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julio - setiembre 2015
butlletí groc
Vol. 28, n.º 3
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Nuevos hipoglucemiantes: sin noticias
de eficacia y nuevos efectos adversos
En los últimos años se han comercializado vatrucción intestinal asociada a vildagliptina. En
rios fármacos para el tratamiento de la diabetes
febrero de 2013 la EMA informó de 35 notificade tipo 2 con diferentes mecanismos de acción.
ciones de obstrucción intestinal con exenatida y
Los fármacos que basan su acción en el péptido
24 con liraglutida.3
análogo del glucagón (GLP-1), una incretina, son
los análogos del GLP-1 (exenatida, liraglutida, liEl GLP-1 es una incretina que, entre otros efecxisenatida) y los inhibidores de la dipeptidilpeptos, retarda el vaciado gástrico y el tránsito intidasa-4 (DPP-4) (sitagliptina, vildagliptina, saxatestinal. Las gliptinas inhiben el catabolismo de
gliptina, linagliptina, alogliptina). Los inhibidores
las incretinas, y la exenatida y la liraglutida son
del cotransportador de sodio y glucosa 2
agonistas de los receptores del GLP-1.
(SGLT-2) o gliflocinas (canagliflociAmbos grupos de fármacos aumenLas gliptinas
na, dapagliflocina y empagliflocitan la actividad de las incretinas
na) tienen efecto glucosúrico.
y comparten algunos efectos adse han asociado a
obstrucción intestinal y versos derivados de esta acción.
Los hipoglucemiantes que actúan
artralgia grave
sobre el sistema hormonal de las
La inhibición de la motilidad digesincretinas pueden dar lugar a pancreativa causada por estos hipoglucemiantitis y cáncer de páncreas,1 y las gliptinas a insutes puede tener consecuencias graves.
ficiencia cardíaca.2 El uso creciente de estos nuevos hipoglucemiantes ha motivado la detección
Artralgia en pacientes tratade efectos adversos que no habían sido descritos antes de su comercialización.
dos con gliptinas
Obstrucción intestinal con
los hipoglucemiantes que
actúan sobre las incretinas
En mayo de 2015 la EMA hizo públicas 36 notificaciones de obstrucción intestinal en pacientes
tratados con sitagliptina. Hasta junio de 2015,
también se habían notificado 19 casos de obs-
Recientemente la FDA ha alertado del riesgo de
dolor articular grave e incapacitante asociado
al uso de inhibidores de la DPP-4 para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.4
Se han descrito series de casos de artralgia,
artritis y poliartropatía, en ocasiones graves,
en pacientes tratados con gliptinas.5-7 Pueden
afectar cualquier articulación. El dolor empieza
típicamente durante el primer mes de tratamiento
bg • 11
(aunque el período de latencia podría ser desde
un día a años). Generalmente, la artralgia desaparece en el mes siguiente a la detención del
tratamiento. En un estudio de tres años de seguimiento se registraron 13 casos de poliartropatía
entre 385 pacientes tratados con inhibidores de
la DPP-4 (3,3%) en comparación con ninguno en
356 pacientes diabéticos no tratados con estos
fármacos.8 Los síntomas se consideraron resueltos tras un promedio de 3 meses desde la suspensión del tratamiento.
y en la mitad de los casos no se identificó ningún
otro factor de riesgo de cetoacidosis.17 Un tercio
de los casos ocurrió en pacientes con diabetes
de tipo 1, una indicación no autorizada de estos
fármacos.
En un ensayo con tofogliflocina, los principales
efectos adversos descritos, relacionados con la
dosis, fueron hipercetonemia, cetonuria y polaquiuria.18 En algunos casos se detectó un aumento de los cuerpos cetónicos en sangre, que
no produjo síntomas clínicos.
Se desconoce el mecanismo. Se ha sugerido que
la DPP-4 se expresa de manera constitutiva en
varios tipos de células, como fibroblastos, linfocitos T y macrófagos, de manera que su inhibición
podría alterar la homeostasis inflamatoria
y afectar articulaciones y huesos.9,10
Se han publicado algunos casos de cetoacidosis en pacientes tratados con gliflocinas, a veces
con cifra de glucemia normal, en pacientes con
diabetes de tipo 1 o de tipo 2.19,20 Tres
pacientes repitieron el episodio cuLas gliflocinas
ando volvieron a tomar el fármaco.
pueden producir
En ocasiones, el hecho de que no
cetoacidosis y se han hubiera hiperglucemia retrasó el
diagnóstico.
Cuando un paciente tratado con
una gliptina presente dolor, hay
que pensar en el fármaco como
posible causa y considerar la sus- asociado
pensión del tratamiento. Recuérdese
que otros fármacos de uso común, como
bisfosfonatos y estatinas, son causa no infrecuente de dolor articular o muscular.11,12
Gliflocinas y riesgo de
cetoacidosis
Las gliflocinas son promovidas comercialmente
con el argumento de un mecanismo de acción
nuevo: reducen la reabsorción de glucosa en el
riñón y así aumentan su eliminación urinaria, por
lo que disminuye la glucemia. Precisamente este
mecanismo de acción es responsable de sus
efectos adversos más frecuentes y plantea numerosas incertidumbres sobre su eficacia y toxicidad a largo plazo.
Sus principales efectos adversos descritos son
infecciones genitourinarias, hipotensión y otros
efectos relacionados con la depleción de volumen, así como aumento de la creatinina sérica.
Se recomienda vigilar la aparición de tumores
de vejiga, próstata y mama, el posible aumento de fracturas óseas, y su toxicidad cardiovascular y hepática.13
A mediados de año, varias agencias reguladoras
alertaron del riesgo de cetoacidosis en pacientes con diabetes de tipo 2 tratados con gliflocinas.14-16 En la mitad de los casos los síntomas
comenzaron durante los primeros dos meses
desde el inicio del tratamiento (dos semanas de
promedio), sin que se acompañaran de glucemias muy elevadas. Algunos incluso ocurrieron
poco después de suspender el tratamiento. Todos los pacientes requirieron ingreso hospitalario
bg • 12
a fracturas
Varios mecanismos biológicamente
plausibles podrían explicar este efecto adverso. La cetosis podría ser debida a un aumento
de la lipólisis para movilizar lípidos y ácidos grasos, para compensar la pérdida de glucosa por
la orina.21,22 El aumento de la secreción de glucagón23,24 que producen las gliflocinas también
contribuiría a la cetogénesis hepática.25
También se ha descrito un caso de cetoacidosis
con hipercalcemia grave en un paciente tratado
con canagliflocina y que ingería grandes cantidades de calcio, que se resolvió con tratamiento
con insulina e hidratación salina.26
En pacientes tratados con una gliflocina que
presenten síntomas sugestivos de cetoacidosis
diabética (náusea, vómitos, dolor abdominal, disnea, fatiga o confusión), incluso cuando la glucemia no sugiera el diagnóstico, hay que evaluar
la presencia de cetonemia y/o cetonuria. Si se
confirma, se debe retirar el fármaco, corregir la
acidosis, y vigilar la glucemia.
Canagliflocina y riesgo de
fractura
En septiembre pasado la FDA alertó que la canagliflocina puede aumentar el riesgo de fractura y reducir la densidad mineral ósea.27
Las fracturas han sido observadas después de
las primeras 12 semanas de tratamiento, generalmente tras traumatismos mínimos. Por otro
lado, en un ensayo clínico controlado con placebo de dos años de duración en más de 700 pacientes de edad avanzada, se apreció una menor
densidad mineral ósea en la columna lumbar en
el grupo aleatorizado al fármaco.27
En cuanto a otros hipoglucemiantes, las glitazonas también aumentan el riesgo de fractura, posiblemente a causa de un efecto inhibidor de la
osteoblastogénesis.28 La metformina ha mostrado un efecto neutral o potencialmente protector
sobre el hueso. Los datos sobre los análogos del
GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4 sugieren que
no afectarían el riesgo de fractura.29
sayos clínicos con números reducidos de pacientes y de corta duración, y sobre la base de una
variable subrogada, la hemoglobina glicosilada.
La consecuencia es que se prescriben medicamentos cuyos efectos a largo plazo son desconocidos. No se ha demostrado que modifiquen el
pronóstico cardiovascular ni el pronóstico vital en
los pacientes que los reciben. Pocos pacientes
pueden obtener un efecto beneficioso. Los criterios poco exigentes para su aprobación fijados
por las agencias reguladoras, junto con un mercado de la diabetes en rápida expansión, alimentado por guías de práctica clínica que fijan objetivos terapéuticos exagerados, así como el rápido
aumento de la prevalencia de la enfermedad en
los mercados emergentes, estimulan a las compañías farmacéuticas a desarrollar una cantidad
enorme de nuevos hipoglucemiantes; actualmente hay más de 200 moléculas en desarrollo.34
Hay que evitar prescribir canagliflocina a los pacientes con alto riesgo de fractura: mujeres de
edad avanzada, pacientes especialmente frágiles, los que toman hipnosedantes,30 antidepresivos, antipsicóticos, analgésicos opiáceos (incluidos los parches de fentanilo), hipotensores (sobre
todo diuréticos, IECA y ARA-2), inhibidores de la
bomba de protones (a partir de un año de uso),31
anticolinérgicos32 (fármacos para la incontinencia
urinaria, antihistamínicos, espasmolíticos intestinales, antidepresivos tricíclicos, algunos antiparkinsonianos, etc.), o bloqueadores α-adrenérgicos
para la hipertrofia de próstata,33 entre otros.
Por otro lado, las mismas fichas técnicas de estos
fármacos describen tasas elevadas de abandono
del tratamiento en ensayos clínicos, a causa de
efectos adversos. Dado que los pacientes incluidos en los ensayos clínicos son generalmente
de más buen pronóstico que los de la práctica
real, es probable que la incidencia y la gravedad
de las patologías descritas sean todavía más altas. En particular, la aparición de artralgia debe
hacer considerar el posible papel causal de las
incretinas (y de otros fármacos como estatinas
y bisfosfonatos); en este caso, la retirada de los
tratamientos es la opción más recomendable.
La FDA ha anunciado que evaluará si otros fármacos del grupo también aumentan el riesgo de fractura. Las gliflocinas pueden alterar la homeostasis
del calcio y el fosfato (hiperparatiroidismo secundario inducido por un aumento de la reabsorción
de fosfato). Esta alteración podría afectar la masa
ósea y aumentar el riesgo de fractura.
Conclusiones
En general, los nuevos fármacos hipoglucemiantes tienen un efecto más cosmético que clínico
(véase el Cuadro 1): han sido evaluados en en-
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Cuadro 1. ¿Los fármacos hipoglucemiantes reducen las complicaciones de la diabetes de tipo 2?
•
Aunque algunos hipoglucemiantes podrían reducir el riesgo de complicaciones microvasculares, no se ha
demostrado que los actualmente disponibles reduzcan la incidencia de complicaciones macrovasculares.
•
En pacientes con diabetes de tipo 2 el tratamiento con antihipertensivos o estatinas da lugar a reducciones
del riesgo cardiovascular mayores que el tratamiento hipoglucemiante.
•
La intensificación del tratamiento hipoglucemiante tiene un efecto más negativo sobre la calidad de vida
que disminuir el colesterol o la presión arterial, y aumenta la mortalidad.1
•
Varios fármacos hipoglucemiantes incrementan la incidencia de complicaciones cardiovasculares.
•
Generalmente los efectos beneficiosos netos de los hipoglucemiantes son modestos y muy variables,
según las características y preferencias de cada paciente.
•
Cada día se acumulan más pruebas de que los efectos perjudiciales de una regulación estricta de la glucemia son más importantes que los efectos beneficiosos, de manera que actualmente el número de ingresos
hospitalarios por hipoglucemia supera al de los debidos a hiperglucemia.
1
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34.Naci H, Lehman R, Wouters OJ, Goldacre B, Yudkin JS. BMJ 2015;
351:h5260.
Especialidades comercializadas que contienen los fármacos mencionados en este número:
Exenatida: Bydureon®, Byetta®
Liraglutida: Victoza®, y en combinación con insulina degludec, Xultophy®
Lixisenatida: Lyxumia®
Sitagliptina: Januvia®, Ristaben®, Tesavel®, Xelevia®, y en combinación con metformina, Efficib®, Janumet®,
Ristfor®, Velmetia®
Vildagliptina: Galvus®, Jalra®, Xiliarx®, y en combinación con metformina, Eucreas®, Icandra®, Zomarist®
Saxagliptina: Onglyza®, y en combinación con metformina, Komboglyze®
Linagliptina: Trajenta®, y en combinación con metformina, Jentadueto®
Alogliptina: Vipidia®, en combinación con metformina, Vipdomet®, y en combinación con pioglitazona, Incresync®
Dapagliflozina: Forxiga®, y en combinación con metformina, Xigduo®
Canagliflozina: Invokana®, y en combinación con metformina, Vokanamet®
Empagliflozina: Jardiance®, y en combinación con metformina, Synjardy® (autorizada pero no comercializada)
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