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FELBAMATO
El mecanismo por el cual felbamato ejerce su actividad anticonvulsiva es desconocida, pero en los sistemas
de ensayo animales, diseñados para detectar la actividad anticonvulsivante, felbamato tiene propiedades
en común con otros anticonvulsivos comercializados. El felbamato es eficaz en ratones y ratas en la
prueba de electroshock máximo, la prueba de convulsión subcutánea pentilentetrazol, y la prueba de
convulsiones picrotoxina subcutánea. El felbamato también exhibe actividad anticonvulsiva contra las
convulsiones inducidas por la administración intracerebroventricular de glutamato en ratas y N-metil-D, Lácido aspártico en los ratones. Protección contra las convulsiones inducidas por electrochoque máximas
sugiere que felbamato puede reducir la extensión de crisis, un efecto posiblemente predictivo de la
eficacia en las crisis tónico-clónicas generalizadas o parciales. Protección contra las convulsiones inducidas
por el pentilenetetrazol sugiere que felbamato puede aumentar el umbral de convulsiones, un efecto
considerado predictivo de la eficacia potencial en las crisis de ausencia.
Estudios de unión al receptor in vitro indican que el felbamato tiene efectos inhibidores débiles de GABAreceptor, unión al receptor de benzodiazepina de unión, y está desprovisto de actividad en el MK-801 sitio
de unión al receptor del complejo receptor de NMDA-ionóforo. Sin embargo, felbamato hace interactuar
como un antagonista en el insensible a estricnina sitio de reconocimiento de glicina del complejo receptor
de NMDA-ionóforo. El felbamato no es eficaz en la protección de embrión de pollo tejido retina contra los
efectos neurotóxicos de la excitatorio de aminoácidos agonistas de NMDA, kainato, o quiscualato in vitro .
El monocarbamatos, p-hidroxi, y 2-hidroxi metabolitos fueron inactivos en el ensayo de convulsión
máxima inducida por electroshock en ratones. Los metabolitos monocarbamatos y p-hidroxi tenían una
actividad escasa (0,2 a 0,6) en comparación con felbamato en la prueba de convulsión subcutánea
pentilentetrazol. Estos metabolitos no contribuyen de manera significativa a la acción anticonvulsiva de
felbamato.
Farmacocinética:
Los números en la sección farmacocinético son la media ± desviación estándar.
El felbamato se absorbe bien tras la administración oral. Más del 90% de la radiactividad después de una
dosis de 1000 mg 14 C felbamato se encuentra en la orina. La biodisponibilidad absoluta (oral versus
parenteral) no se ha medido. La tableta y la suspensión se muestran cada ser bioequivalente a la cápsula
usada en los ensayos clínicos, y los parámetros farmacocinéticos de la tableta y la suspensión son
similares. No hubo efecto de los alimentos sobre la absorción de la tableta; no se ha evaluado el efecto de
los alimentos sobre la absorción de la suspensión.
Tras la administración oral, felbamato es la especie predominante en plasma (aproximadamente el 90%
de la radiactividad en plasma). Acerca de 40-50% de la dosis absorbida aparece sin cambios en la orina, y
un adicional de 40% está presente en forma de metabolitos no identificados y conjugados. Alrededor del
15% está presente como parahydroxyfelbamate, 2-hydroxyfelbamate y felbamato monocarbamato,
ninguno de los cuales tiene actividad anticonvulsiva significativa.
La unión de felbamato a proteínas plasmáticas humanas es independiente de las concentraciones
felbamato entre 10 y 310 microgramos / ml. Encuadernación varió de 22% a 25%, principalmente a la
albúmina, y era dependiente de la concentración de albúmina.
El felbamato se excreta con una semivida terminal de 20-23 horas, que no se altera después de dosis
múltiples. Liquidación después de una sola dosis de 1.200 mg es 26 ± 3 ml / h / kg, y después de múltiples
dosis diarias de 3600 mg es 30 ± 8 ml / h / kg. El volumen aparente de distribución fue de 756 ± 82 ml / kg
después de una dosis de 1200 mg. Felbamate Cmax y AUC son proporcionales a la dosis tras dosis únicas y
múltiples en un rango de 100 a 800 mg de dosis únicas y 1.200-3600 mg de dosis diaria. Niveles
sanguíneos Cmin (valle) también son proporcionales a la dosis. Dosis diarias múltiples de 1200, 2400 y
3600 mg dieron valores de Cmin de 30 ± 5 y 55 ± 8 y 83 ± 21 microgramos / ml (n = 10
pacientes). También se observó una farmacocinética lineal y dosis a dosis superiores a 3600 mg / día
hasta la dosis máxima estudiada de 6.000 mg / día. El felbamato dio concentraciones plasmáticas
proporcional a la dosis en estado estacionario pico en niños de 4-12 años en un rango de 15, 30, y 45 mg /
kg / día, con concentraciones máximas de 17, 32, y 49 microgramos / ml.
Los efectos de la raza y el género en la farmacocinética felbamato no se han evaluado de forma
sistemática, pero las concentraciones plasmáticas en los varones (N = 5) y mujeres (N = 4) dado felbamato
ha sido similar. No se han evaluado los efectos de la cinética de felbamato de deterioro funcional hepático.
Insuficiencia
renal:
dosis única monoterapia parámetros farmacocinéticos de felbamato se evaluaron en 12 individuos sanos
con insuficiencia renal. Hubo una reducción del 40-50% en el aclaramiento corporal total y 9-15 horas
prolongación de la vida media en sujetos con insuficiencia renal en comparación con la de los sujetos con
una función renal normal. Reducción en el aclaramiento felbamato y una vida media más larga se asociaron
con la disminución de la función renal.
Farmacodinamia:
Las
respuestas
fisiológicas
típicas:
1. Cardiovasculares: En los adultos, no hay efecto de felbamato sobre la presión arterial. Pequeño pero
estadísticamente significativo aumento medio en la frecuencia cardíaca se observaron durante la terapia
adyuvante y la monoterapia, sin embargo, estos aumentos medios de hasta 5 lpm no fueron clínicamente
significativos. En los niños, no hay cambios clínicamente relevantes en la presión arterial o la frecuencia
cardíaca se observaron durante el tratamiento complementario o tratamiento en monoterapia con
felbamato.
2. Otros efectos fisiológicos: El único otro cambio en los signos vitales fue una disminución media de
aproximadamente 1 respiración por minuto en la frecuencia respiratoria durante la terapia adyuvante en
niños. En los adultos, se observaron reducciones medias estadísticamente significativas en el peso
corporal durante la monoterapia y terapia adyuvante felbamato. En los niños, se registraron disminuciones
promedio en el peso corporal durante el tratamiento adyuvante y la monoterapia, sin embargo, estos
cambios medios no fueron estadísticamente significativas. Estas reducciones medias en los adultos y los
niños fueron de aproximadamente el 5% de la media del peso al inicio del estudio.
ESTUDIOS CLÍNICOS
Los resultados de los ensayos clínicos controlados establecieron la eficacia de Felbatol (felbamato) como
monoterapia y terapia adyuvante en adultos con crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria
y en las crisis parciales y generalizadas asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en niños.
Felbatol ensayos de monoterapia en adultos
Felbatol (3.600 mg / día, administrados cuatro veces al día) y valproato a dosis bajas (15 mg / kg / día) se
comparó en monoterapia durante un periodo de tratamiento de 112 días en un estudio multicéntrico y
ensayo de eficacia de doble ciego de un solo centro. Ambos ensayos se realizaron de acuerdo a un estudio
de diseño idéntico. Durante un período inicial de 56 días, todos los pacientes tenían al menos cuatro crisis
de inicio parcial por 28 días y estaban recibiendo un medicamento antiepiléptico en un nivel terapéutico,
siendo la más común la carbamazepina. En el ensayo multicéntrico, frecuencias convulsiones iniciales
fueron 12,4 por 28 días en el grupo Felbatol y el 21,3 por 28 días en el grupo de valproato en dosis
bajas. En el ensayo de un solo centro, las frecuencias de las convulsiones iniciales fueron 18,1 por 28 días
en el grupo Felbatol y 15,9 por 28 días en el grupo de valproato en dosis bajas. Los pacientes se
convirtieron a la monoterapia con Felbatol o ácido valproico a dosis bajas durante los primeros 28 días del
periodo de tratamiento de 112 días. Los objetivos del ensayo fueron la finalización de 112 días de estudio o
el cumplimiento de un criterio de escape. Criterios para escapar respecto al valor basal fueron: (1) aumento
de dos veces la frecuencia de crisis mensuales, (2) aumentar el doble de alta frecuencia de las crisis de 2
días, (3) convulsiones tónico-clónicas generalizadas individual (GTC) si no se produjo durante la línea base,
o (4) una prolongación significativa del GTC. La variable principal de eficacia fue el número de pacientes en
cada grupo de tratamiento que cumplían los criterios de escape.
En el estudio multicéntrico, el porcentaje de pacientes que cumplieron los criterios de evacuación fue del
40% (18/45) en el Felbatol ® grupo y el 78% (39/50) en el grupo de valproato en dosis bajas. En el ensayo
de centro único, el porcentaje de pacientes que cumplían criterios de abandono fue del 14% (3/21) en el
Felbatol grupo y el 90% (19/21) en el grupo de valproato en dosis bajas. En ambos ensayos, la diferencia
en el porcentaje de pacientes que cumplían los criterios de escape fue estadísticamente significativa (P
<0,001) a favor de Felbatol Estos dos estudios de diseño estaban destinados a demostrar la eficacia de la
monoterapia con Felbatol ®. Los estudios no fueron diseñados o destinados a demostrar la eficacia
comparativa de los dos fármacos. Por ejemplo, valproato no se utiliza a la dosis máximamente eficaz.
Ensayos de terapia Felbatol ® adyuvante en adultos
Un ensayo cruzado doble ciego, controlado con placebo consistió en dos periodos de tratamiento
ambulatorio de 10 semanas. Los pacientes con crisis parciales refractarias que recibían fenitoína y
carbamazepina a niveles terapéuticos se administran Felbatol (felbamato) como complemento de la
terapia con una dosis inicial de 1,400 mg / día divididos en tres dosis, que se aumentó a 2.600 mg / día en
tres dosis divididas. Entre los 56 pacientes que completaron el estudio, la frecuencia de las crisis de
referencia fue de 20 por mes. Los pacientes tratados con Felbatol presentaron menos convulsiones que
los pacientes tratados con placebo para cada secuencia de tratamiento.Hubo una diferencia 23% (P =
0,018) en el porcentaje de reducción de la frecuencia de las crisis en favor de Felbatol .
Felbatol 3600 mg / día, administrados cuatro veces al día y placebo se compararon en un estudio doble
ciego de 28 días de complemento a juicio en los pacientes que tenían sus fármacos antiepilépticos
estándar reducen mientras se somete a evaluaciones para la cirugía de la epilepsia intratable. Todos los
pacientes habían confirmado crisis de inicio parcial con o sin generalización, la frecuencia de las crisis
durante la evaluación quirúrgica no exceda de un promedio de cuatro crisis parciales al día o más de una
convulsión generalizada por día, y un promedio mínimo de una convulsión tónico-clónicas parciales o
generalizadas por día en los últimos 3 días de la evaluación quirúrgica. La variable principal de eficacia fue
el tiempo hasta la cuarta crisis después de la asignación al azar al tratamiento con Felbatol o
placebo. Trece (46%) de 28 pacientes en el grupo Felbatol frente a 29 (88%) de 33 pacientes en el grupo
de placebo experimentó un cuarto convulsión. La mediana del tiempo a la cuarta crisis fueron más de 28
días en el grupo Felbatol y 5 días en el grupo placebo. La diferencia entre Felbatol y el placebo en el
tiempo a la cuarta convulsión fue estadísticamente significativa (P = 0,002) a favor de Felbatol .
Trial Terapia Felbatol ® concomitante en niños con el síndrome de Lennox-Gastaut
En una de 70 días doble ciego, controlado con placebo de complemento a juicio en el síndrome de LennoxGastaut, Felbatol 45 mg / kg / día cuatro veces al día que se dio fue superior al placebo en el control de los
múltiples tipos de convulsiones asociadas con esta condición. Los pacientes tenían por lo menos 90
atónica y / o crisis de ausencia atípica por mes, mientras que reciben dosis terapéuticas de uno o dos
fármacos antiepilépticos. Los pacientes tenían antecedentes de uso de un promedio de ocho fármacos
antiepilépticos. El fármaco antiepiléptico más utilizado durante el período de referencia fue el ácido
valproico. La frecuencia de todos los tipos de convulsiones durante el período de línea de base fue de 1.617
por mes en el grupo Felbatol y 716 por mes en el grupo de placebo. Las diferencias estadísticamente
significativas en el efecto sobre la frecuencia de crisis favorecieron Felbatol sobre el placebo para las
convulsiones totales (reducción del 26% frente al aumento del 5%, P <0,001), convulsiones atónicas
(reducción del 44% frente al 7% de reducción, P = 0,002) y convulsiones tónico-clónicas generalizadas
(reducción del 40% frente al incremento del 12%, P = 0,017). Evaluaciones de los padres / tutores
globales basadas en impresiones de calidad de vida en relación con el estado de alerta, la respuesta verbal,
el bienestar general, y de control de las convulsiones de manera significativa (P <0,001) a favor Felbatol
frente a placebo.
Cuando la eficacia se analiza por género en cuatro ensayos bien controlados de felbamato como
adyuvante y la monoterapia de crisis de inicio parcial y el síndrome de Lennox-Gastaut, una respuesta
similar se observó en 122 hombres y 142 mujeres.
INDICACIONES Y USO
Felbatol no está indicado como primera línea de tratamiento antiepiléptico . Felbatol está recomendado
para su uso sólo en aquellos pacientes que responden adecuadamente a los tratamientos alternativos y
cuya epilepsia es tan grave que un riesgo importante de anemia aplásica y / o insuficiencia hepática se
considera aceptable a la luz de los beneficios conferidos por su uso.
Si se cumplen estos criterios y el paciente ha sido plenamente informado de los riesgos, y ha
proporcionado reconocimiento escrito, Felbatol puede ser considerado para la monoterapia o como
terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización en adultos con
epilepsia y como terapia adyuvante en el tratamiento de crisis parciales y generalizadas asociadas al
síndrome de Lennox-Gastaut en niños.
CONTRAINDICACIONES
Felbatol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Felbatol , sus ingredientes, o
que son sensibles a otros carbamatos. No debe ser utilizado en pacientes con una historia de cualquier
discrasia sanguínea o disfunción hepática.
ADVERTENCIAS
Véase
el en
relación
con
la
anemia
aplásica
y
la
insuficiencia
hepática.
Fármacos antiepilépticos no deben interrumpirse repentinamente debido a la posibilidad de aumentar la
frecuencia de las crisis.
Comportamiento
e
ideas
suicidas
Los fármacos antiepilépticos (FAE), incluyendo Felbatol , aumentan el riesgo de pensamientos o
conductas en los pacientes que toman estos medicamentos para cualquier indicación suicidas. Los
pacientes tratados con cualquier AED para cualquier indicación deben ser monitorizados para detectar la
aparición o empeoramiento de la depresión, los pensamientos suicidas o comportamiento, y / o cualquier
cambio inusual en el estado de ánimo o la conducta.
Los análisis combinados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (y mono-terapia adyuvante) de
11 antiepilépticos diferentes demostraron que los pacientes asignados al azar a uno de los antiepilépticos
tenían aproximadamente el doble de riesgo (riesgo relativo ajustado 1,8, IC 95%: 1,2, 2,7) del suicida
pensamiento o comportamiento en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo. En estos
ensayos, que tuvieron una duración media del tratamiento de 12 semanas, la tasa de incidencia estimada
de comportamiento suicida o ideación entre 27,863 pacientes tratados con AED fue 0,43%, frente al
0,24% de los 16 029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente
un caso de pensamientos suicidas o comportamiento de cada 530 pacientes tratados. Había cuatro
suicidios en pacientes tratados con el fármaco en los ensayos y ninguno en los pacientes tratados con
placebo, pero el número es demasiado pequeño como para permitir cualquier conclusión sobre el efecto
del fármaco sobre el suicidio.
El aumento del riesgo de pensamientos suicidas o comportamiento con FAE se observó tan pronto como
una semana después de comenzar el tratamiento farmacológico con los AED y persistió durante la
duración del tratamiento evaluado. Porque la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendió
más allá de las 24 semanas, el riesgo de pensamientos o conductas suicidas más allá de 24 semanas no
pudo evaluarse.
El riesgo de pensamientos o conductas suicidas fue generalmente consistente entre los fármacos en los
datos analizados. El hallazgo de un aumento de riesgo con FAE de mecanismos de acción diferentes y a
través de una gama de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los AED utilizados para
cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente según la edad (5-100 años) en los ensayos clínicos
analizados.
El riesgo relativo de pensamientos o conductas suicidas fue mayor en los ensayos clínicos de la epilepsia
que en los ensayos clínicos para enfermedades psiquiátricas u otro, pero las diferencias de riesgo absoluto
fueron similares para la epilepsia y la psicocirugía.
Cualquier persona que considere prescribir Felbatol o cualquier otro AED debe balancear el riesgo de
pensamientos o conductas suicidas, con el riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras
enfermedades para las que se prescriben medicamentos antiepilépticos son propios asociados a la
morbilidad y mortalidad y un aumento del riesgo de pensamientos y conductas suicidas. En caso de
pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el médico debe tener en cuenta si la
aparición de estos síntomas en cualquier paciente puede estar relacionado con la enfermedad que padece.
Los pacientes, sus cuidadores y familiares deben ser informados de que los AED aumentan el riesgo de
pensamientos y conductas suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar atentos a la aparición
o el empeoramiento de los signos y síntomas de la depresión, cualquier cambio inusual en el estado de
ánimo o el comportamiento , o el surgimiento de pensamientos suicidas, comportamiento, o pensamientos
de autolesiones. Las conductas preocupantes deben ser reportados inmediatamente a los proveedores de
atención médica.
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