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Reimpresión de:
Expert Opin Drug Saf. 2011 Sep;10(5):779-93
Seguridad y eficacia de bilastina: un
nuevo antihistamínico H1 para el
tratamiento de la rinoconjuntivitis
alérgica y la urticaria
Autor: Martin K Church
Expert Opinion on Drug Safety is indexed by Chemical Abstracts, EMBASE/Excerpta Medica,
Index Medicus/Medline and Science Citation Index Expanded™
Artículo original:
Safety and efficacy of bilastine: a new H(1)-antihistamine for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and urticaria.
Church MK. Expert Opin Drug Saf. 2011 Sep;10(5):779-93
© 2011 Informa UK, Ltd.
Copyright de la traducción al castellano © 2011 Content Ed Net S.L.
Aun cuando se ha tenido el máximo cuidado en recopilar y revisar la información proporcionada en esta publicación,
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ES-FAE-IH-051811-RR
En la traducción en español de esta reimpresión, se han detectado distintas erratas que han sido corregidas. Se ha informado a la editorial y serán
publicadas en el artículo original.
Revisión
1. Introducción
2. Farmacocinética y metabolismo de
la bilastina
3. Selectividad de bilastina para los
receptores
4. Eficacia de bilastina
5. Seguridad neurológica
6. Seguridad cardiovascular
7. Seguridad y acontecimientos
adversos en estudios en Fase II y III
8. Conclusiones
9. Opinión del experto
Seguridad y eficacia de bilastina:
un nuevo antihistamínico H1 para el
tratamiento de la rinoconjuntivitis
alérgica y la urticaria
Martin K Church
†
Departamento de Dermatología y Alergia, Centro de Alergia Charité,
Charité-Universitatsmedizin Berlin, Berlín, Alemania
Introducción: Los nuevos antihistamínicos H1 deberían ser eficaces para aliviar
los síntomas de la enfermedad alérgica, tener una acción de inicio rápido y
duración prolongada y no causar sedación ni interacciones con el citocromo
P450. Se ha realizado una revisión de bilastina para determinar si el nuevo
antihistamínico H1 cumple estos requisitos.
Áreas cubiertas: Se realizó una búsqueda en Medline para identificar los estudios preclínicos y clínicos de bilastina, complementada con los artículos o
resúmenes adicionales citados en las relaciones bibliográficas u obtenidos a
partir de fuentes online e informes internos suministrados por Faes Farma. La
revisión de estos datos indica que bilastina tiene una alta selectividad por los
receptores H1, se absorbe rápida y eficazmente, no es metabolizada y es un
sustrato de la glucoproteína P, lo cual limita su paso a través de la barrera hematoencefálica. En la dosis recomendada de 20 mg, bilastina no tiene efecto
sedante, no potencia los efectos del alcohol ni de los sedantes, no altera las
pruebas de conducción de vehículos en condiciones reales, no es cardiotóxica
y su eficacia es similar a otros antihistamínicos H1 de segunda generación en el
tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria.
Opinión del experto: Dadas sus características favorables farmacológicas y
clínicas, probablemente la bilastina sea especialmente beneficiosa en la urticaria, donde las recomendaciones establecen un aumento de las dosis de
antihistamínicos H1 hasta cuatro veces si la dosis habitual es ineficaz.
Palabras clave: rinoconjuntivitis alérgica (allergic rhinoconjunctivitis), bilastina (bilastine), antihistamínicos H1 (H1-antihistamines), seguridad (safety), urticaria(urticaria)
Expert Opin. Drug Saf. 2011 Sep;10(5):779-93
1. Introducción
Los antihistamínicos H1 son agonistas inversos que se combinan y estabilizan la conformación inactiva de los receptores H1 y, por tanto, interfieren con la acción de la
histamina en los receptores H1 [1]. La bilastina (ácido 2-[4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1Hbenzimidazol-2-il] ácido piperidin-1-il]etil]fenil]-2-metilpropanoico; fórmula molecular: C28 H37 N3O3; peso molecular: 463,61 g/mol) es un nuevo antihistamínico H1 no
sedante indicado para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria [2].
Los antihistamínicos H1 de primera generación, algunos de los cuales están en uso
clínico desde los años cuarenta, derivan de similar farmacóforo químico que los antagonistas muscarínicos colinérgicos, los ansiolíticos, los antipsicóticos y los antihipertensivos [3]. Por consiguiente, los antihistamínicos H1 de primera generación tienen
escasa selectividad por los receptores y a menudo interaccionan con los receptores de
otras aminas biológicamente activas, lo que provoca efectos antimuscarínicos, antiα-adrenérgicos y antiserotoninérgicos. También atraviesan con facilidad la barrera
10.1517/14740338.2011.604029 © 2011 Informa UK, Ltd. ISSN 1474-0338
Reservados todos los derechos: prohibida su reproducción total o parcial
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Seguridad y eficacia de bilastina
Aspectos destacados del artículo.
• Los nuevos antihistamínicos H1 deben cumplir estrictos
criterios de eficacia y seguridad para que se les considere
en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Bilastina
parece cumplir estos requisitos.
• Bilastina tiene una alta selectividad por los receptores
histamínicos H1, sufre un metabolismo prácticamente
nulo en los seres humanos (un 99,5% se excreta intacto),
su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica
es limitada y no interacciona con el sistema metabólico
del citocromo P450. Estas propiedades aumentan su perfil
de seguridad.
• Los estudios clínicos indican que la eficacia de bilastina
es similar a la de otros antagonistas de los receptores H1
de segunda generación, como cetirizina, desloratadina,
fexofenadina y levocetirizina en el alivio sintomático de la
rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria.
• El inicio de la acción y la duración de la actividad
de la bilastina se asemejan a los de la cetirizina y la
fexofenadina. En cuanto a los efectos adversos, la
incidencia de somnolencia fue significativamente mayor
en los pacientes tratados con cetirizina que con bilastina.
• Bilastina no afecta significativamente al rendimiento
psicomotor; no potencia el efecto depresor del alcohol
o de lorazepam ni afecta la capacidad para conducir.
Bilastina no ha demostrado cambios cardíacos o
electrocardiográficos en las dosis estudiadas (incluidas
dosis supraterapéuticas), ni siquiera en caso de
interacción con ketoconazol.
• Dadas sus características farmacológicas y clínicas
favorables, se espera que bilastina desempeñe una
función importante en el tratamiento de la urticaria,
frente a la cual, las recomendaciones terapéuticas
actuales indican la opción de aumentar la dosis de
antihistamínico hasta cuatro veces si las dosis autorizadas
no son eficaces.
En este recuadro se resumen los puntos fundamentales contenidos en el
artículo.
hematoencefálica donde afectan a la neurotransmisión, induciendo sedación y somnolencia [4-6]. Estos efectos limitan la
dosis de estos fármacos y, por tanto, su eficacia.
Un avance fundamental en el desarrollo de antihistamínicos se produjo en los años 80 con la introducción de los antihistamínicos H1 de segunda generación [7], con una acción
mínimamente sedante o no sedante por su penetración limitada de la barrera hematoencefálica. Sin embargo, aunque los
antihistamínicos H1 de segunda generación son significativamente menos sedantes que sus homólogos de primera generación, muchos de ellos penetran en cierta medida en el cerebro,
donde pueden causar cierto grado de somnolencia o sopor,
sobre todo cuando se utilizan en dosis altas. Según la revisión
de 2010 de las recomendaciones de la iniciativa ARIA [8],
cualquier nuevo antihistamínico H1 comercializado no debería producir sedación ni interaccionar con el sistema metabólico del citocromo P450. También debería poseer un rápido
780
inicio de acción y una duración prolongada de la actividad y,
por supuesto, debería ser eficaz para aliviar los síntomas de las
enfermedades alérgicas.
Aunque este artículo se centra principalmente en la seguridad de bilastina, se abordarán en primer lugar su inicio de
acción y su eficacia en el entorno clínico.
2. Farmacocinética y metabolismo de
bilastina
Los estudios farmacocinéticos han demostrado que bilastina
se absorbe rápidamente tras su administración oral, a la que
sigue un descenso exponencial de la concentración plasmática
en las 48 h siguientes (Figura 1). Tras la administración de
una dosis oral única de 20 mg a voluntarios sanos, bilastina
se absorbe rápidamente, con una concentración plasmática
máxima media de 220 ng/ml alcanzada a las 1,3 h. Asimismo
se ha demostrado que el volumen de distribución aparente
de bilastina es de 1,29 l/kg, con una semivida de eliminación
terminal de 14,5 h y una unión a proteínas plasmáticas del
84 - 90% [9].
En dos estudios con dosis únicas realizados en voluntarios
sanos se investigó el efecto de la ingestión de alimentos sobre
la biodisponibilidad de bilastina 20 mg. La biodisponibilidad
se redujo en un 30% cuando bilastina se tomaba con alimentos ricos en grasas y en un 25% con comida convencional en
comparación con los valores obtenidos en ayunas [2,10]. La
administración conjunta de bilastina 20 mg y zumo de pomelo redujo la biodisponibilidad en un 30%. Este efecto también
puede observarse con otros zumos de fruta, aunque el grado
de reducción de la biodisponibilidad podría variar entre fabricantes y tipos de fruta [2]. El mecanismo responsable de esta
interacción es la inhibición de la OATP1A2, que, a diferencia
de la glucoproteína P, facilita la captación de fármacos que son
sustratos de este polipéptido transportador de aniones orgánicos [11]. Estos resultados deben tenerse en cuenta al analizar
la administración de bilastina.
2.1 Metabolismo de bilastina
2.1.1 Estudio in vitro del metabolismo intestinal
Se añadió bilastina (10 - 1000 µM) a cultivos de células
Caco-2 previamente sembrados en membranas de policarbonato y mantenidos en cultivo durante 15-20 días. Los resultados demostraron que no se producían metabolitos como
resultado de la actividad metabólica de las células. Además,
el uso de 3-metilcolantreno y vitamina D3, inductores del
CYP1A1 y del CYP3A4, respectivamente, no indujeron la
aparición de metabolitos, lo que indica la ausencia de metabolismo intestinal [12].
2.1.2 Estudios in vitro sobre las interacciones con el
citocromo P450 (CYP450)
Para evaluar el posible metabolismo in vitro de bilastina, se incubaron microsomas hepáticos de origen humano con un alto
Expert Opin. Drug Saf. [2011 Sep;10(5):779-93]
Concentración plasmática (ng/ml)
Church
1000
100
10
1
5 mg
0,1
0,01
50 mg
20 mg
10 mg
2,5 mg
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Tiempo (h)
Figura 1. Concentraciones plasmáticas de bilastina durante
48 horas tras la administración de dosis orales únicas en el
nivel especificado.
Datos de [9].
contenido en la enzima CYP450 en presencia y en ausencia
de bilastina 20 µM. Bilastina no se metabolizó en estos sistemas y, además, no indujo ni inhibió las enzimas específicas del
CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1 y 3A4 [13].
2.1.3 Estudios in vitro del metabolismo de bilastina en los
microsomas
El metabolismo in vitro de bilastina se estudió con microsomas hepáticos obtenidos de ratas, conejos, perros y humanos. El metabolismo porcentual medio ± DE de bilastina 20 µM fue de 1,06 ± 2,61% en microsomas hepáticos de
rata, de 9,14 ± 6,54% en microsomas hepáticos caninos y de
0,46 ± 6,87% en microsomas hepáticos humanos. No se detectó metabolismo en microsomas de conejos [13].
2.1.4 Estudio in vivo del metabolismo en ratas
El metabolismo presistémico in vivo también se estudió
mediante la administración de una dosis única de bilastina
10 mg/kg a 30 ratas macho Wistar por tres vías, intraarterial,
intravenosa y hepatoportal. No se observaron diferencias significativas en el área bajo la curva (AUC), aclaramiento o volumen de distribución, lo que indica una contribución muy baja
del hígado y el pulmón al metabolismo de la bilastina [14].
2.1.5 Metabolismo y excreción de [14C]-bilastina en
humanos
La absorción, metabolismo y excreción de bilastina se analizaron en un estudio en Fase I en seis voluntarios varones sanos.
Cada voluntario recibió una dosis oral única de [14C]-bilastina
de 20 mg y se recogieron orina y heces secuencialmente durante las siguientes 168 h. De la dosis administrada, una media
del 67,0% (límites, 53,7 - 76,8%) fue eliminada por las heces
y una media del 33,1% (límites, 25,3 - 46,8%) se eliminó en
la orina durante el período total de recogida. La radiactividad
total recuperada en orina y en heces representa una media de
100,1% (límites, 96,9 - 103,3%) de la dosis administrada al
final del período de recogida de 168 h. Asimismo se caracterizaron e identificaron los metabolitos en plasma, orina y heces,
con las conclusiones de que bilastina no se metaboliza en grado significativo en humanos y se elimina principalmente en
forma inalterada en orina y heces [14].
2.1.6 Interacción con ketoconazol
Se producen interacciones farmacológicas cuando la eficacia o la
toxicidad de un fármaco se ve alterada por la administración de
otro. Las interacciones farmacocinéticas suelen producirse como
consecuencia de un cambio del metabolismo de los fármacos. La
Directiva CPMP/EWP/560/95, una directriz para investigar las
posibles interacciones farmacológicas, actualizada en el 2010 en
el documento EMEA/CHMP/EWP/125211/2010, requiere la
evaluación de la vía metabólica del citocromo P450 en todos los
nuevos fármacos experimentales. El fármaco empleado en este
tipo de estudio, el ketoconazol, es un antimicótico imidazólico
que inhibe el citocromo P450 (CYP) 3A4 y el transporte mediado por la glucoproteína P. La alteración de la actividad del
CYP3A4 en el intestino delgado y el hígado puede influir sobre
la eliminación presistémica y sistémica del fármaco [15]. Este
efecto puede ser de especial interés para los antihistamínicos H1,
puesto que la inhibición del metabolismo de otros dos antihistamínicos anteriores de segunda generación, la terfenadina y el
astemizol, tras la administración concomitante de ketoconazol,
inducía cardiotoxicidad [16].
Para evaluar la interacción con ketoconazol, se analizaron
la farmacocinética y la seguridad de bilastina en estado estacionario después de su administración, en monoterapia o con
ketoconazol, a 24 voluntarios sanos en un estudio estándard
de interacción, unicéntrico, abierto y de dosis repetidas. Cada
sujeto recibió ketoconazol 400 mg una vez al día durante
6 días consecutivos, seguidos de ketoconazol 400 mg junto
con bilastina 20 mg una vez al día durante 6 días consecutivos.
Después de 1 día de descanso farmacológico sin tratamiento,
los voluntarios recibieron bilastina 20 mg una vez al día durante 6 días consecutivos.
Cuando se administraron concomitantemente bilastina
y ketoconazol, el grado de absorción aumentó significativamente, reflejado por el aumento del área bajo la curva de la
concentración plasmática de 24 horas (AUC0-24) de 1023 a
2060 ng·h/ml. La duración de bilastina en el plasma, sin embargo, no se modificó [17]. Puesto que bilastina no es metabolizada por el CYP3A4, estos datos sugieren un efecto
inhibidor de ketoconazol sobre la glucoproteína P intestinal,
responsable del aumento de la absorción de bilastina [18].
2.1.7 Efecto de la insuficiencia renal
Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de bilastina en 24 pacientes: seis controles sanos
y seis pacientes en cada categoría de insuficiencia renal: leve,
moderada o grave. Las concentraciones plasmáticas medias de
bilastina en los pacientes con insuficiencia renal generalmente
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Seguridad y eficacia de bilastina
fueron superiores a las del grupo control durante las primeras
12 horas después de la administración de la dosis. Sin embargo, el aumento del AUC se mantuvo dentro del margen de
seguridad (dentro del intervalo de confianza del 95% después
de una dosis oral de bilastina 80 mg). En todos los sujetos,
la excreción urinaria de bilastina fue esencialmente completa
en el período final de recogida 48 a 72 h. Después de simular
cinco dosis repetidas de bilastina 20 mg, no se observó ningún
patrón de acumulación en ninguno de los grupos. La conclusión general del modelo farmacocinético fue que podían administrarse, de forma segura y eficaz, dosis orales de bilastina
y pautas posológicas similares, con independencia de la tasa de
filtrado glomerular [2].
2.2 Conclusiones sobre el metabolismo y la excreción
Los estudios farmacocinéticos preclínicos y clínicos han demostrado que bilastina tiene una cinética dosis-dependiente
después de la administración oral. La bilastina se elimina inalterada en un 99,5%; un 33% se excreta en orina y un 67%, en
heces. La ausencia de metabolismo indica que es sumamente
improbable que bilastina esté implicada en interacciones farmacológicas en las que participe el citocromo P450. Además,
bilastina es un sustrato de la glucoproteína P. El riñón es la
vía principal de eliminación de las concentraciones de bilastina
que alcanzan la circulación sistémica. Aunque no hay necesidad específica de ajustar la dosis de bilastina en la insuficiencia renal, se evitarán los fármacos o alimentos que inhiben la
glucoproteína P intestinal, especialmente en pacientes tratados
con dosis más elevadas y en pacientes con insuficiencia renal
moderada o grave.
3. Selectividad de bilastina por los receptores
3.1
3.2 Evaluación clínica de la actividad anticolinérgica
La posible actividad anticolinérgica de bilastina se evaluó en
un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
unicéntrico, cruzado, en el que 20 voluntarios sanos recibieron
dosis de bilastina de 20, 40 y 80 mg/día durante 7 días [21]. Se
realizaron registros de reactividad pupilar los días 1 y 7 de cada
período de tratamiento, antes de la administración y 1, 2, 4,
6, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco. No
se observaron efectos significativos sobre la reactividad pupilar
con ninguna dosis de bilastina en ninguno de los puntos cronológicos valorados.
3.3 Conclusiones de los estudios de la selectividad
por los receptores
Los estudios de unión a receptores demuestran que bilastina
tiene una afinidad elevada por el receptor H1 de histamina y
que presenta interacciones insignificantes con los receptores
de otras aminas. Además, bilastina carece de los efectos secundarios anticolinérgicos asociados a los antihistamínicos H1 de
primera generación.
4. Eficacia de bilastina
Estudios preclínicos
Los objetivos principales de los estudios preclínicos in vitro
son establecer que un fármaco experimental tenga una alta
afinidad por los receptores H1 de la histamina, pero escasa
o nula actividad frente a los receptores de otras aminas y
péptidos. El primero de ellos se estableció para bilastina al
demostrar la inhibición dosis-dependiente de la unión específica de [3H]-pirilamina a los receptores H1 de histamina
en el cerebelo de cobaya [19]. Los valores medios de Ki y
pKi de 44,15 ± 6,08 y 7,37 ± 0,06 nM indicaron que la
afinidad de bilastina por el receptor H1 es aproximadamente
3 y 5 veces superior a la de cetirizina y fexofenadina, respectivamente. Se confirmaron estos resultados en cultivos
de células renales embrionarias humanas. Por el contrario,
bilastina, en una concentración de 100 µM no modificó
significativamente las curvas de concentración - respuesta
inducidas por serotonina, bradicinina, leucotrieno D4, cloruro cálcico, acetilcolina, noradrenalina e isoproterenol en
diferentes órganos aislados de ratas, cobayas y conejos, lo
que indica la ausencia de actividad antagonista en los receptores 5-HT2A, receptores de bradicinina B1, receptores de
782
LTD4, receptores de calcio voltaje-dependientes de tipo N,
receptores muscarínicos M2 y M3 y receptores adrenérgicos
α1 y β2 [20]. Además, en un estudio en líneas celulares C6
de glioma de rata con expresión estable de cada uno de los
cinco receptores muscarínicos humanos (M1-M5) se demostró que bilastina tenía una actividad antimuscarínica escasa
o nula [20]. Estos estudios preclínicos aportan pruebas de
que bilastina es un antihistamínico H1 con una alta selectividad por los receptores H1 y escasa o nula afinidad para
otros tipos de receptores.
Los estudios preclínicos in vitro y en modelos experimentales con animales han demostrado que bilastina es un potente antihistamínico H1 [19,22]. Esta afirmación está avalada
por la valoración de bilastina en ensayos clínicos controlados con placebo.
En un estudio cruzado y doble ciego en el que 75 voluntarios alérgicos se sometieron a una prueba de provocación con
polen de gramíneas en la Vienna Challenge Chamber se demostró que bilastina tenía una eficacia similar a la de la cetirizina y
fexofenadina sobre los síntomas nasales, aunque fexofenadina
fue menos eficaz el día 2 (22 – 26 h después de la dosis), lo
que sugiere que la duración de su acción es más breve que la
de bilastina y cetirizina [23]. Estos resultados coinciden con
los de otros estudios realizados en pacientes con rinitis alérgica estacional. En el primero de estos estudios, un ensayo de
14 días, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico
en el que participaron 721 pacientes en ocho países europeos
[24], bilastina 20 mg una vez al día, fue significativamente
más eficaz que placebo para reducir los síntomas nasales y no
nasales, aliviar las molestias asociadas a la rinitis y mejorar las
Expert Opin. Drug Saf. [2011 Sep;10(5):779-93]
Church
puntuaciones de los cuestionarios de calidad de vida relacionados con la rinoconjuntivitis. Además, la eficacia de bilastina no
fue diferente de la de desloratadina 5 mg una vez al día en el
tratamiento sintomático de la rinitis alérgica estacional. Tanto bilastina como desloratadina mostraron un perfil de acontecimientos adversos semejante al de placebo. En el segundo
estudio, un ensayo de 14 días, doble ciego, controlado con
placebo en el que participaron 683 pacientes en 61 centros de
Europa [25], bilastina 20 mg una vez al día, fue significativamente superior al placebo y equivalente a cetirizina 10 mg para
aliviar los síntomas de la rinitis alérgica estacional, aunque su
perfil de acontecimientos adversos fue significativamente más
favorable que el de cetirizina; menos pacientes en el grupo de
bilastina experimentaron somnolencia.
En un estudio en Fase I en el que participaron 21 voluntarios varones sanos, una dosis única de 20 mg de bilastina
disminuyó la superficie de los habones inducidos por histamina en un 91 ± 2% y la de los eritemas en un 95 ± 1%,
4 horas después de la administración. En comparación, la
inhibición de los habones y eritemas con una dosis única
de cetirizina 10 mg fue del 77 ± 8% y del 86 ± 4%, respectivamente. Los valores de los dos fármacos del estudio
no difirieron significativamente [26]. Estos resultados se
confirmaron en un estudio clínico con 525 pacientes con
urticaria crónica idiopática en los que bilastina 20 mg una
vez al día, alivió significativamente los síntomas en comparación con placebo (p < 0,001) y mostró una eficacia similar
a la de levocetirizina [27].
5. Seguridad a nivel del sistema nervioso
central
Los antihistamínicos H1 de primera generación atraviesan con
facilidad la barrera hematoencefálica. Su propensión a interferir con la neurotransmisión de histamina mediada por receptores H1 en el SNC induce somnolencia, sedación y fatiga, con
el consiguiente deterioro de la función cognitiva, la memoria y
el rendimiento psicomotor. Además, los efectos antihistamínicos H1 sobre el cerebro son principalmente responsables de la
toxicidad potencialmente mortal de los antihistamínicos H1 de
primera generación en caso de sobredosis.
Sin embargo, aunque los antihistamínicos H1 de segunda
generación son significativamente menos sedantes que sus homólogos de primera generación, muchos penetran en cierta
medida en el cerebro, donde pueden causar cierto grado de
somnolencia, sobre todo cuando, se utilizan en dosis altas. Por
ejemplo, la exploración mediante tomografía por emisión de
positrones (PET) del cerebro humano demostró que una dosis
oral única de cetirizina 10 y 20 mg producía una ocupación
del 12,5 y del 25,2% de los receptores H1 en las cortezas prefrontal y cingulada, respectivamente [28]. Estas observaciones
explican los resultados clínicos repetidos de una superior incidencia de somnolencia o fatiga con cetirizina que con placebo
[29-32]. Por el contrario, la ocupación de los receptores H1
por fexofenadina determinada mediante PET fue insignificante (-0,1%) y, en las pruebas psicomotrices, fexofenadina
no difirió significativamente de placebo [33]. Además, se ha
demostrado que fexofenadina carece de efectos sobre el sistema nervioso central incluso en dosis supraterapéuticas de hasta
360 mg [34].
En la década de los 90, se puso de manifiesto que el motivo principal de la reducción de la penetración cerebral de los
antihistamínicos H1 de segunda generación estribaba en que
el paso a través de la barrera hematoencefálica estaba sujeta al
control de proteínas transportadoras activas, incluida la bomba
excretora ATP-dependiente, la glucoproteína P [35-37]. También resultó evidente que los antihistamínicos diferían en su especificidad como sustrato de la glucoproteína P; en particular,
fexofenadina es un buen sustrato [38].
Estos estudios destacan la necesidad de un nuevo antihistamínico H1 que sea un buen sustrato de la glucoproteína P para
minimizar la penetración cerebral. Sin embargo, la interacción
con la glucoproteína P no es el único factor limitante de la
penetración cerebral; también parecen participar otros factores como la permeabilidad intrínseca y la unión plasmática y
tisular cerebral [39]. Por consiguiente, se realizó una serie de
investigaciones para determinar los posibles efectos de bilastina
sobre el SNC.
5.1 Estudios preclínicos
5.1.1 Estudios in vitro en células Caco para evaluar la interacción con la glucoproteína P
Se realizaron estudios iniciales para analizar el paso de bilastina a través de las membranas biológicas en monocapas de
células Caco-2 [40]. Las células Caco-2, células inmortalizadas de adenocarcinoma colorrectal humano, se emplean de
forma generalizada en los análisis in vitro para predecir la tasa
de absorción de un fármaco a través de la barrera epitelial
intestinal [41]. Los resultados de bilastina (10 - 1000 µM)
demostraron una permeabilidad secretora 5 veces superior a
la absortiva, lo que indica que, como la fexofenadina [42],
bilastina es un sustrato de alta capacidad para uno o más sistemas de transporte. Estos resultados se confirmaron al observar que verapamilo, un inhibidor de la glucoproteína P, y
naringina, uno de los principio activos del zumo de pomelo,
influían sobre la permeabilidad de bilastina y fexofenadina;
en menor medida influían probenecid, un inhibidor de la
proteína transportadora de aniones orgánicos (OATP, organic anion transporting polypeptides), y MK-571, un inhibidor
asociado a la proteína de multirresistencia a fármacos (MRP,
multidrug resistance-associated protein).
5.1.2 Estudios in vivo en ratas para evaluar la interacción
con la glucoproteína P
Se ha estudiado en ratas el potencial de la glucoproteína P para
modificar la farmacocinética de bilastina in vivo utilizando
valspodar, un potente inhibidor de la glucoproteína P [43].
La hipótesis del estudio establecía que la inhibición inducida
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Seguridad y eficacia de bilastina
Utero Médula ósea
Tejido mamario
Riñón
Glándula suprarrenal
Intestino
Ausencia de
radiactividad
Pulmón
Hígado
Radiactividad Radiactividad
débil
media
Corazón
Radiactividad
intensa
Cerebro Ojo
Glándula de Harder
Radiactividad
muy intensa
Figura 2. Autorradiografía de las secciones del cuerpo entero de una rata hembra, 2 horas después de la administración oral
de [14C]-bilastina. Obsérvese la radiactividad difusa en todos los tejidos y la ausencia de radiactividad en el cerebro.
Datos presentados en los Proceedings del 8th International Society for the Study of Xenobiotics Meeting [44].
por valspodar, de la actividad de la glucoproteína P presente en las células epiteliales intestinales, aumentaría la absorción de bilastina si esta fuera un sustrato de la glucoproteína P. Los resultados demostraron que, tras la administración
oral de valspodar 10 mg/kg en grupos de 4 a 5 ratas Wistar
macho, las concentraciones plasmáticas máximas de bilastina
administrada en dosis de 20 mg/kg, aumentaron 7,9 veces,
de 0,70 ± 0,06 a 6,25 ± 0,53 µg/ml (media ± EEM); esta diferencia fue estadísticamente significativa (p < 0,05). El área
bajo la curva (AUC) obtenida durante el período de observación de 8 h también aumentó significativamente 6,7 veces, de
62,2 ± 10,4 y 471,6 ± 30,8 µg/ml (p < 0,05).
Este estudio preclínico demuestra claramente que bilastina
es un buen sustrato de la glucoproteína P, lo que limitaría su
paso a través de la barrera hematoencefálica.
5.1.3 Estudios in vivo en ratas para evaluar la distribución
tisular de [14C]- bilastina
Para evaluar el patrón de distribución tisular de bilastina en
ratas, se administró [14C]-bilastina 20 mg/kg por vía oral. En
diversos puntos cronológicos entre 15 minutos y 366 horas
después, se sacrificó a los animales y se prepararon secciones de
cuerpo entero para estudios de autorradiografía. Las secciones
obtenidas a los 15 minutos demostraron principalmente distribución esofágica y gástrica que, a los 30 min, había alcanzado
el intestino y empezaba a acumularse en los tejidos. La sección
más relevante se tomó a las 2 h (Figura 2). En esta sección, se
observaba una intensa radiactividad asociada al tracto gastrointestinal y al hígado, así como radiactividad difusa en todos
los demás tejidos. Sin embargo, no se observó radiactividad en
el cerebro [44].
Estos datos respaldan las predicciones establecidas a partir
del estudio descrito con valspodar, según las cuales, el paso de
bilastina a través de la barrera hematoencefálica es limitado.
784
5.2 Estudios clínicos
5.2.1 Evaluación de los efectos sobre el SNC en humanos
El efecto de bilastina sobre el SNC en humanos se evaluó en
un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
unicéntrico y cruzado [21]. Se administró bilastina en dosis de
20, 40 y 80 mg/día durante 7 días a un grupo de 20 voluntarios sanos. Los efectos sobre el SNC se evaluaron en función
de los resultados obtenidos en las pruebas objetivas de rendimiento psicomotor y a partir de escalas de evaluación subjetiva
del estado de ánimo los días 1 y 7 de cada tratamiento antes
de la administración del fármaco y 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración del mismo. Se utilizó como control
positivo hidroxizina en dosis de 25 mg/día. El período de depuración farmacológica entre cada tratamiento fue de 15 días.
Las pruebas objetivas evaluaron cuatro dominios independientes: actividad motora, percepción, atención e integración
asociativa. La actividad motora se evaluó mediante la prueba
motoras fina (FMT, fine motoric test), que mide la capacidad
para los movimientos rápidos y precisos y requiere una buena coordinación visual-manual. La percepción se evaluó por
medio de la prueba de la frecuencia crítica de la fusión de la
intermitencia. La atención se evaluó mediante la prueba de
cancelación ‘d2’ (D2T), que determina la atención y el reconocimiento de la información sensorial. Las habilidades asociativas se evaluaron mediante el tiempo de reacción simple
(SRT, simple reaction time), que mide la velocidad con que un
paciente responde a una señal sensorial (visual) por medio de
una acción motora (presionando un botón). Los resultados
de estas pruebas el día 1 demostraron un deterioro continuo
con hidroxizina, el control positivo, que fue el único fármaco
que aumentó el tiempo de reacción simple más de 10 ms (Figura 3A). Después de la dosis máxima de bilastina (80 mg),
se observó un deterioro ligero, aunque significativo, mientras
bilastina en dosis de 20 y 40 mg no fue diferente de placebo
Expert Opin. Drug Saf. [2011 Sep;10(5):779-93]
Church
A.
B.
Día 1
Tiempo de reacción simple (ms)
+30
Día 7
+30
+20
+20
*
+10
+10
*
0
0
-10
-10
-20
0
1
2
4
6
8
24
-20
0
1
2
4
Tiempo después de la administración (h)
6
8
24
Figura 3. Efecto de la bilastina sobre el tiempo de reacción simple. Se administraron los fármacos del estudio durante
7 días y el registro se inició inmediatamente después de la administración el (A) día 1 y (B) el día 7. Los tratamientos se representan con los símbolos siguientes: bilastina 20 mg; bilastina 40 mg; bilastina 80 mg; hidroxizina 25 mg (control
positivo); placebo (control negativo).
Datos de [21].
*Indica diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) con respecto al nivel basal. Cada punto es la media de las observaciones en 20 sujetos.
POMS: somnolencia (puntuación)
A.
B.
Día 1
+10
Día 7
+10
*
+5
*
*
+5
*
0
0
-5
-5
-10
1
2
4
6
8
24
-10
1
2
4
6
8
24
Tiempo después de la administración (h)
Figura 4. Efecto de bilastina sobre la somnolencia. Se administraron los fármacos durante 7 días y el registro se inició
inmediatamente después de la administración el (A) día 1 y (B) el día 7. Los tratamientos se representan con los símbolos
siguientes: bilastina 20 mg; bilastina 40 mg; bilastina 80 mg; hidroxizina 25 mg (control positivo); placebo (control
negativo).
Datos de [21].
*Indica diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) con respecto al nivel basal. Cada punto es la media de las observaciones en 20 sujetos. POMS:
Profile of Mood States.
(Figura 3A). El día 7, no se observó ningún efecto importante
en las pruebas objetivas de rendimiento psicomotor con cualquier dosis de bilastina (Figura 3B).
Los parámetros subjetivos relacionados con el estado de ánimo se evaluaron mediante dos instrumentos diferentes: una
escala analógica visual (EAV) y el cuestionario Profile of Mood
States (POMS). La EAV está formada por cinco líneas horizontales de 100 mm en las que los sujetos debían localizar su
posición entre dos estados extremos. Estos estados extremos
se definieron por medio de las siguientes parejas de adjetivos
Expert Opin. Drug Saf. [2011 Sep;10(5):779-93]
785
Seguridad y eficacia de bilastina
Tabla 1. Interacción entre bilastina y alcohol en pruebas psicomotoras objetivas y subjetivas.
Placebo
Alcohol 0,8 g/kg
+ Bilastina 20 mg
+ Bilastina 80 mg
+ Cetirizina 10 mg
+ Hidroxizina 25 mg
Índice acumulado pruebas objetivas
Índice acumulado pruebas subjetivas
301
250
236
156
186
131
321
216
240
237
202
172
(NS)
(p < 0,05)
(p < 0,05)
(p < 0,05)
(NS)
(NS)
(NS)
(p < 0,05)
Excepto para el tratamiento con placebo, las dosis únicas de los fármacos del estudio se administraron junto con alcohol 0,8 g/kg. Los valores de significación en la
tabla demuestran la diferencia con respecto a la respuesta al alcohol exclusivamente; NS, no estadísticamente significativo (p > 0,05). El alcohol y todos los tratamientos
administrados con alcohol fueron significativamente diferentes (p < 0,05) con respecto a placebo. Cada resultado es la media de las observaciones en 24 sujetos.
Datos presentados en el acta del 20º Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica [47].
opuestos situados a ambos extremos de las escalas: eufórico/
deprimido, pasivo/activo, feliz/triste, relajado/ansioso o despierto/somnoliento. Como los cambios medios evaluados
mediante la EAV para nerviosismo, depresión e ira se mantuvieron por debajo de 10 mm durante todo el estudio, estos
resultados no se analizaron individualmente. El cuestionario
POMS consistió en una lista con 35 adjetivos, que los sujetos
debían valorar en una escala de 0 (nada en absoluto) a 6 (extremadamente). La principal observación con este cuestionario el
día 1 fue que hidroxizina 25 mg causaba somnolencia intensa,
que se iniciaba después de 1 h y duraba hasta 8 h después de la
administración (Figura 4). Aunque bilastina 80 mg demostró
una tendencia a la somnolencia el día 1, la diferencia no fue
estadísticamente significativa. No se observó somnolencia con
bilastina en dosis de 20 o 40 mg. Ni hidroxizina ni bilastina
produjeron somnolencia significativa el día 7. Lo más interesante es que estos datos avalan la hipótesis del desarrollo de
tolerancia a los efectos sobre el sistema nervioso central de los
antihistamínicos H1 [45,46].
5.2.2 Interacción de bilastina con el alcohol
La interacción de bilastina con el alcohol se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, controlada con placebo, con control positivo, de dosis única, cruzado
y de seis grupos [47]. Durante los seis períodos de tratamiento
de 1 día, 24 voluntarios sanos tomaron 0,8 g de alcohol por
kg de peso corporal junto con cuatro cápsulas que contenían
bilastina 20 mg, bilastina 80 mg, cetirizina 10 mg, hidroxizina
25 mg o placebo. Además, el placebo se administró junto con
una bebida sin alcohol en uno de los seis períodos para establecer un valor basal. El período de depuración farmacológica
entre los tratamientos fue de 7 días.
La principal variable valorada fue el efecto sobre el SNC
mediante el análisis de los cambios inducidos en pruebas objetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor. Las pruebas
psicomotrices objetivas fueron el número de golpes/segundo,
grado de aparición de nistagmo, período temporal calculado,
tiempo de reacción y tiempo motor al estímulo visual, umbral de frecuencia de fusión de la intermitencia, número total
de símbolos cancelados y número de símbolos correctamente
786
cancelados, número total de cuadrados punteados y número
de cuadros correctamente punteados. El cuestionario subjetivo del estado de ánimo incluyó embriaguez, somnolencia,
actividad, agilidad, ira, atención, competencia, felicidad, hostilidad, interés y extroversión.
Exclusivamente el alcohol y todos los tratamientos activos
asociados al alcohol indujeron un claro déficit en las pruebas objetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor en comparación
con placebo. En las pruebas objetivas (Tabla 1), la puntuación
total para el alcohol + bilastina 20 mg no fue significativamente diferente de la puntuación del alcohol exclusivamente. Sin
embargo, las puntuaciones para el alcohol + bilastina 80 mg,
alcohol + cetirizina 10 mg y alcohol + hidroxizina 25 mg fueron
significativamente (p < 0,05) inferiores a la del alcohol exclusivamente. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre alcohol + bilastina 80 mg y alcohol + cetirizina
10 mg. En las pruebas subjetivas (Tabla 1), no se observó una
interacción estadísticamente significativa entre el alcohol y bilastina 20 mg, bilastina 80 mg o cetirizina 10 mg, mientras que
la puntuación para el alcohol + hidroxizina 25 mg fue significativamente (p < 0,05) inferior a la del alcohol exclusivamente.
Aunque la magnitud de las diferencias entre los tratamientos
carecía de relevancia clínica aparente, se observó una tendencia
a un estado de ánimo con menos atención y más somnolencia
con cetirizina e hidroxizina en comparación con bilastina.
En conclusión, este estudio clínico en voluntarios jóvenes sanos demostró que la administración de bilastina en la
dosis terapéutica de 20 mg, en comparación con cetirizina
e hidroxizina, no potenció los efectos depresores del alcohol
sobre el SNC. Con bilastina en dosis de 80 mg, se observó
interacción con el alcohol en las pruebas psicomotoras objetivas, pero no en las pruebas subjetivas. El control positivo,
hidroxizina 25 mg, indujo una interacción con el alcohol en
todas las pruebas psicomotrices.
5.2.3 Interacción de bilastina con lorazepam
La interacción de bilastina y lorazepam se evaluó en un estudio
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado, en
18 voluntarios sanos [10]. El estudio comprendió tres períodos de tratamiento con períodos de depuración farmacológica
Expert Opin. Drug Saf. [2011 Sep;10(5):779-93]
Church
Tabla 2. Efecto de bilastina (20 y 40 mg/día) e hidroxizina (50 mg/día, control positivo) administradas durante 8 días
sobre la desviación estándar de la posición lateral (SDLP, standard deviation of lateral position) en una prueba de
conducción real.
Placebo
Bilastina 20 mg
Bilastina 40 mg
Hi droxizina 50 mg
SDLP el día 1
SDLP el día 8
18,4
19,2
18,8
23,1
18,9
19,3
19,4
21,1
±
±
±
±
0,7
0,9 (NS)
0,8 (NS)
1,0 (p < 0,001)
±
±
±
±
0,9
0,9 (NS)
0,8 (NS)
1,0 (p < 0,05)
Los datos se expresan como media ± EEM de las evaluaciones de 22 participantes. La significación estadística se expresa en comparación con placebo. NS, no
estadísticamente significativa (p > 0,05).
Datos de [48].
de 7 días. En cada período de tratamiento, todos los voluntarios recibieron dos cápsulas una vez al día durante 8 días seguidos a primera hora de la mañana y en ayunas. Las cápsulas
contenían comprimidos de placebo, lorazepam 3 mg o bilastina 20 mg, correspondientes a los períodos de tratamiento con
placebo, lorazepam y lorazepam + bilastina.
Los efectos sobre el SNC se evaluaron mediante pruebas
objetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor. Las pruebas
objetivas consistieron en el número de golpes/segundo, número total de cálculos aritméticos realizados y el porcentaje de
respuestas incorrectas, número de ítems visuales correctamente identificados y tiempo medio de identificación, número de
reacciones correctas y tiempo de reacción media después de
varios estímulos, reacción y tiempo motor para reaccionar a
los estímulos simples, umbral de frecuencia de fusión de la intermitencia, número total de símbolos anulados y número de
símbolos correctamente anulados y número total de cuadrados
punteados y número de cuadros correctamente punteados. Las
pruebas subjetivas consistieron en un cuestionario del estado
de ánimo con preguntas sobre somnolencia, nerviosismo, apatía, torpeza, pasividad, estrés, atención y eficacia.
En el análisis global de los efectos del fármaco el día 1,
lorazepam 3 mg deterioró significativamente (p < 0,05) las
pruebas objetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor. Por
el contrario, no se observaron diferencias significativas entre
lorazepam exclusivamente y lorazepam + bilastina 20 mg. No
se observaron diferencias estadísticamente significativas entre
los resultados de los días 1 y 8 en todas las condiciones de
tratamiento.
En conclusión, este estudio en voluntarios jóvenes sanos
demostró la ausencia de interacción entre bilastina 20 mg y
lorazepam; es decir, bilastina 20 mg no potencia los efectos
depresores de lorazepam sobre el SNC.
5.2.4
Efectos sobre la capacidad real para conducir
Se compararon los efectos agudos y subcrónicos de bilastina
(20 y 40 mg/día) con los de hidroxizina (50 mg) sobre la capacidad real de conducción en 22 voluntarios sanos en un estudio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, cruzado
y de cuatro vías [48]. Los días 1 y 8 de cada período de tratamiento, los participantes realizaron una prueba de conducción
real en autopista en que la variable principal fue desviación
estándar de la posición lateral (SDLP, standard deviation of lateral position), una medida de zigzagueo (Tabla 2). Bilastina no
alteró el valor de SDLP, mientras que hidroxizina lo aumentó
significativamente en los 2 días. Dado que bilastina no indujo
ningún deterioro de la conducción después de administrar dosis únicas y repetidas, puede utilizarse con seguridad en dosis
de hasta 40 mg en pacientes que deben conducir.
5.3 Conclusiones sobre los efectos de bilastina sobre
el sistema nervioso central
Los datos preclínicos demuestran claramente que bilastina es
un buen sustrato de la glucoproteína P, lo que limitaría su paso
a través de la barrera hematoencefálica. Esta afirmación está
avalada por los datos autorradiográficos obtenidos en rata que
indican una insignificante penetración cerebral de bilastina
cuando se administra a dosis de 20 mg/kg, que equivale a una
dosis de 1400 mg en una persona de 70 kg.
Los datos clínicos obtenidos con bilastina a dosis de 20 mg,
dosis clínica recomendada, e incluso a 40 mg (dosis doble)
administradas por vía oral, bien en dosis única o en dosis repetidas durante un máximo de 8 días, no demuestran signos
objetivos ni subjetivos de depresión del SNC. Además, bilastina 20 mg no demostró ninguna interacción con el alcohol
ni con la benzodiacepina hipnótica lorazepam. Cuando se administró con alcohol, bilastina 20 mg fue superior a cetirizina
10 mg, que potenció significativamente los efectos del alcohol
sobre las pruebas objetivas del SNC. La ausencia de sedación
inducida por bilastina 20 mg, en comparación con cetirizina
10 mg, está avalada por un estudio en la rinitis alérgica en
el que un número significativamente menor de pacientes del
grupo tratado con bilastina presentó somnolencia (1,8 frente
al 7,5%; p < 0,001) y astenia (0,4 frente al 4,8%; p = 0,02) en
comparación con el grupo tratado con cetirizina [25].
Bilastina a dosis de 80 mg, cuatro veces la dosis diaria clínica recomendada, causó sedación menor según las pruebas
psicomotoras objetivas, pero no según las pruebas subjetivas.
Asimismo, bilastina 80 mg potenció significativamente los
efectos objetivos del alcohol, pero no los efectos subjetivos. En
este aspecto, bilastina 80 mg no fue significativamente diferente de cetirizina 10 mg.
Expert Opin. Drug Saf. [2011 Sep;10(5):779-93]
787
Seguridad y eficacia de bilastina
Variación media del QTcNi (ms)
15
10
*
*
*
5
* *
*
*
*
*
*
0
-5
-10
-15
0
6
12
18
24
Tiempo (h) después de la administración el día 4
Figura 5. Efecto de bilastina sobre la variación media del QTcNi
(intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante
una fórmula de corrección específica para un sujeto dado). Se
administraron los fármacos durante 4 días y el registro se iniciaba
inmediatamente después de la administración de la última dosis. Los
tratamientos se representan con los símbolos siguientes: bilastina
20 mg; bilastina 100 mg; bilastina 20 mg + ketoconazol
400 mg; moxifloxacino 400 mg (control positivo); placebo
(control negativo).
Datos de [54].
*Indica diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) con respecto al nivel
basal. Cada punto es la media de las observaciones en 30 sujetos.
6. Seguridad cardiovascular
Aunque los antihistamínicos ‘clásicos’ se usan en clínica desde hace décadas, con la introducción de astemizol y terfenadina en la década de los 80 se comprobó que los antihistamínicos H1 podían prolongar el intervalo QT cardíaco, e
inducir arritmias ventriculares polimórficas, síncope e incluso parada cardíaca [49-51]. Por consiguiente, la evaluación
del potencial torsadogénica de un nuevo antihistamínico se
ha convertido en un elemento fundamental para el desarrollo
de fármacos que exigen las autoridades sanitarias durante el
proceso de registro.
6.1 Experimentos preclínicos in vitro
Los experimentos in vitro demostraron que bilastina, como
cetirizina, en concentraciones de 100 µM, no alteró significativamente la fuerza contráctil de la aurícula izquierda de
cobaya estimulada eléctricamente. Por el contrario, astemizol
y terfenadina a 100 µM redujeron significativamente la contracción auricular en un 82-83%. Estos datos, con concentraciones de 100 µM, unas 100 veces mayor que la concentración
máxima terapéutica, indican que es improbable que bilastina
sea cardiotóxica.
El mecanismo principal que subyace en un síndrome QT
adquirido y en la arritmia, potencialmente mortal, torsades de
pointes, es la inihibición de los canales de potasio codificados
788
por el hERG (el gen humano éter-a gogó [human ether-a-gogo-related gene]). En la práctica, la concentración de un fármaco necesaria para producir un bloqueo semimáximo de la
corriente de potasio hERG (CI50) se emplea como marcador
indirecto de las propiedades arritmogénicas de las sustancias
y es la prueba principal de la seguridad cardíaca de los fármacos [52]. La CI50 de bilastina para bloquear la corriente del
canal hERG expresado en células HEK-293 fue de 6,5 µM.
En comparación, en el mismo estudio se obtuvieron valores
de 1,1 µM para cetirizina, de 12,5 µM para fexofenadina y de
1,4 µM para desloratadina [10]. Los valores publicados de la
CI50 para terfenadina y astemizol se encuentran en el intervalo
nanomolar [53].
6.2 Estudios clínicos para evaluar el potencial
cardiotóxico
Para evaluar el efecto de bilastina sobre la repolarización ventricular, se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con triple simulación, de dosis múltiples,
con grupos cruzados y de cinco vías en 30 sujetos sanos [54].
El protocolo cumplía los requisitos de la ICH Harmonized
Tripartite Guideline E14 sobre la evaluación clínica de la prolongación del intervalo QT/QTc y el potencial arritmogénico de los fármacos no antiarrítmicos [55]. Se utilizaron dos
dosis de bilastina: la dosis terapéutica prevista de 20 mg/día
y su múltiplo de cinco veces 100 mg/día. Además, bilastina
20 mg/día se administró junto con ketoconazol 400 mg/día.
Se incluyó, como control positivo, moxifloxacino, 400 mg/día
[56]. Todos los fármacos se administraron una vez al día, con
240 ml/día de agua corriente, durante 4 días consecutivos.
Los sujetos estuvieron en ayunas durante las 8 horas previas y
durante 4 h después de cada dosis. El período de depuración
farmacológica entre los tratamientos fue de 7 días.
Utilizando el método de QTcNi en el que el intervalo QT
es corregido para la frecuencia cardíaca mediante una fórmula
de corrección específica para un sujeto dado, los resultados
(Figura 5) mostraron variaciones medias de los intervalos
QTcNi el día 4 (valores del día 4 menos los valores basales en
el punto cronológico correspondiente al día antes de iniciar
el tratamiento). No se observó un aumento significativo de
las variaciones del QTcNi medio respecto a los valores basales
para el tratamiento con bilastina 20 y 100 mg o con placebo
en cualquier punto cronológico durante las 24 horas siguientes a la administración. Sin embargo, se observó un aumento significativo (p < 0,05) para el tratamiento con bilastina
+ ketoconazol a las 4 h. El control positivo, moxifloxacino,
demostró aumentos significativos (p < 0,05) de QTcNi entre
0,5 y 8 h y a las 16 h, lo que indica que el diseño del estudio
tenía posibilidad de detectar variaciones del QTcNi. La prolongación del periodo de registro hasta 72 horas no demostró
cambios respecto a las 24 h.
La determinación de las concentraciones plasmáticas de bilastina durante este estudio demostró que las concentraciones
más elevadas de bilastina se alcanzaban con la dosis de 100 mg,
Expert Opin. Drug Saf. [2011 Sep;10(5):779-93]
Church
Tabla 3. Porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos relacionados con el
fármaco (AAr) o acontecimientos adversos graves (AAG) en estudios doble ciego en Fase II y III sobre bilastina; no
se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (prueba ANOVA).
Bilastina
20 mg
Número de
pacientes
Number
of patients
Al menos
un AE
AA
At
least one
Al menos
un rAE
AAr
At
least one
Al menos
un SAE
AAG
At
least one
1358
35,6%
12,7%
0,15%
Bilastina
todas las dosis
2186
36,4%
12,5%
0,18%
Cetirizina
10 mg
Desloratadina
5 mg
Levocetirizina
5 mg
Placebo
686
36,6%
14,3%
0,15%
242
32,6%
11,6%
0%
165
37,6%
15,8%
0%
1362
34,6%
12,8%
0%
Tabla 4. Porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos sobre el SNC relacionados con el tratamiento (posible
o probablemente) en estudios a doble ciego en Fase II y III sobre bilastina.
Bilastina
20 mg
Número de
pacientes
Number
of patients
Dizziness
Mareo
Headache
Cefalea
Somnolence
Somnolencia
1358
0,96%
3,68%
3,46%
Bilastina
todas las dosis
2186
1,01%
3,29%
3,52%
Cetirizina
10 mg
Desloratadina
5 mg
Levocetirizina
5 mg
Placebo
686
0,29%
2,19%
7,58%* ‡
242
0,83%
1,24%
3,31%
165
0%
4,58%
6,06%§
1362
0,59%
3,38%
2,86%
*p < 0,05 frente a desloratadina 5 mg.
‡p < 0,001 frente a placebo y bilastina 20 mg (ANOVA más prueba de la t pareada).
§p < 0,05 frente al placebo
seguida de la dosis de 20 mg administrada con ketoconazol
400 mg; bilastina 20 mg fue la más baja de las tres. El modelo
farmacocinético/farmacodinámico indicó la ausencia de relación
entre cualquier concentración bilastina y la respuesta cardiodinámica. El aumento del QTcNi observado tras la administración concomitante de bilastina y ketoconazol probablemente
se deba al efecto directo de ketoconazol, por su capacidad para
interrumpir, a esa dosis, el proceso de tráfico de las proteínas
hERG a la membrana celular. [57]. Los autores llegaron a la conclusión de que la administración oral de bilastina a dosis de 20 y
100 mg y de bilastina 20 mg con ketoconazol, era segura y bien
tolerada en varones y mujeres sanos en este estudio [54].
6.3 Conclusiones de los estudios sobre la
cardiotoxicidad
Las evaluaciones de los efectos de bilastina sobre la función
cardíaca demuestran claramente que bilastina en dosis únicas y
múltiples de hasta 100 mg/día carece de potencial cardiotóxico. El único valor positivo registrado, una prolongación del
QTcNi observada con bilastina + ketoconazol, parece deberse
al efecto directo de ketoconazol sobre la función cardíaca.
7. Seguridad y acontecimientos adversos en
estudios en Fase II y III
En el programa de desarrollo clínico de bilastina se ha evaluado
a más de 5.100 sujetos, tanto voluntarios sanos como pacientes
con rinitis alérgica (estacional o perenne) o urticaria idiopática
crónica incluidos en 26 ensayos clínicos (Tabla 3). De ellos,
más de 3.000 pacientes o voluntarios recibieron bilastina, la
mayoría en una dosis de 20 mg durante 2-4 semanas.
Como se muestra en la Tabla 3, la notificación de los
acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos posiblemente relacionados con los fármacos fueron similares con
todos los tratamientos y placebo. Los cuatro (0,18%) acontecimientos adversos graves (AAG) en el grupo bilastina estaban
probablemente no relacionados con el fármaco y todos los pacientes se recuperaron por completo. En los estudios adicionales realizados durante el desarrollo clínico de bilastina, se han
notificado 12 AAG aparecidos durante el tratamiento. Once
se registraron en pacientes tratados con bilastina y ninguno de
ellos se consideró relacionado con el fármaco.
La seguridad cardíaca se confirmó al observar que sólo
se notificaron 15 (0,69%) acontecimientos adversos cardíacos con todas las dosis de bilastina en comparación con
11 (0,81%) en el grupo placebo. Ninguna de estas notificaciones correspondió a arritmia tipo torsades de pointes ni fue
potencialmente mortal.
Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento y notificados con mayor frecuencia fueron los que afectaban
al SNC, especialmente mareo, cefalea y somnolencia (Tabla
4). Aunque la incidencia de mareos y cefalea fue similar en ambos grupos, la incidencia de somnolencia fue significativamente mayor en los pacientes tratados con cetirizina que en los que
Expert Opin. Drug Saf. [2011 Sep;10(5):779-93]
789
Seguridad y eficacia de bilastina
recibieron bilastina (p < 0,001), desloratadina (p = 0,0201) o
placebo (p < 0,001). Además, la incidencia de somnolencia fue
significativamente mayor en los pacientes tratados con levocetirizina que en los tratados con placebo (p < 0,0278) [58].
La seguridad a largo plazo de bilastina se evaluó durante
un estudio abierto de extensión en el que 513 pacientes recibieron tratamiento con bilastina 20 mg/día durante 1 año
[10]. Durante esta fase de extensión, 73 de los 513 sujetos se
retiraron por diversas razones: 18 (3,5%) por acontecimientos
adversos, 5 (1,0%) por falta de eficacia, 37 (7,2%) se perdieron
para el seguimiento o decidieron abandonar, 8 (1,6%) por incumplimiento terapéutico y 5 (1,0%) por otras razones como
embarazo o planificación de embarazo. Durante el período de
tratamiento de 12 meses, el 68,8% de los sujetos comunicaron al menos un acontecimiento adverso, con una media de
4,6 episodios notificados por pacientes entre los pacientes que
notificaron cualquier acontecimiento. En general, la cefalea fue
el acontecimiento adverso notificado con más frecuencia en
111 pacientes (21,6%). La incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fue del 31,0%; la cefalea
fue el acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento
más frecuente (49 notificaciones, 9,6%). Se notificaron 6 AAG
durante el estudio, ninguno de los cuales se consideró relacionado con bilastina. No se notificó ninguna muerte.
8. Conclusiones
Bilastina es un nuevo antihistamínico H1 no sedante indicado
para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria. Los estudios con animales de experimentación y humanos
han demostrado que bilastina tiene una gran selectividad por
los receptores H1 y un excelente perfil farmacológico. Bilastina
se absorbe con rapidez y tiene una cinética proporcional a la
dosis después de la administración oral. La ausencia de metabolismo indica que es sumamente improbable que bilastina
esté implicada en interacciones farmacológicas en las que participe el citocromo P450.
Los datos preclínicos demuestran claramente que bilastina
es un buen sustrato de la glucoproteína P, lo que limitaría su
paso a través de la barrera hematoencefálica. Esta afirmación
está avalada por los datos autorradiográficos obtenidos en rata
que indican una insignificante penetración cerebral de bilastina cuando se administra a dosis de 20 mg/kg, que equivale a
una dosis de 1400 mg en una persona de 70 kg.
Los datos clínicos obtenidos con bilastina a dosis de 20 mg,
dosis clínica recomendada, e incluso a 40 mg (dosis doble) administradas por vía oral, bien en dosis única o en dosis repetidas
durante un máximo de 8 días, no demuestran signos objetivos
ni subjetivos de depresión del SNC. Además, bilastina 20 mg
no mostró ninguna interacción con el alcohol o lorazepam.
Bilastina en dosis de 80 mg, cuatro veces la dosis diaria clínica
recomendada, causó sedación menor según las pruebas psicomotoras objetivas, pero no según las pruebas subjetivas. Bilastina 80 mg potenció significativamente los efectos objetivos del
790
alcohol, pero no los efectos subjetivos y, en este aspecto, no fue
significativamente diferente de cetirizina 10 mg.
La seguridad cardíaca se demostró mediante el estudio del
QT, que reveló que la administración de bilastina, a dosis orales de 20 y 100 mg y 20 mg junto con ketoconazol, es segura
en sujetos sanos de ambos sexos. No se observó ningún efecto
significativo sobre los parámetros del ECG tras la administración de dosis únicas o repetidas de bilastina, con independencia de la dosis.
Teniendo en cuenta el completo espectro de estudios preclínicos y clínicos realizados, bilastina parece ser un antihistamínico H1 seguro y eficaz para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria.
9. Opinión del experto
Un avance fundamental en el desarrollo de antihistamínicos
fue la introducción de los antihistamínicos H1 de segunda generación, con un efecto sedante mínimo consecuencia de su
limitada penetración de la barrera hematoencefálica. Sin embargo, muchos de estos compuestos aún penetran en el cerebro
en cierta medida y pueden causar un ligero grado de somnolencia o sopor, sobre todo cuando se administran en dosis altas
como sucede a menudo en el tratamiento de la urticaria crónica [59]. Actualmente, cualquier nuevo antihistamínico H1
comercializado deberá tener las propiedades siguientes, según
las recomendaciones de la revisión de 2010 de las directrices de
la del grupo ARIA [8].
Un nuevo antihistamínico H1:
1) Debe ser eficaz aliviando los síntomas de las enfermedades alérgicas.
• En ensayos clínicos se ha demostrado que la eficacia
de bilastina es similar a la de otros antagonistas de
los receptores H1 de segunda generación, como cetirizina, desloratadina, fexofenadina y levocetirizina,
en el alivio sintomático de la rinoconjuntivitis alérgica y urticaria.
2) No debe producir sedación.
• Bilastina es un sustrato de la glucoproteína P, lo que
dificulta su captación en el cerebro. Incluso con el
doble de la dosis recomendada de 20 mg, bilastina no causa sedación significativa, no potencia los
efectos del alcohol o los sedantes sobre el SNC y no
tiene efectos perjudiciales en pruebas de conducción
en condiciones reales. Bilastina es similar a fexofenadina y superior a la cetirizina en cuanto a la ausencia
de sedación.
3) No deberá interaccionar con el citocromo P450.
• La ausencia de metabolismo de bilastina indica que
es sumamente improbable que esté implicada en
interacciones farmacológicas en las que participe el
citocromo P450.
4) No deberá ser cardiotóxico.
• Bilastina, como ocurre con otros antihistamínicos
Expert Opin. Drug Saf. [2011 Sep;10(5):779-93]
Church
H1 actualmente comercializados, carece de cardiotoxicidad demostrable.
5) Deberá tener un inicio de acción rápido.
• Bilastina se absorbe con velocidad y la rapidez del
inicio de su acción es similar a la de cetirizina y fexofenadina.
6) Deberá tener una actividad de duración prolongada.
• Los estudios realizados en la Vienna Challenge
Chamber sugieren que la duración de la actividad de
bilastina es similar a la de cetirizina y más prolongada que la de fexofenadina.
Por tanto, bilastina cumple los requisitos del antihistamínico ‘ideal’, aunque con una advertencia menor. La ventaja de la
penetración mínima de bilastina en el SNC por ser un sustrato
de los polipéptidos transportadores de membrana como la glucoproteína P y la OATP también representa un inconveniente.
La absorción intestinal de bilastina se reduce y enlentece con
alimentos y zumo de frutas, que disminuyen la actividad de la
OATP1A2 [11], hecho que se tendrá en cuenta al considerar la
administración de bilastina. Para limitar el potencial de acontecimientos adversos, en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o en pacientes que requieren dosis más altas de
bilastina, se recomienda evitar su administración con alimentos o medicamentos (por ejemplo, ketoconazol) que inhiben la
glucoproteína P intestinal, porque aumentan las concentraciones plasmáticas de bilastina.
Ante sus características farmacológicas y clínicas favorables, bilastina probablemente comparta la misma utilidad que
otros antihistamínicos H1 no sedantes en el tratamiento de la
rinoconjuntivitis alérgica. Sin embargo, se prevé una utilidad
importante en el tratamiento de la urticaria, en particular, la
urticaria espontánea crónica. Las actuales recomendaciones
EAACI/GA2LEN/EDF/WAO para el tratamiento de la urticaria [60] establecen el tratamiento de primera línea con antihistamínicos H1 de segunda generación y consideran la posibilidad de aumentar la dosis hasta cuatro veces si las dosis
convencionales no son eficaces. La duración prolongada de la
acción de bilastina, su eficacia y la ausencia de efectos sedantes sobre el SNC la convierten en una opción potencialmente
atractiva para uso en esta situación clínica.
Declaración de conflictos de intereses
MK Church es consultor de FAES Farma y recibió honorarios de FAES Farma para la redacción de este artículo. El autor también ha recibido honorarios por impartir conferencias
o actuar como asesor para UCB Farma, Glaxo Smith Kline,
Aventis y Schering Plough. Este trabajo ha sido financiado por
FAES Farma. El trabajo editorial correspondió a Content Ed
Net y FAES Farma aportó la financiación.
Expert Opin. Drug Saf. [2011 Sep;10(5):779-93]
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Martin K Church1,2 MPharm PhD DSc FAAAAI
†
Dirección para la correspondencia
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Allergie-Centrum-Charite, Departamento de
Dermatología y Alergia,
Charite – Universitatsmedizin Berlin,
Chariteplatz 1,
D-10117, Berlín, Alemania
Tel.: +49 30 450 518 042;
Fax: +49 30 450 518 972;
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bilastina. Excipientes: celulosa microcristalina, carboximetilalmidón sódico, sílice coloidal, estearato magnésico de origen vegetal. ACCIóN FARMACOLóGICA: Grupo farmacoterapéutico: Antihistamínicos de uso sistémico, otros antihistamínicos de uso sistémico. Código ATC: RO6AX. Bilastina es un antagonista de la histamina no sedante y de acción prolongada, con afinidad antagonista selectiva por los receptores H1 periféricos y
sin afinidad por los receptores muscarínicos. INDICACIONEs: Tratamiento sintomático de la rinoconjuntivitis alérgica (estacional y perenne) y de
la urticaria. CONTRAINDICACIONEs: Hipersensibilidad al principio activo bilastina o a alguno de los excipientes. pRECAuCIONEs EspECIALEs DE
EMpLEO: No exceder la dosis recomendada. Si los síntomas persisten consulte al médico. La eficacia y seguridad de bilastina en niños menores
de 12 años de edad no han sido establecidas. En pacientes con insuficiencia renal moderada o severa la administración concomitante de bilastina con inhibidores de la p-glicoproteína, tales como p. ej., ketoconazol, eritromicina, ciclosporina, ritonavir o diltiazem, puede aumentar los niveles plasmáticos de bilastina y por tanto aumentar el riesgo de efectos adversos de bilastina. Por ello, la administración concomitante de bilastina e inhibidores de la p-glicoproteína debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa. INTERACCIóN CON OTROs MEDICAMENTOs y OTRAs FORMAs DE INTERACCIóN: Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Interacción con alimentos: Los alimentos reducen significativamente la biodisponibilidad oral de bilastina
en un 30%. Interacción con zumo de pomelo (Toronja): La administración concomitante de bilastina 20 mg y zumo de pomelo disminuye la biodisponibilidad de bilastina en un 30%. Este efecto puede ocurrir también con otros zumos de frutas. El grado de reducción en la biodisponibilidad
puede variar entre fabricantes y frutos. El mecanismo responsable de esta interacción es la inhibición del OATP1A2, un transportador de captación, del cual bilastina es sustrato. Los medicamentos que sean sustratos o inhibidores del OATP1A2, tales como ritonavir o rifampicina, podrían
igualmente reducir las concentraciones plasmáticas de bilastina. Interacción con ketoconazol o eritromicina: La administración concomitante
de bilastina 20 mg y ketoconazol o eritromicina aumenta el AUC de bilastina en 2 veces y la Cmax en 2-3 veces. Estos cambios se pueden explicar
debido a la interacción con transportadores intestinales de excreción, ya que bilastina es sustrato de la p-glicoproteina y no es metabolizada
Estos cambios no parecen afectar al perfil de seguridad de bilastina y ketoconazol o eritromicina, respectivamente. Otros medicamentos que
sean sustratos o inhibidores de la p-glicoproteína, tal como ciclosporina, podrían igualmente aumentar las concentraciones plasmáticas de bilastina. Interacción con diltiazem: la administración concomitante de bilastina 20 mg y diltiazem 60 mg aumenta la Cmax de bilastina en un 50%.
Este efecto se puede explicar por la interacción con transportadores intestinales de excreción y no parece afectar al perfil de seguridad de bilastina. Interacción con alcohol: El rendimiento psicomotor tras la administración concomitante de alcohol y 20 mg de bilastina es similar al observado tras la administración de alcohol y placebo. Interacción con lorazepam: la administración concomitante de bilastina 20 mg y lorazepam
3 mg durante 8 días no potencia los efectos depresores del Sistema Nervioso Central causados por lorazepam. ADvERTENCIAs EspECIALEs: Embarazo y lactancia: Embarazo: No hay datos o estos son limitados relativos al uso de bilastina en mujeres embarazas. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de bilastina durante el embarazo. Lactancia: Se desconoce si bilastina se excreta en leche materna. Contacte
con su médico si está usted embarazada, con posibilidad de quedarse embarazada o si está usted dando el pecho. Consulte a su médico o
farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento. Conducción y uso de máquinas: Un estudio realizado para establecer el efecto de bilastina sobre la capacidad de conducción demostró que el tratamiento con 20 mg de bilastina no afecta al rendimiento durante la conducción.
Sin embargo, muy raramente algunas personas pueden notar somnolencia, lo que puede afectar a su capacidad para conducir o usar máquinas. Toma de alcohol: Bilastina, a la dosis recomendada (20 mg), no aumenta la somnolencia producida por el alcohol. DOsIs y vÍA DE ADMINIsTRACIóN: vía de administración: Vía oral. La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales. Estos comprimidos no deben tomarse con alimentos o con zumo de pomelo (Toronja) u otros zumos de frutas, ya que esto disminuiría el efecto de bilastina.
Para evitar esto se puede: tomar el comprimido y esperar una hora antes de comer o de tomar zumos, ó si se ha tomado comida o zumo, esperar dos horas antes de tomar el comprimido. Adultos, incluyendo ancianos y adolescentes de 12 o más años de edad, tome un comprimido al
día. El comprimido debe tomarse en ayunas. Trague el comprimido con un vaso de agua. La ranura no sirve para dividir el comprimido en dos
dosis iguales. Puede usarse para partir el comprimido y facilitar la deglución. Duración del tratamiento: Con respecto a la duración del tratamiento, su médico determinará el tipo de enfermedad que usted padece y le indicará durante cuanto tiempo debe tomar BILIDREN 20 mg comprimidos. si olvidó tomar BILIDREN 20 mg comprimidos, no tome una dosis doble para compensar una dosis olvidada. Si olvida usted tomar su dosis,
tómela tan pronto como sea posible, y después vuelva a su pauta habitual de dosificación. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este
producto, pregunte a su médico o farmacéutico. TRATAMIENTO EN CAsO DE sOBREDOsIs: En caso de sobredosis o ingestión accidental, consulte
inmediatamente a su médico o farmacéutico. REACCIONEs ADvERsAs: Al igual que todos los medicamentos, BILIDREN 20 mg comprimidos puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Los efectos adversos que se pueden producir son: Frecuentes: que afectan a entre 1 y 10 de cada 100 personas: cefalea, somnolencia. Poco frecuentes: que afectan a entre 1 y 10 de cada 1000 personas: aumento
de enzimas hepáticos, aumento en sangre de creatinina, aumento en sangre de triglicéridos, alteraciones del electrocardiograma, latido cardiaco no regular, mareo, tinnitus (pitidos en los oídos), vértigo (una sensación de mareo o inestabilidad), disnea (dificultad para respirar), nariz seca
o molestias en la nariz, dolor de estómago, náusea (ganas de vomitar), diarrea, boca seca, indigestión, gastritis (inflamación de la pared del estómago), picor, aumento de peso, dolor abdominal, aumento del apetito, herpes labial, cansancio, sed, fiebre, sensación de debilidad, ansiedad, dificultad para dormir. Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. CONsERvACIóN DE BILIDREN 20 MG COMpRIMIDOs: Mantener fuera del alcance
y de la vista de los niños. No utilice BILIDREN 20 mg comprimidos después de la fecha de caducidad que aparece después de CAD en el envase
y en el blíster. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. pREsENTACIONEs: Cada blíster contiene 10 comprimidos. Los blisters están envasados en estuches de cartón. Tamaños de envase de 10, 20, 30, 40 ó 50 comprimidos. Puede que solamente estén
comercializados algunos tamaños de envases. CONDICIONEs DE pREsCRIpCIóN y DIspENsACIóN: Con receta médica.
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2010 Sep 20 [Epub ahead of print].