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Capítulo 206 Principios del tratamiento antimicobacteriano & e206-1
Tabla 206-1 PAUTAS TERAPÉUTICAS RECOMENDADAS PARA LA TUBERCULOSIS SENSIBLE A FÁRMACOS EN LACTANTES, NIÑOS Y ADOLESCENTES
TIPO DE INFECCIÓN O ENFERMEDAD
PAUTA TERAPÉUTICA
COMENTARIOS
INFECCIÓN TUBERCULOSA LATENTE*
Sensible a isoniacida
Isoniacida, una vez al día durante 9 meses
Resistente a isoniacida
Si no es posible el tratamiento diario, se puede utilizar dos veces
por semana durante 9 meses bajo ODT
Si no es posible el tratamiento diario, se puede utilizar dos veces
por semana durante 9 meses bajo ODT
Rifampicina, una vez al día durante 6 meses
Consultar con un especialista en tuberculosis
Resistente a isoniacida-rifampicinaz
INFECCIÓN PULMONAR Y EXTRAPULMONAR
Excepto meningitis
2 meses de isoniacida, rifampicina, piracinamida y etambutol
diaria, seguida de isoniacida y rifampicinay durante
4 meses bajo ODT§ para Mycobacterium tuberculosis
sensible a fármacos
9-12 meses de isoniacida y rifampicina para Mycobacterium
bovis sensible a fármacos
Meningitis
2 meses de isoniacida, rifampicina, piracinamida y un
aminoglucósido o etambutol o etionamida, una vez al día,
seguida por 7-10 meses de isoniacida y rifampicina, una
vez al día o dos veces a la semana (9-12 meses en total)
para M. tuberculosis sensible a fármacos
12 meses de tratamiento sin piracinamida para M. bovis
sensible a fármacos
Si la posibilidad de resistencia a fármacos es preocupante (v. texto), se
añade otro fármaco (etambutol o un aminoglucósido) al tratamiento
inicial con 3 fármacos hasta que se conozcan las sensibilidades; es
muy necesaria la ODT
Si sólo hay adenopatía hiliar, es suficiente con un tratamiento
de 6-meses con isoniacida y rifampicina
Si existe probabilidad de incumplimiento del tratamiento, se pueden
administrar los fármacos 2 o 3 veces/semana bajo ODT en la fase inicial
Con el tratamiento inicial, se administra un cuarto fármaco, como un
aminoglucósido, hasta que se conozcan las sensibilidades
En los pacientes que pueden haber adquirido la tuberculosis en áreas
geográficas en las que la resistencia a la estreptomicina es frecuente,
se puede utilizar kanamicina, amikacina, o capreomicina en lugar de
estreptomicina
*Resultados positivos de PCT o IGRA, sin enfermedad.
y
La duración del tratamiento es mayor en las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y pueden estar indicados fármacos adicionales.
z
Se debe administrar diariamente la medicación desde las 2 primeras semanas hasta los 2 meses del tratamiento y después se puede administrar de 2 a 3 veces semana bajo ODT.
§
Si la radiografía de tórax inicial muestra lesiones cavitarias y el esputo sigue siendo positivo después de 2 meses de tratamiento, la duración del tratamiento se extiende hasta 9 meses.
IGRA, análisis de liberación de interferón g; ODT, observación directa del tratamiento; PCT, prueba cutánea de la tuberculina.
De la American Academy of Pediatrics: Tuberculosis. En Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, Long SS, editores: Red Book 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases, 28.a ed., Elk Grove Village, IL,
2009, American Academy of Pediatrics.
No se recomienda el tratamiento de Mycobacterium tuberculosis y de micobacterias no tuberculosas con un solo fármaco por la
alta probabilidad de desarrollo de resistencia antimicrobiana. Con
frecuencia, las pruebas de sensibilidad de los aislados micobacterianos pueden ayudar en la toma de decisiones terapéuticas.
AGENTES EMPLEADOS FRENTE A MYCOBACTERIUM
TUBERCULOSIS
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Agentes empleados con mayor frecuencia
ISONIACIDA La isoniacida (INH) es una forma hidracídica del ácido
isonicotínico y es bactericida frente a M. tuberculosis de crecimiento
rápido. La principal diana de la INH implica al gen INH A, que
codifica la enoíl ACP (proteína transportadora de acilos) reductasa
necesaria para el último paso de la vía biosintética del ácido micólico
en la producción de la pared celular. La resistencia a la INH se produce
después de mutaciones en el gen INH A o en otros genes que
codifiquen enzimas que activan la INH tal como kat G.
La INH está indicada para el tratamiento de M. tuberculosis, M.
kansasii y M. bovis. La dosificación pediátrica es de 10-15 mg/kg/día
v.o. en una única dosis no superior a 300 mg/día. La dosificación del
adulto es de 5 mg/kg/día v.o. en una única dosis no superior a 300 mg/
día. Otra dosificación pediátrica alternativa es 20-30 mg/kg v.o. en
una dosis única no superior a 900 mg/dosis administrada dos veces
por semana bajo observancia directa del tratamiento, en la que se observa a los pacientes durante la ingesta de cada dosis de medicación
antituberculosa, para maximizar la probabilidad de que se haya completado el tratamiento. La duración del tratamiento depende de la
enfermedad que se está tratando (tabla 206-1). Es necesario que se
tome la INH 1 h antes o 2 h después de las comidas porque el alimento
disminuye la absorción. Está disponible en preparaciones en forma
líquida, comprimidos, intravenosa (sin aprobar por la Food and Drug
Administration [FDA] estadounidense) e intramuscular.
Los principales efectos adversos incluyen hepatotoxicidad en el 1%
de los niños y 3% de los adultos (que aumenta con la edad) y
neuropatía periférica relacionada con la dosis. La piridoxina puede
prevenir la neuropatía periférica y está indicada para los lactantes con
lactancia materna y sus madres, niños y jóvenes con alimentación
deficiente en leche o carne, adolescentes embarazadas y niños sintomá-
Tabla 206-2 INTERACCIONES DE LA ISONIACIDA CON OTROS FÁRMACOS
FÁRMACO EMPLEADO CON ISONIACIDA
Paracetamol, alcohol, rifampicina
Sales de aluminio (antiácidos)
Carbamazepina, fenitoína, teofilina,
diazepam, warfarina
Itraconazol, ketoconazol, agentes
hipoglucémicos orales
Cicloserina, etionamida
Prednisona
EFECTOS
Aumento en la hepatotoxicidad de la
isoniacida o en los fármacos enumerados
Disminución de la absorción de la isoniacida
Aumento de la concentración, efecto o
toxicidad de los fármacos enumerados
por disminución en el metabolismo
Disminución de la concentración o del
efecto de los fármacos enumerados
por aumento del metabolismo
Aumento de las reacciones adversas de
la cicloserina y la etionamida sobre el
sistema nervioso central
Aumento del metabolismo de la isoniacida
ticos infectados con VIH. Efectos adversos de menor importancia
incluyen exantema, empeoramiento del acné, dolor epigástrico con
náuseas y vómitos ocasionales, disminución de la concentración de la
vitamina D y mareos. La formulación líquida de INH contiene sorbitol, que con frecuencia causa diarrea y molestias gástricas.
La INH se acompaña de interacciones significativas con otros
fármacos (tabla 206-2). El metabolismo de la INH se realiza por
acetilación. La velocidad de acetilación tiene poco efecto sobre la
eficacia, pero los acetiladores lentos presentan un mayor riesgo de
hepatotoxicidad, especialmente cuando se emplean en combinación
con rifampicina. Las pruebas de la función hepática basal de rutina
o la monitorización mensual están solamente indicadas en las personas con hepatopatía subyacente o en tratamiento concomitante
con fármacos hepatotóxicos, entre los que se incluyen otros agentes
antimicobacterianos, paracetamol y alcohol. Durante el tratamiento único con INH se recomiendan visitas clínicas mensuales
para monitorizar su cumplimiento, las reacciones adversas y el
empeoramiento de la infección.
RIFAMICINAS Las rifamicinas (rifampicina, rifabutina, rifapentina)
son una clase de antibióticos macrólidos desarrollados a partir de
Streptomyces mediterranei. La rifampicina es un derivado sintético
e206-2 & Parte XVII Enfermedades infecciosas
de la rifamicina B y la rifabutina es un derivado de la rifamicina S.
La rifapentina es un derivado ciclopentilo. Las rifamicinas inhiben
la ARN polimerasa dependiente del ADN de la micobacteria, lo que
produce disminución de la síntesis de ARN. Son generalmente
bactericidas a las dosis terapéuticas, pero pueden ser bacteriostáticas a dosis más bajas. La resistencia se produce por una mutación en
el gen (RpoB) de la ARN polimerasa dependiente del ADN que con
frecuencia se induce por un tratamiento previo incompleto. Se ha
demostrado resistencia cruzada entre la rifampicina y la rifabutina.
La rifampicina es activa frente a M. tuberculosis, M. leprae, M. kansasii y el complejo M. avium. La rifampicina es un fármaco integrante
del tratamiento de combinación estándar de la enfermedad activa por
M. tuberculosis y puede utilizarse como alternativa a la INH en el
tratamiento de la infección tuberculosa latente en niños que no toleran
la INH. La rifabutina tiene un espectro similar con mayor actividad
frente al complejo M. avium. La rifapentina se encuentra en fase de
estudios clínicos pediátricos y parece tener una actividad similar a la de
la rifampicina. La dosis pediátrica de la rifampicina es de 10-15 mg/kg/
día v.o. en una única dosis no superior a 600 mg/día. La dosis de
rifampicina del adulto es de 5-10 mg/kg/día v.o. en una única dosis
no superior a 600 mg/día. Las preparaciones de rifampicina utilizadas
comúnmente incluyen cápsulas de 150 y 300 mg y una suspensión,
que suele formularse a una concentración de 10 mg/ml. La vida útil de
la suspensión de rifampicina es corta (4 semanas), de modo que no
debe combinarse con otros agentes antimicobacterianos. También se
dispone de una forma intravenosa de rifampicina para el tratamiento
inicial de los pacientes que no pueden tomar preparaciones orales. En
los pacientes con insuficiencia hepática es necesario ajustar la dosis.
Otras rifamicinas (rifabutina y rifapentina) han sido poco estudiadas
en niños y no se recomienda su empleo.
La rifampicina puede asociarse con efectos adversos tales como
elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas, molestias gastrointestinales (GI) con dolor cólico, náuseas, vómitos y anorexia,
cefalea, mareos y fiebre mediada inmunológicamente y síntomas gripales. También pueden producirse trombocitopenia y anemia hemolítica. La rifabutina tiene un espectro de toxicidades similares, a excepción de una mayor incidencia de exantema (4%) y neutropenia
(2%). La rifapentina tiene menos reacciones adversas pero se asocia
con hiperuricemia y citopenias, en especial linfopenia y neutropenia.
Todas las rifamicinas pueden colorear la orina y otras secreciones
(lágrimas, saliva, heces, esputo) en naranja, que puede teñir las lentes
de contacto. Se debe advertir a los pacientes y sus familias sobre esta
común pero, por otra parte, inocua reacción adversa.
Las rifamicinas inducen el sistema de la isoenzima hepática citocromo P450 y están asociadas con un aumento del metabolismo y disminución de la concentración de varios fármacos cuando se administran de modo concomitante. Estos fármacos comprenden la digoxina,
corticoides como la prednisona y dexametasona, dapsona, fluconazol,
fenitoína, anticonceptivos orales, warfarina y muchos agentes antirretrovirales, en especial los inhibidores de la proteasa y los inhibidores
no nucleósidos de la transcriptasa reversa. La rifabutina tiene un efecto
menor en la disminución de las concentraciones de los inhibidores de
proteasa.
El uso de la piracinamida en combinación con rifampicina durante
un ciclo corto de tratamiento de la tuberculosis latente se ha asociado
con disfunción hepática grave y muerte. Esta combinación no ha sido
nunca bien estudiada o recomendada en los pacientes pediátricos y
no debe utilizarse.
No está indicada la monitorización de laboratorio rutinaria de las
rifamicinas a menos que el paciente esté sintomático. En los pacientes con signos de toxicidad, están indicados el hemograma completo y
las pruebas de función renal y hepática.
PIRACINAMIDA La piracinamida (PZA) es una piracida sintética
análoga de la nicotinamida que es bactericida frente a microorganismos M. tuberculosis intracelulares en ambientes ácidos, tal como el
interior de los macrófagos o las lesiones inflamatorias. Una enzima
bacteriana específica (piracinamidasa) convierte la PZA en ácido piracinoico, que lleva a niveles de pH bajos no tolerados por M. tuberculosis. Se conoce poco acerca de la resistencia pero puede producirse
por alteraciones en la piracinamidasa bacteriana.
La PZA está indicada en la fase inicial del tratamiento de la
enfermedad tuberculosa activa en combinación con otros agentes
antimicobacterianos. La dosis pediátrica es de 15-30 mg/kg/día v.o.
en una única dosis no superior a 2.000 mg/día. La dosificación dos
veces por semana con observación directa del tratamiento se realiza
con sólo 50 mg/kg/día v.o. en una única dosis no superior a 4.000 mg/
día. Está disponible en comprimidos de 500 mg a partir de los cuales se
puede preparar una suspensión de 100 mg/ml.
Los efectos adversos incluyen trastornos GI (p. ej., náuseas,
vómitos y pérdida de apetito) en 4% de los niños, hepatotoxicidad
dependiente de la dosis y elevación de las concentraciones séricas de
ácido úrico que pueden precipitar la gota en los adultos susceptibles. Aproximadamente el 10% de los pacientes pediátricos tiene
concentraciones elevadas de ácido úrico, pero sin secuelas clínicas
asociadas. Entre las reacciones leves se incluyen artralgias, cansancio y, rara vez, fiebre.
El empleo de piracinamida en combinación con rifampicina durante el tratamiento en ciclos cortos de la tuberculosis latente se ha asociado con disfunción hepática grave y muerte y esta combinación no
debe emplearse.
La piracinamida no requiere monitorización de rutina por el laboratorio, pero son recomendables visitas mensuales para reforzar la
importancia del tratamiento.
ETAMBUTOL El etambutol es una forma sintética del etilenedi-iminodi-1-butanol dihidrocloruro que inhibe la síntesis del ARN necesaria
para la formación de la pared celular. El etambutol es bacteriostático
a dosis estándar, pero a dosis >25 mg/kg tiene actividad bactericida.
Se desconoce el mecanismo de resistencia, pero ésta se desarrolla de
forma rápida cuando el etambutol se emplea como agente único frente
a M. tuberculosis.
El etambutol está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por M. tuberculosis, M. kansasii, M. bovis y el complejo M. avium.
El etambutol debe utilizarse únicamente en régimen de tratamiento
combinado para M. tuberculosis. La dosis diaria es de 15-20 mg/kg
v.o. en una única dosis no superior a 2.500 mg/día. La dosificación 2
veces por semana se realiza con 50 mg/kg v.o. en una única dosis no
superior a 2.500 mg/día. En la insuficiencia renal es necesario el ajuste
de la dosis. Se encuentra disponible en comprimidos de 100 y 400 mg.
El principal efecto adverso del etambutol es la neuritis óptica y,
por ello, el etambutol debe reservarse en general para niños con la
edad suficiente como para poder realizar una monitorización fiable
de la agudeza visual y de la discriminación cromática. En general,
los cambios visuales son dependientes de la dosis y reversibles. Otras
reacciones adversas incluyen cefalea, mareos, confusión, hiperuricemia, molestias GI, neuropatía periférica, hepatotoxicidad y citopenias, en especial neutropenia y trombocitopenia.
La monitorización de rutina de laboratorio incluye pruebas basales
y periódicas de agudeza visual y de discriminación cromática, hemogramas completos, concentraciones séricas de ácido úrico y pruebas de
función renal y hepática.
Agentes empleados con menor frecuencia
AMINOGLUCÓSIDOS Los aminoglucósidos empleados para las infecciones micobacterianas incluyen estreptomicina, amikacina, kanamicina y capreomicina. La estreptomicina se aísla del Streptomyces griseus y fue el 1.er fármaco utilizado para tratar M. tuberculosis. La
capreomicina, polipéptido cíclico del Streptomyces capreolus, y la
amikacina, derivado semisintético de la kanamicina, son nuevos
agentes que están recomendados cuando no se dispone de la estreptomicina. Los aminoglucósidos actúan mediante unión irreversible a la
subunidad 30S de los ribosomas e inhibición de la posterior síntesis de
proteínas. La estreptomicina tiene actividad bactericida dependiente de la concentración y la capreomicina es bacteriostática. La resistencia se produce por mutación en el sitio de unión del 30S ribosómico,
por disminución en el transporte al interior de las células o por inactivación por enzimas bacterianas. Se ha demostrado resistencia cruzada
entre aminoglucósidos.
Los aminoglucósidos están indicados en el tratamiento de M.
tuberculosis y el complejo M. avium. Se consideran todos fármacos
de 2.a línea para el tratamiento de M. tuberculosis y sólo se deben
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Capítulo 206 Principios del tratamiento antimicobacteriano & e206-3
utilizar cuando se conocen los patrones de resistencia. Los
aminoglucósidos se absorben mal por vía oral y se administran
mediante inyección intramuscular. La dosificación pediátrica de
la estreptomicina varía de 20 mg/kg/día si se administran diariamente a 20-40 mg/kg/día si se administran dos veces semanalmente;
la dosificación es i.m. en una única dosis diaria. Las dosis de capreomicina, amikacina y kanamicina son 15-30 mg/kg/día en una dosis
única i.m. no superior a 1 g/día. En la insuficiencia renal es necesario el ajuste de la dosis.
Los aminoglucósidos tienen efectos adversos sobre los túbulos
proximales renales, la cóclea y el aparato vestibular del oído. La
nefrotoxicidad y ototoxicidad dan cuenta de la mayoría de los efectos
adversos significativos. Infrecuentemente, los pacientes presentan fiebre o exantema con la administración de aminoglucósidos. Debe
evitarse el empleo concomitante de otros agentes nefrotóxicos u
ototóxicos porque los efectos adversos pueden ser aditivos. Un efecto
adverso infrecuente, pero grave, sinergístico, y dependiente de la dosis
es la reacción del aminoglucósido con agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes, que puede dar lugar a depresión respiratoria o parálisis.
Deben monitorizarse basal y periódicamente la audición y la función renal. Los signos tempranos de ototoxicidad incluyen acúfenos,
vértigo e hipoacusia. La ototoxicidad parece ser irreversible, pero el
daño renal temprano puede ser reversible. Al igual que con otros aminoglucósidos las concentraciones máximas y mínimas del fármaco
ayudan a la dosificación y manejo de las manifestaciones tóxicas
tempranas.
CICLOSERINA La cicloserina, derivada de Streptomyces orchidaceous
o Streptomyces garyphalus, es un análogo sintético del aminoácido
d-alanina que interfiere con la síntesis de la pared de la célula bacteriana por inhibición competitiva de los componentes de la d-alanina en su
incorporación dentro de la pared de la célula. Es bacteriostática y no se
conoce el mecanismo de resistencia.
La cicloserina se emplea para tratar M. tuberculosis y M. bovis.
La dosis es de 10-20 mg/kg/día v.o. dividida en 2 dosis, sin superar
1 g/día. Se encuentra disponible en cápsulas de 250 mg.
El principal efecto adverso es la neurotoxicidad con alteraciones
psicológicas significativas, que incluyen convulsiones, psicosis aguda,
cefalea, confusión, depresión y cambios en la personalidad. Los efectos
neurotóxicos son aditivos con la etionamida y la isoniacida. También
se ha asociado con anemia megaloblástica. La dosis de cicloserina debe
ajustarse en la insuficiencia renal. Debe emplearse con precaución en
pacientes con enfermedad psiquiátrica de base.
La monitorización de laboratorio de rutina incluye las funciones
renal y hepática, hemogramas completos y concentraciones de cicloserina. Los síntomas psiquiátricos son menos frecuentes con concentraciones en sangre <30 mg/ml.
ETIONAMIDA La etionamida está estructuralmente relacionada con la
isoniacida y es un derivado etílico de la tioisonicotinamida que inhibe
la síntesis de péptidos por un mecanismo poco claro que se supone
implica desestructuraciones en la NAD y NADP deshidrogenasas. La
etionamida es bacteriostática en la mayoría de las concentraciones
terapéuticas. Si la etionamida se emplea como único agente terapéutico desarrolla resistencia rápidamente, aunque el mecanismo es desconocido.
La etionamida se utiliza como una alternativa a la estreptomicina
o al etambutol en el tratamiento de M. tuberculosis y tiene alguna
actividad frente a M. kansasii y al complejo M. avium. Un metabolito, el sulfóxido de etionamida, es bactericida frente a M. leprae. Se
ha demostrado que la etionamida tiene una buena penetración en el
sistema nervioso central (SNC) y se ha empleado como 4. fármaco
en combinación con rifampicina, isoniacida y piracinamida. La
dosis pediátrica es de 15-20 mg/kg/día por v.o. dividida en 2 dosis
sin superar 1 g/día. Se dispone en comprimidos de 250 mg.
Los trastornos GI son frecuentes y otros efectos adversos incluyen
alteraciones neurológicas (ansiedad, mareos, neuropatía periférica,
convulsiones, psicosis aguda), elevaciones de las enzimas hepáticas, hipotiroidismo, hipoglucemia y reacciones de hipersensibilidad
con exantema y fiebre. Debe utilizarse con precaución en pacientes con
enfermedad psiquiátrica o tiroidea de base. Los efectos psiquiátricos
adversos pueden potenciarse con el empleo concomitante de cicloserina.
Además de la estrecha evaluación del estado de humor del
paciente, la monitorización de laboratorio de rutina incluye pruebas de función tiroidea y hepática. En los pacientes diabéticos se
deben monitorizar las concentraciones de glucosa en sangre.
FLUOROQUINOLONAS Las fluoroquinolonas son derivados fluorados
de los antibióticos de la clase quinolona. El ciprofloxacino es una
fluoroquinolona de 1.a generación y el levofloxacino es el L-isómero
más activo del ofloxacino. El moxifloxacino y el gatifloxacino son los
agentes más nuevos con un uso cada vez mayor en la enfermedad
micobacteriana pediátrica. El empleo de las fluoroquinolonas no
está indicado en niños <18 años de edad, pero los estudios sobre su
uso en pacientes pediátricos continúan indicando que pueden emplearse en circunstancias especiales. Las fluoroquinolonas son bactericidas y ejercen su efecto por inhibición de la girasa del ADN. Las
alteraciones de la girasa del ADN producen la relajación del ADN
superplegado y roturas en el ADN de doble hebra. El mecanismo de
resistencia no está bien definido, pero probablemente implica mutaciones en la girasa del ADN.
El levofloxacino es un fármaco de 2.a línea importante en el tratamiento de M. tuberculosis multirresistente a fármacos. El ciprofloxacino tiene actividad frente al complejo M. fortuitum y frente a M. tuberculosis. La dosis pediátrica de ciprofloxacino es de 20-30 mg/kg/
día v.o. o i.v. sin superar 1,5 mg/día v.o. u 800 mg/día i.v. La dosis del
adulto es de 500-750 mg/dosis v.o. dividida en 2 dosis o 200-400 mg/
dosis i.v. cada 12 h. El ciprofloxacino está disponible en comprimidos
de 100, 250, 500 y 750 mg y puede prepararse en suspensiones al 5%
(50 mg/ml) o al 10% (100 mg/ml). La dosis de levofloxacino en niños
es de 5-10 mg/ kg/día administrada una vez al día, ya v.o. o i.v., sin
superar los 1.000 mg/día y para adultos es de 500-1.000 mg/día v.o. o
i.v. sin superar los 1.000 mg/día. El levofloxacino está comercializado
en comprimidos de 250, 500 y 750 mg y puede prepararse extemporáneamente una suspensión de 50 mg/ml. La suspensión tiene una
vida de estantería de sólo 8 semanas.
Los efectos adversos más frecuentes de las fluoroquinolonas son
molestias GI, con náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea, que
incluye la colitis seudomembranosa. Otros efectos adversos menos
frecuentes incluyen depresión de la médula ósea, afectación del SNC
(p. ej., disminución del umbral de convulsión, confusión, temblor,
mareos, cefalea), elevación de las transaminasas hepáticas, fotosensibilidad y artropatías. La posibilidad de artropatías (p. ej., roturas tendinosas, artralgias, tendinitis) es la razón predominante por la que
las fluoroquinolonas no se recomiendan para uso pediátrico. El mecanismo de la lesión parece que implica la desestructuración de la
matriz extracelular del cartílago y la pérdida de colágeno, una afectación particularmente relacionada con el desarrollo del hueso y articulación de los niños.
Las fluoroquinolonas inducen las isoenzimas del citocromo
P450 que pueden aumentar las concentraciones de teofilina y warfarina administradas concomitantemente. Los antiinflamatorios no
esteroideos pueden potenciar los efectos sobre el SNC de las fluoroquinolonas y deben evitarse cuando se tome una fluoroquinolona. Deben ajustarse las dosis de ciprofloxacino y levofloxacino en
pacientes con disfunción renal importante.
Durante el tratamiento con fluoroquinolonas, se deben monitorizar los pacientes en relación con la disfunción hepática y renal,
artropatías y alteraciones hematológicas.
LINEZOLID El linezolid es un derivado sintético de la oxazolidinona.
En la actualidad, no está aprobado el uso de este fármaco frente a la
infección micobacteriana en pediatría o pacientes adultos, pero presenta actividad frente algunas especies micobacterianas. Los estudios
sobre la eficacia del tratamiento de las infecciones micobacterianas
están en proceso. El linezolid inhibe la traslación al unirse al componente 23S ribosómico de la subunidad 50S del ribosoma, impidiendo
el acoplamiento con la subunidad 70S. Se cree que la resistencia se debe
a una mutación puntual en el sitio de unión, pero está mal estudiada ya
que sólo se han descrito unos pocos casos de resistencia.
Las indicaciones aprobadas del linezolid son para las infecciones
bacterianas diferentes de micobacterias, aunque los estudios han
e206-4 & Parte XVII Enfermedades infecciosas
demostrado actividad in vitro frente a micobacterias de crecimiento
rápido (complejo M. fortuitum, M. chelonae, M abscessus), M. tuberculosis y complejo M. avium. La dosis para niños de 0-11 años es
de 10 mg/kg/día v.o. o i.v. en dosis divididas cada 8-12 horas. En
personas >12 años, la dosis es de 600 mg por v.o. o i.v. cada 12
horas. El linezolid se encuentra disponible en comprimidos de 400
y 600 mg y en una suspensión de 20 mg/ml.
Los efectos adversos del linezolid incluyen molestias GI (p. ej.,
náuseas, vómitos, diarrea), alteraciones del SNC (p. ej., mareo,
cefalea, insomnio, neuropatía periférica), acidosis láctica, fiebre,
mielosupresión y colitis seudomembranosa. El linezolid es un inhibidor débil de la monoamino oxidasa A y se debe advertir a los
pacientes para que eviten los alimentos con alto contenido en tiramina. El linezolid debe emplearse con precaución en los pacientes
con mielosupresión preexistente.
Además de la monitorización de las molestias GI y las alteraciones del SNC, la monitorización de laboratorio de rutina incluye
hemogramas completos, al menos semanalmente.
ÁCIDO PARA-AMINO SALICÍLICO El ácido para-amino salicílico (PAS)
es un análogo estructural del ácido para-aminobenzoico (PABA). Es
bacteriostático y actúa inhibiendo competitivamente la síntesis del
ácido fólico en una acción similar a la de las sulfamidas. Los mecanismos de resistencia son poco conocidos.
El PAS actúa frente a M. tuberculosis. La dosis es de 150 mg/kg/día
v.o. dividida en 2-3 dosis. El PAS se dispensa en sobres de 4 g, y los
gránulos deben mezclarse con líquido y tragarse enteros.
Los efectos adversos comunes incluyen molestias GI y los efectos
menos frecuentes incluyen hipopotasemia, hematuria, albuminuria,
cristaluria y elevación de las transaminasas hepáticas. El PAS puede
disminuir la absorción de rifampicina y la administración simultánea
con etionamida potencia las reacciones adversas del PAS.
Además de la monitorización de la pérdida de peso, la monitorización de laboratorio de rutina incluye las pruebas de función hepática
y renal.
AGENTES EMPLEADOS FRENTE A MYCOBACTERIUM LEPRAE
Dapsona
La dapsona es un antibiótico sulfona con características similares a las
de las sulfamidas. Similar a otras sulfamidas, la dapsona actúa como
antagonista competitivo del PABA, que es necesario para la síntesis
bacteriana del ácido fólico. La dapsona es bacteriostática frente a
M. leprae. No se comprende bien la resistencia, pero se cree que se produce después de alteraciones en el punto de unión del PABA.
La dapsona es empleada en el tratamiento de M. leprae en combinación con otros agentes antileprosos (rifampicina, clofacimina, etionamida). La dosis pediátrica es de 1-2 mg/kg/día v.o. en una dosis
única sin superar los 100 mg/día durante 3-10 años. La dosis del adulto es de 100 mg/día v.o. en una dosis única. La dapsona se encuentra
disponible en comprimidos ranurados de 25 y 100 mg y en una
suspensión oral de 2 mg/ml. Debe ajustarse la dosis en la insuficiencia
renal.
Se han descrito muchos efectos adversos de la dapsona, como son
anemia hemolítica relacionada con la dosis, especialmente en los pacientes con deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD),
pancreatitis, complicaciones renales (necrosis tubular aguda, insuficiencia renal aguda, albuminuria), aumento de las enzimas hepáticas,
psicosis, acúfenos, neuropatía periférica, fotosensibilidad y un síndrome de hipersensibilidad con fiebre, exantema, lesión hepática y malestar general. Con el tratamiento puede producirse una reacción de la
lepra, que consiste en un empeoramiento paradójico, atóxico, de
la lepra lepromatosa al inicio del tratamiento. Esta reacción de hipersensibilidad no es una indicación para suspender el tratamiento. La
dapsona debe emplearse con precaución en pacientes con deficiencia en G6PD o que tomen otros antagonistas del ácido fólico. Las
concentraciones de dapsona pueden disminuir con la administración
concomitante de rifampicina y pueden aumentar con clotrimazol concomitante.
La monitorización de laboratorio de rutina incluye hemogramas
completos semanales durante el 1.er mes de tratamiento, mensuales
hasta el 6. mes de tratamiento y luego, posteriormente, cada 6 meses.
Otras evaluaciones periódicas incluyen la función renal con concentraciones de creatinina y análisis de orina, y pruebas de función
hepática.
Clofacimina
La clofacimina es un derivado sintético del tartrato de fendimetracina
que actúa mediante unión al ADN micobacteriano en los sitios de
guanina. Posee actividad bactericida lenta frente a M. leprae. Los
mecanismos de resistencia no están bien estudiados. No se ha demostrado resistencia cruzada entre clofacimina y dapsona o rifampicina.
La clofacimina está indicada como parte de la terapia combinada
frente al M. leprae. Parece que pueda tener alguna actividad frente a
otras micobacterias como el complejo M. avium, aunque son frecuentes los fracasos terapéuticos. La seguridad y la eficacia de la clofacimina están poco estudiadas en los niños. La dosis pediátrica es de 1 mg/
kg/día v.o. como dosis única sin superar los 100 mg/día en combinación con dapsona y rifampicina durante 2 años y después, de forma
adicional, como agente único durante >1 año. La dosis del adulto es
de 100 mg/día v.o. Debe tomarse con alimentos para aumentar la
absorción.
El efecto adverso más frecuente es una discromía de color rosa a
parduzco de la piel y de la conjuntiva que es reversible y está relacionada con la dosis. Otros efectos adversos incluyen una piel seca pruriginosa, exantema, cefalea, mareo, dolor abdominal, diarrea, vómitos,
neuropatía periférica y elevación de las transaminasas hepáticas.
La monitorización de laboratorio rutinaria incluye pruebas de
función hepática periódicas.
AGENTES EMPLEADOS FRENTE A MICOBACTERIAS
NO TUBERCULOSAS
Cefoxitina
La cefoxitina, derivado de la cefamicina, es una cefalosporina de 2.a
generación que, como otras cefalosporinas, inhibe la síntesis de la
pared celular por unión con las proteínas fijadoras de la penicilina,
con lo que se crea una pared celular bacteriana inestable. La resistencia se desarrolla por alteraciones en las proteínas fijadoras de la
penicilina.
La cefoxitina se emplea con frecuencia en el tratamiento combinado de la enfermedad micobacteriana (tabla 206-3). La dosificación
pediátrica se basa en la gravedad de la enfermedad, con un intervalo de
80-160 mg/kg/día divididos cada 4-8 horas sin superar los 12 g/día.
Las dosis del adulto es de 1-2 g/día sin superar los 12 g/día. La cefoxitina se encuentra disponible en formulaciones i.v. o i.m. En la insuficiencia renal es necesario incrementar los intervalos de dosificación.
Los efectos adversos son principalmente hematológicos (eosinofilia, granulocitopenia, trombocitopenia, anemia hemolítica), GI
(náuseas, vómitos, diarrea con posible colitis seudomembranosa)
y del SNC (mareo, vértigo). Cuando se utiliza con aminoglucósidos
pueden producirse efectos aditivos adversos.
En el empleo a largo plazo, la monitorización de laboratorio de
rutina incluye hemogramas completos y pruebas de función hepática
y renal.
Doxiciclina
La doxiciclina pertenece a la familia de los antibióticos tetraciclinas
y tiene un uso limitado en pediatría. Al igual que otras tetraciclinas,
la doxiciclina actúa disminuyendo la síntesis de proteínas mediante
unión a la subunidad 30S del ribosoma y al ARN de transferencia.
También puede causar alteraciones en la membrana citoplásmica de
las bacterias susceptibles.
La doxiciclina se emplea para tratar M. fortuitum (v. tabla 206-3).
Aunque puede emplearse para tratar M. marinum, se han producido
fracasos en el tratamiento de adultos. La dosificación pediátrica se
basa en la edad y en el peso. En los niños >8 años de edad y <45 kg, la
dosis es de 4,4 mg/kg/día dividida en dos dosis diarias. La dosificación
en niños de mayor peso y adultos es de 100 mg dos veces al día. La
doxiciclina se encuentra disponible en cápsulas o comprimidos de 50
y 100 mg y en suspensiones de 25 mg/5ml y 50 mg/5ml.
Capítulo 206 Principios del tratamiento antimicobacteriano & e206-5
Tabla 206-3 TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR MICOBACTERIAS NO TUBERCULOSAS EN LOS NIÑOS
ORGANISMO
ENFERMEDAD
ESPECIES DE CRECIMIENTO LENTO
Complejo Mycobacterium
avium (MAC); Mycobacterium
haemophilus; Mycobacterium
lentiflavum
Linfadenitis
Infección pulmonar
Mycobacterium kansasii
Diseminada
Infección pulmonar
Osteomielitis
Mycobacterium marinum
Infección cutánea
Mycobacterium ulcerans
ESPECIES DE CRECIMIENTO RÁPIDO
Complejo Mycobacterium fortuitum
Infecciones cutáneas y óseas
Infección cutánea
Infección del catéter
Mycobacterium abscessus
Mycobacterium chelonae
Otitis media
Infección pulmonar
(en fibrosis quística)
Infección del catéter
Infección cutánea diseminada
TRATAMIENTO
Escisión completa de los ganglios linfáticos; si la escisión es incompleta o la enfermedad recidivante,
claritromicina o acitromicina más etambutol o rifampicina (o rifabutina)
Claritromicina o acitromicina más etambutol con rifampicina o rifabutina (resección pulmonar en algunos
pacientes que no responden al tratamiento con fármacos). En la enfermedad grave, con frecuencia se
incluye una tanda inicial de amicacina o estreptomicina. Los datos clínicos en los adultos corroboran
que el tratamiento 3 /semana es tan eficaz como el tratamiento diario, con menor toxicidad
Véase el texto
Rifampicina más etambutol con isoniacida
Desbridamiento quirúrgico y tratamiento antimicrobiano prolongado usando rifampicina más etambutol
con isoniacida
Ninguno, si es leve; rifampicina, trimetoprima-sulfametoxazol, claritromicina, o doxiciclina en
la enfermedad moderada; las lesiones grandes pueden requerir desbridamiento quirúrgico.
No se requieren pruebas de sensibilidad.
Escisión del tejido; la combinación rifampicina más estreptomicina se encuentra en investigación
El tratamiento inicial de la enfermedad grave consiste en amikacina más meropenem i.v., seguida
de claritromicina, doxiciclina* o trimetoprima-sulfametoxazol o ciprofloxacino, oral, en base a las
pruebas de sensibilidad in vitro; puede requerir escisión quirúrgica
Retirada del catéter y amikacina más meropenem, i.v.; claritromicina, trimetoprima-sulfametoxazol,
o ciprofloxacino, oral, en base a las pruebas de sensibilidad in vitro
Claritromicina más una tanda inicial de amikacina más cefoxitina; puede requerir desbridamiento
quirúrgico en base a las pruebas de sensibilidad in vitro (50% son amikacina resistentes)
En la enfermedad grave, claritromicina, amikacina, y cefoxitina en base a las pruebas de sensibilidad
in vitro; puede requerir resección quirúrgica
Retirada del catéter y tobramicina (inicialmente) más claritromicina
Tobramicina y meropenem o linezolid (inicialmente) más claritromicina
*La doxiciclina no debe administrarse a niños <8 años de edad a menos que los beneficios del tratamiento sean mayores que los riesgos de la coloración dental. Sólo el 50% de los aislados de M. marinum
son sensibles a la doxiciclina.
De la American Academy of Pediatrics: Tuberculosis. En Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, Long SS, editores: Red Book 2009 Report of the Committee on Infectious Diseases, 28.a ed., Elk Grove Village, IL,
2009, American Academy of Pediatrics.
El uso de la doxiciclina en niños está limitado por una discromía
permanente de los dientes, que empeora con el empleo a largo plazo.
Otros efectos adversos incluyen fotosensibilidad, disfunción renal y
hepática y esofagitis, que pueden ser minimizadas mediante la dosificación con grandes volúmenes de líquido. La doxiciclina puede disminuir la eficacia real de los anticonceptivos orales. La rifampicina,
carbamazepina y fenitoína pueden disminuir la concentración de la
doxiciclina.
La monitorización de laboratorio de rutina en el empleo de tandas a largo plazo incluye pruebas de función renal y hepática así
como hemogramas completos.
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Macrólidos
La claritromicina y la acitromicina pertenecen a la familia de los antibióticos macrólidos. La claritromicina es un derivado metoxi de la
eritromicina. Los macrólidos actúan mediante la unión a la subunidad
50S de los ribosomas, inhibiendo posteriormente la síntesis de proteínas. Los mecanismos de resistencia de las micobacterias no se conocen
bien, pero pueden implicar alteraciones en los sitios de unión. Parece
que la claritromicina tiene actividad sinergística antimicobacteriana
cuando se combina con las rifamicinas, el etambutol o la clofacimina.
La claritromicina se emplea ampliamente para la profilaxis y tratamiento de la enfermedad por el complejo M. avium y tiene también
actividad frente M. abscesses, M. fortuitum y M. marinum. La azitromicina tiene diferencias farmacocinéticas significativas en comparación con otros agentes macrólidos, no ha sido bien estudiada y no está
indicada en las infecciones micobacterianas. La dosis pediátrica de
claritromicina en la profilaxis primaria de las infecciones por el complejo M. avium es de 7,5 mg/kg/dosis v.o. administrada en 2 dosis al
día sin superar los 500 mg/día. Esta dosis se utiliza para la enfermedad
recurrente por el complejo M. avium en combinación con etambutol y
rifampicina. La dosis del adulto es 500 mg v.o. dos veces al día como
agente único en la profilaxis primaria, o como parte del tratamiento de
combinación con etambutol y rifampicina. Se requiere ajuste de la
dosis en la insuficiencia renal pero no en la insuficiencia hepática.
La claritromicina está disponible en comprimidos de 250 y 500 mg
y en suspensiones de 125 mg/5ml y 250 mg/5ml.
El principal efecto adverso de la claritromicina son las molestias
GI, que incluyen vómitos (6%), diarrea (6%) y dolor abdominal
(3%). Otros efectos adversos incluyen alteraciones del gusto, cefaleas y prolongación de QT si se utiliza con anestésicos inhalados,
clotrimazol, agentes antiarrítmicos o azoles. La claritromicina debe
emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o
insuficiencia hepática.
La monitorización de laboratorio de rutina durante el empleo
prolongado de la claritromicina incluye pruebas periódicas de enzimas hepáticas. La diarrea es un signo temprano de colitis seudomembranosa.
Trimetoprima-sulfametoxazol
La trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMZ) se formula en un
cociente fijo de 1 parte de TMP por 5 partes de SMZ. El SMZ es
una sulfamida que inhibe la síntesis del ácido dihidrofólico al inhibir competitivamente el PABA, de modo similar a la dapsona. La
TMP bloquea la producción del ácido tetrahidrofólico y la etapa
posterior de biosíntesis de los ácidos nucleicos y proteínas al unirse
reversiblemente a la dehidrofolato reductasa. La combinación de
los 2 agentes es sinérgica y con frecuencia bactericida.
TMP-SMZ se emplea con frecuencia en tratamiento combinado en
la enfermedad micobacteriana (v. tabla 206-3). La dosificación v.o. o
i.v. en los pacientes pediátricos es de 15-20 mg TMP/kg/día dividida
cada 6-8 horas en las infecciones graves y de 6-12 mg TMP/kg/día
dividida cada 12 horas en las infecciones leves. La dosis del adulto es de
160 mg TMP y 800 mg SMZ cada 12 horas. En la insuficiencia renal
puede ser necesaria la reducción de la dosis. TMP-SMZ está disponible
en comprimidos de concentración normal (80/400 mg TMP/SMZ) y
de doble concentración (160/800 mg TMP/SMZ) y en una suspensión
de 40 mg TMP y 200 mg SMZ/5 ml.
El efecto adverso más común de la TMP-SMZ es la mielosupresión.
Debe emplearse con precaución en pacientes con deficiencia en G6PD.
e206-6 & Parte XVII Enfermedades infecciosas
Otros efectos adversos incluyen alteraciones renales, exantema, meningitis aséptica, alteraciones GI (p. ej., pancreatitis, diarrea) y alargamiento del intervalo QT si se administra simultáneamente con
anestésicos inhalados, azoles o macrólidos.
La monitorización de laboratorio de rutina incluye hemogramas
completos mensuales y determinación periódica de electrolitos y
creatinina para monitorizar la función renal.
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