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■ El número de medicamentos que están indicados para el tratamiento del alcoholismo, y que a la vez sean efectivos, es muy reducido. Esto implica la necesidad de un esfuerzo particular para buscar más y mejores opciones farmacológicas que ayuden a resolver este importante problema de salud. No obstante, el aspecto más importante en esta área es el saber por qué los medicamentos que se utilizan no producen los mismos resultados en todos los pacientes. Muchos de los ensayos clínicos reportan que existen respondedores y no respondedores a los tratamientos, ignorándose qué factores pueden identificar esta diferencia de resultados. De hecho, estas variaciones son las que fundamentan el concepto de la “medicina personalizada” la cual argumenta la necesidad de buscar maneras de cómo identificar a los diferentes subtipos de pacientes y así asignar los tratamientos con mejores posibilidades de eficacia. El enfoque tipológico permite la identificación de rasgos fenotípicos que pueden aplicarse a la búsqueda de estas diferencias, sin embargo la farmacogenética representa un enfoque aún más certero debido a que es un proceso más reproducible fundamentado en elementos biológicos. Si bien la farmacoterapia del alcoholismo es todavía muy básica, varios trabajos en este campo muestran que la farmacogenética puede tener un valor potencial para desarrollar a la medicina personalizada. Por ejemplo, se ha identificado que los sujetos alcohólicos homocigotos para el alelo largo (L) del gen que codifica a la molécula transportadora de serotonina (5-HTTLPR), comparados con los portadores del alelo corto (s), reducen más su consumo de alcohol cuando se les da tratamiento con ondansetron. El topiramato es un fármaco antiepiléptico que se utiliza adicionalmente para el tratamiento de la migraña y para promover la reducción de peso. Incrementa la actividad neuronal generada por GABAA y simultáneamente antagoniza a los receptores de glutamato AMPA y de kainato. Uno de los primeros estudios que valoró el efecto de este fármaco sobre el alcoholismo encontró, que en comparación con el placebo, el topiramato a dosis de 300 mg diarios redujo significativamente el consumo. Un segundo estudio similar al anterior corroboró estos hallazgos, sin embargo varios 90 estudios posteriores no lograron replicar la información. La conclusión a la que se llega es que el topiramato representa una medicación promisoria para el alcoholismo, que requiere de estudios más amplios. Desafortunadamente no se han hecho estudios que identifiquen las posibles características endofenotípicas de los alcohólicos respondedores o no al fármaco. Además, un elemento de preocupación es el relativo a los posibles efectos secundarios del medicamento, particularmente en lo que respecta a la cognición y a otros aspectos neurológicos. Tal es el caso de las reacciones de parestesia y las dificultades en la concentración que se identificaron con una frecuencia mayor en aquellos pacientes que recibieron el fármaco en comparación con el placebo, si bien muchos de los efectos colaterales parecen ser dependientes de la dosis. Parece ser que las dosis menores son más seguras y ejercen un mejor efecto terapéutico para el control del alcoholismo. Los resultados de un ensayo clínico recientemente publicado, ofrecen evidencia adicional que apoya la eficacia del topiramato en el tratamiento del alcoholismo. Este estudio incluyó a 138 sujetos con consumo elevado de alcohol que estaban motivados en tratar de reducir su consumo. En ellos se usó la dosis baja de topiramato (200 mg/d). Los resultados mostraron que aun en estas dosis la medicación fue significativamente mejor que el placebo para reducir el consumo excesivo y para incrementar el número de días en abstinencia, como se observa en la figura 1. Sin embargo, es posible que el resultado más importante haya sido el encontrar que la eficacia del topiramato (que ejerce su acción sobre la actividad del glutamato a través de los receptores de kainato que contienen las subunidades GluK1 o GluK1), estuvo regulada por la presencia de un 5 Días de la semana con consumo intenso El tratamiento farmacológico del alcoholismo. El topiramato como alternativa y la evidencia farmacogenética Grupo placebo Grupo topiramato 4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 Semana del estudio 10 12 Figura 1. Vol. 25, Número 10, Octubre 2014 Consumo diario Placebo AA/AC 6 Placebo CC 5 Topiramato CC Topiramato AA/CC 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 7 Semana 8 9 10 11 12 Figura 2. polimorfismo de nucléotido único (SNP) del gen GR1K1 que es el que codifica a la subunidad GluK1 del receptor. Los investigadores no encontraron que el SNP tuviese algún efecto sobre la generación de efectos adversos. En un estudio posterior, el mismo grupo de investigadores extendió sus hallazgos iniciales con respecto a la modulación ejercida por el gen GR1K1, utilizando la misma muestra de sujetos que en el trabajo previo. Encontraron que los portadores homocigotos de uno de los alelos (rs2832407*C) de este gen tuvieron una respuesta más robusta al tratamiento. Además, los homocigotos de este alelo mostraron una mayor reducción tanto en la necesidad de consumir como en la búsqueda de consumo. Estos resultados añaden información que determina cómo la interacción entre el tipo de medicación y el genotipo afecta la motivación al consumo. Sus resultados se observan en esta gráfica en la que A corresponde a portadores del alelo y C a homocigotos del alelo, combinando a grupos AA/AC con grupos CC para ambas alterantivas de tratamiento (figura 2). La información obtenida tiene relevancia clínica ya que sugiere que se puede conformar un enfoque terapéutico con el topiramato dentro del esquema de la medicina personalizada. Por otra parte, los autores de estos trabajos indican que estos aspectos deberán ser tomados en cuenta en ensayos clínicos futuros para que las muestras de pa- Vol. 25, Número 10, Octubre 2014 cientes se subdividan de acuerdo a su genotipificación. También aportan datos para que se puedan llevar a cabo estudios preclínicos que manipulen la presencia y actividad del receptor GluK1 y se busquen moléculas cuyo blanco farmacológico sea precisamente este receptor. Si bien aún es prematuro considerar que se pueda hacer la genotipificación en la práctica clínica para definir si un paciente en particular debe o no ser tratado con topiramato, esta información deberá motivar a la investigación básica y a la clínica en las primeras etapas para desarrollar estrategias cuyos resultados se puedan trasladar en un futuro al ámbito clínico cotidiano. Ya hace algunos años se había encontrado una asociación significativa entre el polimorfismo mencionado y la dependencia al alcohol. Por consiguiente, la nueva información añade evidencia que sugiere que el receptor kainato juega un papel fundamental en el mecanismo por el cual el topiramato no sólo afecta la conducta de consumo sino que, de manera más importante, afecta la motivación para consumir. Finalmente, los resultados expuestos podrían servir como base para el desarrollo de medicaciones novedosas para el alcoholismo que tengan como blanco terapéutico el receptor GluK1. A la fecha se han sintetizado algunos ligandos selectivos para este receptor que se han probado en humanos sobre todo en condiciones de dolor crónico. Es posible que estos mismos ligandos se puedan utilizar en estudios futuros en pacientes con problemas de alcoholismo. Si bien se requiere de más estudios que incluyan replicación y extensión de los datos obtenidos hasta este momento, la aportación que hacen estos estudios tiene una relevancia importante en los campos farmacológico, farmacogenético y clínico del alcoholismo. Bibliografía KRANZLER HR, COVAULT J, FEINN R y cols.: Topiramate treatment for heavy drinkers: moderation by GRIK1 polimorphism. Am J Psychiatry, 171: 445-542, 2014. KRANZLER HR, ARMELI S, FEINN R y cols.: GRIK1 genotype moderates topiramate’s effects and desire to drink. Int J Neuropsychopharmacol, 17:1549-1556, 2014. 91