Download El tratamiento farmaco- lógico del alcoholismo. El topiramato como

■ El número de medicamentos que están indicados para el
tratamiento del alcoholismo, y que a la vez sean efectivos,
es muy reducido. Esto implica la necesidad de un esfuerzo particular para buscar más y mejores opciones farmacológicas que ayuden a resolver este importante problema
de salud. No obstante, el aspecto más importante en esta
área es el saber por qué los medicamentos que se utilizan
no producen los mismos resultados en todos los pacientes.
Muchos de los ensayos clínicos reportan que existen respondedores y no respondedores a los tratamientos, ignorándose qué factores pueden identificar esta diferencia de
resultados. De hecho, estas variaciones son las que fundamentan el concepto de la “medicina personalizada” la cual
argumenta la necesidad de buscar maneras de cómo identificar a los diferentes subtipos de pacientes y así asignar los
tratamientos con mejores posibilidades de eficacia.
El enfoque tipológico permite la identificación de rasgos fenotípicos que pueden aplicarse a la búsqueda de estas
diferencias, sin embargo la farmacogenética representa un
enfoque aún más certero debido a que es un proceso más
reproducible fundamentado en elementos biológicos. Si
bien la farmacoterapia del alcoholismo es todavía muy básica, varios trabajos en este campo muestran que la farmacogenética puede tener un valor potencial para desarrollar a
la medicina personalizada. Por ejemplo, se ha identificado
que los sujetos alcohólicos homocigotos para el alelo largo
(L) del gen que codifica a la molécula transportadora de serotonina (5-HTTLPR), comparados con los portadores del
alelo corto (s), reducen más su consumo de alcohol cuando
se les da tratamiento con ondansetron.
El topiramato es un fármaco antiepiléptico que se utiliza adicionalmente para el tratamiento de la migraña y para
promover la reducción de peso. Incrementa la actividad
neuronal generada por GABAA y simultáneamente antagoniza a los receptores de glutamato AMPA y de kainato. Uno
de los primeros estudios que valoró el efecto de este fármaco sobre el alcoholismo encontró, que en comparación con
el placebo, el topiramato a dosis de 300 mg diarios redujo
significativamente el consumo. Un segundo estudio similar
al anterior corroboró estos hallazgos, sin embargo varios
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estudios posteriores no lograron replicar la información.
La conclusión a la que se llega es que el topiramato representa una medicación promisoria para el alcoholismo, que
requiere de estudios más amplios. Desafortunadamente no
se han hecho estudios que identifiquen las posibles características endofenotípicas de los alcohólicos respondedores
o no al fármaco. Además, un elemento de preocupación es
el relativo a los posibles efectos secundarios del medicamento, particularmente en lo que respecta a la cognición
y a otros aspectos neurológicos. Tal es el caso de las reacciones de parestesia y las dificultades en la concentración
que se identificaron con una frecuencia mayor en aquellos
pacientes que recibieron el fármaco en comparación con el
placebo, si bien muchos de los efectos colaterales parecen
ser dependientes de la dosis. Parece ser que las dosis menores son más seguras y ejercen un mejor efecto terapéutico
para el control del alcoholismo.
Los resultados de un ensayo clínico recientemente publicado, ofrecen evidencia adicional que apoya la eficacia
del topiramato en el tratamiento del alcoholismo. Este estudio incluyó a 138 sujetos con consumo elevado de alcohol
que estaban motivados en tratar de reducir su consumo. En
ellos se usó la dosis baja de topiramato (200 mg/d). Los
resultados mostraron que aun en estas dosis la medicación
fue significativamente mejor que el placebo para reducir el
consumo excesivo y para incrementar el número de días en
abstinencia, como se observa en la figura 1.
Sin embargo, es posible que el resultado más importante
haya sido el encontrar que la eficacia del topiramato (que
ejerce su acción sobre la actividad del glutamato a través
de los receptores de kainato que contienen las subunidades
GluK1 o GluK1), estuvo regulada por la presencia de un
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Días de la semana con consumo intenso
El tratamiento farmacológico del alcoholismo.
El topiramato como
alternativa y la evidencia
farmacogenética
Grupo placebo
Grupo topiramato
4
3
2
1
0
0
2
4
6
8
Semana del estudio
10
12
Figura 1.
Vol. 25, Número 10, Octubre 2014
Consumo diario
Placebo AA/AC
6
Placebo CC
5
Topiramato CC
Topiramato AA/CC
4
3
2
1
0
1
2
3
4
5
6
7
Semana
8
9
10
11 12
Figura 2.
polimorfismo de nucléotido único (SNP) del gen GR1K1
que es el que codifica a la subunidad GluK1 del receptor.
Los investigadores no encontraron que el SNP tuviese algún efecto sobre la generación de efectos adversos.
En un estudio posterior, el mismo grupo de investigadores extendió sus hallazgos iniciales con respecto a la
modulación ejercida por el gen GR1K1, utilizando la misma muestra de sujetos que en el trabajo previo. Encontraron que los portadores homocigotos de uno de los alelos
(rs2832407*C) de este gen tuvieron una respuesta más robusta al tratamiento. Además, los homocigotos de este alelo
mostraron una mayor reducción tanto en la necesidad de
consumir como en la búsqueda de consumo. Estos resultados añaden información que determina cómo la interacción
entre el tipo de medicación y el genotipo afecta la motivación al consumo. Sus resultados se observan en esta gráfica
en la que A corresponde a portadores del alelo y C a homocigotos del alelo, combinando a grupos AA/AC con grupos
CC para ambas alterantivas de tratamiento (figura 2).
La información obtenida tiene relevancia clínica ya
que sugiere que se puede conformar un enfoque terapéutico con el topiramato dentro del esquema de la medicina
personalizada. Por otra parte, los autores de estos trabajos
indican que estos aspectos deberán ser tomados en cuenta
en ensayos clínicos futuros para que las muestras de pa-
Vol. 25, Número 10, Octubre 2014
cientes se subdividan de acuerdo a su genotipificación.
También aportan datos para que se puedan llevar a cabo
estudios preclínicos que manipulen la presencia y actividad
del receptor GluK1 y se busquen moléculas cuyo blanco
farmacológico sea precisamente este receptor. Si bien aún
es prematuro considerar que se pueda hacer la genotipificación en la práctica clínica para definir si un paciente
en particular debe o no ser tratado con topiramato, esta información deberá motivar a la investigación básica y a la
clínica en las primeras etapas para desarrollar estrategias
cuyos resultados se puedan trasladar en un futuro al ámbito
clínico cotidiano.
Ya hace algunos años se había encontrado una asociación significativa entre el polimorfismo mencionado y la
dependencia al alcohol. Por consiguiente, la nueva información añade evidencia que sugiere que el receptor kainato
juega un papel fundamental en el mecanismo por el cual
el topiramato no sólo afecta la conducta de consumo sino
que, de manera más importante, afecta la motivación para
consumir.
Finalmente, los resultados expuestos podrían servir como
base para el desarrollo de medicaciones novedosas para el
alcoholismo que tengan como blanco terapéutico el receptor GluK1. A la fecha se han sintetizado algunos ligandos
selectivos para este receptor que se han probado en humanos sobre todo en condiciones de dolor crónico. Es posible
que estos mismos ligandos se puedan utilizar en estudios
futuros en pacientes con problemas de alcoholismo. Si
bien se requiere de más estudios que incluyan replicación
y extensión de los datos obtenidos hasta este momento, la
aportación que hacen estos estudios tiene una relevancia
importante en los campos farmacológico, farmacogenético
y clínico del alcoholismo.
Bibliografía
KRANZLER HR, COVAULT J, FEINN R y cols.: Topiramate treatment
for heavy drinkers: moderation by GRIK1 polimorphism. Am J Psychiatry, 171: 445-542, 2014.
KRANZLER HR, ARMELI S, FEINN R y cols.: GRIK1 genotype moderates topiramate’s effects and desire to drink. Int J Neuropsychopharmacol, 17:1549-1556, 2014.
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