En un estudio similar
a éste, realizado por Wessels17, las modificaciones absolutas y porcentuales de los
lípidos plasmáticos en hipertensos tratados con ambos fármacos mostraron la
misma tendencia y se encontró un efecto
neto favorable sobre los lípidos plasmáticos
en los pacientes tratados con doxazosina.
Los enfermos incluidos en el presente es170
TABLA 4
Modificación porcentual
de las fracciones lipídicas
del plasma en pacientes hipertensos
hipercolesterolémicos tratados
con doxazosina o enalapril
Colesterol total
Colesterol-LDL
Colesterol-HDL
Triglicéridos
Colesterol-HDL/
colesterol total
Doxazosina
Enalapril
- 4,7
-3
+3,7
+1
- 0,9
+1,6
a
- 6,5
+10,4
+8,6
- 5,5
a
LDL: lipoproteína de baja densidad; HDL: lipoproteína de
alta densidad.
a
p<0,05.
tudio se eligieron entre hipertensos con
valores de colesterol total superiores a 6,21
mmol/l y aun en estos pacientes con
hipercolesterolemia se mantuvo el efecto
favorable de este fármaco sobre los lípidos
plasmáticos; todo ello confirma los resultados obtenidos por Taylor18 en un grupo
de hipertensos con hipercolesterolemia
sérica, similares a los incluidos en este estudio y en los que el tratamiento con
doxazosina redujo el colesterol total entre
el 3 y el 4 %. Estos efectos beneficiosos
de la doxazosina sobre los lípidos
plasmáticos pueden explicarse por la importancia del sistema adrenérgico en la
regulación del metabolismo de los lípidos,
al aumentar la síntesis hepática de las
lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL), precursoras de las lipoproteínas
de baja densidad (LDL), ricas en
triglicéridos y reducir las lipoproteínas de
alta densidad (HDL). La inhibición de los
receptores alfa1 adrenérgicos reduciría
estos efectos, mientras que el bloqueo de
los receptores betaadrenérgicos tiende a
aumentarlos, lo que explicaría los efectos
contrarios de la doxazosina y de los
bloqueadores betaadrenérgicos sobre el
perfil lipídico del plasma19-21. Además, el
metabolismo de las LDL está en parte regulado por un mecanismo dependiente de
la actividad alfa1 adrenérgica y Leren22 ha
demostrado un incremento en el
catabolismo de las LDL marcadas en
fibroblastos cutáneos incubados con
doxazosina. Pero además, los
bloqueadores de los receptores alfa1
adrenérgicos tienden a aumentar la sensibilidad a la insulina de los hipertensos,
efecto demostrado por Pollare et al23 con
prazosina.
En un reciente estudio multicéntrico dirigido en Finlandia por Lehtonen24, el tratamiento de 77 pacientes afectados de
hipertensión arterial esencial durante 26
semanas con doxazosina, redujo
significativamente las concentraciones circulantes basases de glucosa y de insulina,
lo que sugiere que el tratamiento con este
fármaco también puede, como sucede con
la prazosina, reducir la resistencia a la
insulina, que en los últimos años se ha de-
mostrado como un hecho bastante común
en la hipertensión arterial esencial25,26. El
hiperinsulinismo consiguiente a esta aumentada resistencia a la insulina puede
explicar tanto la mayor prevalencia de
hiperlipemias en el hipertenso esencial
como que fármacos que reduzcan la
insulina y el hiperinsulinismo, tiendan a
reducir los lípidos plasmáticos27.
El inhibidor de la enzima conversiva de la
angiotensina, captopril, también reduce la
resistencia a la insulina del hipertenso28 y
promueve cambios favorables en el perfil
lipídico plasmático. Este trabajo demuestra que en los pacientes tratados con
enalapril, los cambios del perfil lipídico
plasmático no fueron del mismo carácter
que en los que recibieron doxazosina; incluso, se produjo una reducción significativa del 6,5 % en las concentraciones
plasmáticas de colesterol-HDL y un incremento no significativo de los triglicéridos
(10,4 %). Estos resultados son similares a
los encontrados por Wessels17 en los pacientes tratados con este fármaco y contrastan con los hallados con otro inhibidor
de la enzima conversiva de la angiotensina,
el captopril. Esto podría deberse a que, al
contrario que este fármaco, el enalapril no
tiene ningún efecto sobre la sensibilidad a
la insulina29, cuyas modificaciones por los
fármacos antihipertensivos constituye un
importante determinante del efecto de los
mismos sobre los lípidos plasmáticos8.
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